細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制caf詳解演示文稿

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制caf詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共182頁。（優(yōu)選）細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制caf當(dāng)前2頁，總共182頁。年度重要發(fā)現(xiàn)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者1992年蛋白質(zhì)可逆磷酸化調(diào)節(jié)機(jī)制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系統(tǒng)的信號(hào)分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，F(xiàn)eridMurad2000年神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003細(xì)胞膜離子通道作用機(jī)制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受體及其作用機(jī)制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose3當(dāng)前3頁，總共182頁。4生物體內(nèi)各種細(xì)胞在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一是通過細(xì)胞間相互識(shí)別和相互作用來實(shí)現(xiàn)的。一些細(xì)胞發(fā)出信號(hào)，而另一些細(xì)胞則接收信號(hào)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砉δ茏兓?，這一過程稱為細(xì)胞通訊（cellcommunication）。細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）。當(dāng)前4頁，總共182頁。5提綱概述（細(xì)胞外信號(hào)）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑當(dāng)前5頁，總共182頁。6特定的細(xì)胞釋放信息物質(zhì)信息物質(zhì)經(jīng)擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞與靶細(xì)胞的受體特異性結(jié)合受體對(duì)信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)換并啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)胞外信號(hào)胞內(nèi)信號(hào)當(dāng)前6頁，總共182頁。7第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概述TheGeneralInformationofSignalTransduction當(dāng)前7頁，總共182頁。8改變細(xì)胞內(nèi)的某些代謝過程，或改變生長速度，或改變細(xì)胞遷移或進(jìn)入細(xì)胞凋亡等生物學(xué)行為細(xì)胞外信號(hào)受體細(xì)胞內(nèi)各種分子數(shù)量、分布或活性變化細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線當(dāng)前8頁，總共182頁。9一、細(xì)胞外化學(xué)信號(hào)有可溶型和膜結(jié)合型兩種形式生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號(hào)，但最終通過換能途徑將各類信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號(hào)（chemicalsignaling）。化學(xué)信號(hào)可以是可溶性的，也可以是膜結(jié)合形式的。當(dāng)前9頁，總共182頁。10化學(xué)信號(hào)通訊是生物適應(yīng)環(huán)境不斷變異、進(jìn)化的結(jié)果。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個(gè)細(xì)胞不僅需要適應(yīng)環(huán)境變化，而且還需要細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)統(tǒng)一。當(dāng)前10頁，總共182頁。11多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)系細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)系：物質(zhì)直接交換，或者是通過細(xì)胞表面分子相互作用實(shí)現(xiàn)信息交流。激素調(diào)節(jié)：適應(yīng)遠(yuǎn)距離細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號(hào)系統(tǒng)。當(dāng)前11頁，總共182頁。12（一）可溶型信號(hào)分子作為游離分子在細(xì)胞間傳遞多細(xì)胞生物中，細(xì)胞可通過分泌化學(xué)物質(zhì)（如蛋白質(zhì)或小分子有機(jī)化合物）而發(fā)出信號(hào)，這些分子作用于靶細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的受體，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的功能，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的信息交流?？扇苄托盘?hào)分子可根據(jù)其溶解特性分為脂溶性化學(xué)信號(hào)和水溶性化學(xué)信號(hào)兩大類當(dāng)前12頁，總共182頁。13根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號(hào)分子作用距離，可以將其分為三類：①作用距離最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌（endocrine）系統(tǒng)化學(xué)信號(hào)，稱為激素；②屬于旁分泌（paracrine）系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于自身，稱為自分泌（autocrine）。③作用距離最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)（neurotransmitter）。當(dāng)前13頁，總共182頁。14神經(jīng)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌化學(xué)信號(hào)的名稱神經(jīng)遞質(zhì)激素細(xì)胞因子作用距離nmmm受體位置膜受體膜或胞內(nèi)受體膜受體舉例乙酰膽堿谷氨酸胰島素生長激素表皮生長因子神經(jīng)生長因子可溶型信號(hào)分子的分類當(dāng)前14頁，總共182頁。15（二）膜結(jié)合型信號(hào)分子需要細(xì)胞間接觸才能傳遞信號(hào)每個(gè)細(xì)胞的質(zhì)膜外表面都有眾多的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖分子。相鄰細(xì)胞可通過膜表面分子的特異性識(shí)別和相互作用而傳遞信號(hào)。當(dāng)細(xì)胞通過膜表面分子發(fā)出信號(hào)時(shí)，相應(yīng)的分子即為膜結(jié)合型信號(hào)分子，亦稱為配體，而在靶細(xì)胞表面與之特異性結(jié)合的分子（受體），則通過這種分子間的相互作用而接收信號(hào)，并將信號(hào)傳入靶細(xì)胞內(nèi)。這種細(xì)胞通訊方式稱為膜表面分子接觸通訊。當(dāng)前15頁，總共182頁。16屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間黏附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞表面分子的相互作用等。當(dāng)前16頁，總共182頁。17二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接收細(xì)胞外信號(hào)受體（receptor）是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別外源化學(xué)信號(hào)并與之結(jié)合的的成分，它能把識(shí)別和接受的信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)而引起生物學(xué)效應(yīng)的特殊蛋白質(zhì)分子，個(gè)別糖脂也具有受體作用。能夠與受體特異性結(jié)合的分子稱為配體（ligand）?？扇苄院湍そY(jié)合型信號(hào)分子都是常見的配體。RL當(dāng)前17頁，總共182頁。18（一）受體有細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞膜受體受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：細(xì)胞內(nèi)受體包括位于細(xì)胞質(zhì)或胞核內(nèi)的受體，其相應(yīng)配體是脂溶性信號(hào)分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。

