藥理學抗中樞退行性疾病藥

第十七章治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱,是僅次于心血管疾病和癌癥的常見病多發(fā)病。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。主要疾病包括帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。本組疾病的病因和發(fā)病機制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說中，興奮毒性（excitotoxicity）、細胞凋亡（apoptosis）和氧化應(yīng)激（oxidativestress）等假說受到廣泛重視。目前疾病的臨床療效還難以令人滿意。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前1頁，總共38頁。第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森氏病又名震顫麻痹，是一種常見的慢性進行性退變疾病。臨床主要癥狀有肌肉震顫、僵直、運動困難、姿勢和運動平衡失調(diào)。少數(shù)病人有記憶障礙和癡呆(原發(fā)性)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥、慢性錳中毒、長期服用抗精神病的藥物均會引起震顫麻痹的癥狀?？偡Q為帕金森氏綜合征。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前2頁，總共38頁。一、帕金森病

(Parkinson’sdisease,PD)，是以靜止性震顫、肌肉僵直、運動弛緩、姿勢步態(tài)異常為主要特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。MonographbyJamesParkinson18172023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前3頁，總共38頁。50歲以上人群中患病率為500/10萬，

65歲以上人群中患病率為1700/10萬，并隨年齡增長而增高，兩性分布差異不大。常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。半數(shù)左右成為嚴重腦殘流行病學2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前4頁，總共38頁。遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應(yīng)激線粒體功能障礙興奮性神經(jīng)毒性學說多巴胺缺失學說……帕金森病病因及發(fā)病機制2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前5頁，總共38頁。

中腦黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元喪失，導致紋狀體的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)大量減少，乙酰膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢。病理改變2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前6頁，總共38頁。帕金森病[病因病理]帕金森病的主要病變在黑質(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路，由于黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元變性，DA合成減少，使紋狀體中DA含量減少，造成黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能不足，而膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，因而產(chǎn)生一系列肌張力提高的癥狀。DA遞質(zhì)起抑制作用，抑制脊髓前角運動神經(jīng)元；ACh遞質(zhì)起興奮作用，興奮脊髓前角運動神經(jīng)元。兩者互相對抗，處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運動功能。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前7頁，總共38頁。

基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起抑制作用。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前8頁，總共38頁。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前9頁，總共38頁。[實驗證據(jù)]

▽提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。

▽耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森綜合征。

▽帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。帕金森病2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前10頁，總共38頁。第一節(jié)抗帕金森病藥

[治療原則]恢復(fù)紋狀體DA與ACh遞質(zhì)系平衡

1、補充DA或激動DA受體：擬多巴胺藥2、降低ACh：抗膽堿藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前11頁，總共38頁。二、擬多巴胺類藥☆目的：增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)的作用?！钏幬铮?/p>

多巴胺前體藥物（左旋多巴）

多巴胺受體激動劑（溴隱亭和倍高利特）

左旋多巴的增效藥（卡比多巴和芐絲肼及司來吉蘭）等。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前12頁，總共38頁。

（一）多巴胺的前體藥左旋多巴（levodopa,L-dopa）為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體藥。[體內(nèi)過程]

L-dopa吸收后，首次通過肝臟，吸收量的95%以上在肝臟被多巴胺脫羧酶迅速轉(zhuǎn)化為DA，進入腦內(nèi)的L-dopa不足1%。而外周的DA對消化系統(tǒng)（惡心、食欲不振）、心血管系統(tǒng)有副作用（體位性低血壓，心率失常）等。所以L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用（α-甲基多巴肼和芐絲肼）。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前13頁，總共38頁。左旋多巴（levodopa,L-dopa）[作用及機制]

L-dopa是DA的前體,通過血腦屏障后,補充紋狀體中DA不足而發(fā)揮治療作用。DA因不易通過血腦屏障,不能用于治療PD。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前14頁，總共38頁。

[臨床效果]

80%的患者有效；

改善運動障礙和肌肉強直明顯；

精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維表達能力改善；

對癡呆癥狀無效；

長期服藥有較大的個體差異；

帕金森患者生命明顯延長，生活質(zhì)量明顯提高。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前15頁，總共38頁。作用特點：①對輕癥及較年青患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者效差；②對肌肉僵直及運動困難療效較好，而對肌肉震顫癥狀效差；③起效較慢，常需用藥2-3周，癥狀改善。1-6個月以上才獲得最大療效，但療效持久；④對抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)則無效；⑤VB6是多巴胺羧酶的輔酶，能加速左旋多巴在外周脫羧成DA，禁用。左旋多巴（levodopa,L-dopa）2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前16頁，總共38頁。

[不良反應(yīng)]

1、胃腸反應(yīng)：最常見,消化性潰瘍慎用.

2、心血管反應(yīng)：可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常.

3、精神障礙：不安,焦慮,失眠.

4、不自主的異常運動：張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動等，偶見喘息樣呼吸或過度呼吸。

5、開關(guān)現(xiàn)象（on-offphenomenon）：患者活動正?；驇捉＃ㄩ_），而突然出現(xiàn)嚴重的全身性或肌強直性運動不能（關(guān)）。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前17頁，總共38頁。藥效并發(fā)癥病程

5-10年劑未現(xiàn)象開關(guān)現(xiàn)象異動癥僵住現(xiàn)象DA儲存2.01.371.47消化道癥狀左旋多巴長期服用引起的問題2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前18頁，總共38頁。1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基外周付作用2.抗精神病藥：對抗左旋多巴作用

藥物相互作用3.抗抑郁藥：加強左旋多巴副作用2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前19頁，總共38頁。（二）左旋多巴的增效藥

1、氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥

L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用（α-甲基多巴肼）及復(fù)方制劑心寧美和芐絲肼的優(yōu)點：①抑制L-dopa在外周的脫羧，副作用少；②減少L-dopa用量。將α-甲基多巴肼與L-dopa按1:10的劑量使用，可將L-dopa有效劑量減少75%。③本身不能通過BBB，因而不抑制已進入腦內(nèi)的多巴脫羧為DA。2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前20頁，總共38頁。2、MAO-B抑制藥—司來吉蘭選擇性單胺氧化酶抑制劑，可抑制黑質(zhì)—紋狀體中的MAO-B，減少DA的降解，增加DA在腦內(nèi)的濃度。本品與L-dopa合用后，能增加療效，降低L-dopa用量，減少外周副反應(yīng)，并消除長期單獨使用L-dopa出現(xiàn)的“開—關(guān)反應(yīng)”。

近來發(fā)現(xiàn)其是一種有效的自由基清除劑，能保護神經(jīng)元。（二）左旋多巴的增效藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前21頁，總共38頁。3、COMT抑制藥—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋選擇性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可減少3-OMD對其轉(zhuǎn)運入腦的競爭性抑制作用，提高L-dopa的生物利用度和有紋狀體中的濃度。

硝替卡朋不易通過BBB，只抑制外周的COMT；托卡朋、恩他卡朋為新型COMT抑制藥，前者是唯一能同時抑制外周和中樞COMT的藥物，作用強，但是肝損害嚴重。（二）左旋多巴的增效藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前22頁，總共38頁。溴隱亭（bromocriptine）[利舒脲、培高利特]能選擇性激動DA受體，產(chǎn)生類似L-dopa效用?？蓽p少催乳素和生長激素的釋放。不良反應(yīng)較多。（三）DA受體激動藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前23頁，總共38頁。羅匹尼羅和普拉克索能選擇性激動D2受體，而對D1受體幾乎沒有作用。有作為PD的早期治療藥物的趨勢。具有擬多巴胺類藥共有的不良反應(yīng)，如惡心、直立性低血壓和運動功能障礙等。（三）DA受體激動藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前24頁，總共38頁。金剛烷胺（amantadine）抗病毒藥。抗帕金森病見效快而持效短。與左旋多巴合用有協(xié)同作用?？赡軝C制：1.（+）多巴胺釋放

2.（-）多巴胺再攝取

3.（+）多巴胺受體

4.（-）膽堿作用（四）促DA釋放藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前25頁，總共38頁。

安坦（Artane）（苯海索）：主要阻斷中樞毒蕈堿—乙酰膽堿受體，對抗中樞紋狀體內(nèi)乙酰膽堿系統(tǒng)的興奮功能，從而緩解病人癥狀。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受體激動劑者，可用擬膽堿藥物治療。副作用為外周阻斷膽堿受體所致。中樞抗膽堿作用較強,而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/3。對震顫、流涎作用明顯。

三、抗膽堿藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前26頁，總共38頁。1、PD治療,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,適用于早期輕癥。2、作為左旋多巴治療的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。3、對抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。

三、抗膽堿藥2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前27頁，總共38頁。

多巴胺的合成和代謝及藥物治療DA

DADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH（酪氨酸羥化酶）NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴

多巴替代治療VMT司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑SOD利血平托卡朋COMT抑制劑司來吉蘭單胺氧化酶抑制劑AmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑2023/3/9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前28頁，總共38頁。第二節(jié)抗阿爾茨海默病藥一、抗阿爾茨海默病發(fā)病機制簡介癡呆.ppt2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前29頁，總共38頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）[藥理作用及機制]1.可逆性抑制膽堿酯酶（AChE）；2.直接激動M型受體和N型受體；3.促進ACh的釋放。4.增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度。5.抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進釋放。2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前30頁，總共38頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）[體內(nèi)過程]個體差異較大食物明顯影響其吸收肝中代謝，肝毒性是最常見的不良反應(yīng)t1/22~4小時2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前31頁，總共38頁。二、膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine）[臨床應(yīng)用]與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。[不良反應(yīng)]肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，大劑量出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見。2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前32頁，總共38頁。二、膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏（第二代AChE抑制藥）[藥理作用與臨床]對中樞AChE有更高的選擇性抑制多奈哌齊肝毒性及外周抗膽堿副作用輕；

利凡斯的明可減慢APP的形成；加蘭他敏療效同他克林，但無肝毒性。2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前33頁，總共38頁。二、膽堿酯酶抑制藥石杉堿甲（huperzineA）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、為強效、可逆性抑制膽堿酯酶。2、改善衰老性記憶障礙及老年性癡呆患者的記憶功能。3、用于老年性記憶功能減退及老年癡呆患者。[體內(nèi)過程]口服，吸收好。生物利用度高。易通過血腦屏障。腎臟排泄。2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前34頁，總共38頁。呫諾美林（xanomeline）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、M1膽堿受體激動藥。2、第一個能有效治療AD的M膽堿受體激動藥。[體內(nèi)過程]口服，吸收好。易引起胃腸道和心血管方面的不良反應(yīng)，擬改為皮膚給藥。三、M膽堿受體激動藥2023年3月9日中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學（四）當前35頁，總共38頁。美金剛（memantine）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、

可與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點結(jié)合。2、谷氨酸過多時美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，當谷氨酸釋放過少了，美