細(xì)胞表面受體水溶性信號(hào)分子和膜結(jié)合型信號(hào)分子（如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等）不能進(jìn)入靶細(xì)胞，其受體位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)膜表面。當(dāng)前18頁，總共182頁。19圖19-1水溶性和脂溶性化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)當(dāng)前19頁，總共182頁。20（二）受體結(jié)合配體并轉(zhuǎn)換信號(hào)受體識(shí)別并與配體結(jié)合，是細(xì)胞接收外源信號(hào)的第一步反應(yīng)。受體有兩個(gè)方面的作用：一是識(shí)別外源信號(hào)分子并與之結(jié)合；二是轉(zhuǎn)換配體信號(hào)，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識(shí)別的信號(hào)，并傳遞至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)答。當(dāng)前20頁，總共182頁。21細(xì)胞內(nèi)受體能夠直接傳遞信號(hào)或通過特定的通路傳遞信號(hào)有許多細(xì)胞內(nèi)受體是基因表達(dá)的調(diào)控蛋白，與進(jìn)入細(xì)胞的信號(hào)分子結(jié)合后，可以直接傳遞信號(hào)，即直接調(diào)控基因表達(dá)。另有一些細(xì)胞內(nèi)受體可以結(jié)合細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的信號(hào)分子（如細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子），直接激活效應(yīng)分子或通過一定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活效應(yīng)分子。當(dāng)前21頁，總共182頁。22

膜受體識(shí)別細(xì)胞外信號(hào)分子并轉(zhuǎn)換信號(hào)膜受體識(shí)別并結(jié)合細(xì)胞外信號(hào)分子，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換成為能夠被細(xì)胞內(nèi)分子識(shí)別的信號(hào)，通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路將信號(hào)傳遞至效應(yīng)分子，引起細(xì)胞的應(yīng)答。當(dāng)前22頁，總共182頁。23（三）受體與配體的相互作用具有共同的特點(diǎn)配體-受體結(jié)合曲線高度專一性高度親和力可飽和性特定的作用模式可逆性當(dāng)前23頁，總共182頁。24三、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有多條信號(hào)通路并形成網(wǎng)絡(luò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)存在多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子依次相互識(shí)別、相互作用，有序地轉(zhuǎn)換和傳遞信號(hào)。由一組分子形成的有序分子變化被稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（signaltransductionpathway）。每一條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路都是由多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組成，不同分子間有序地依次進(jìn)行相互作用，上游分子引起下游分子的數(shù)量、分布或活性狀態(tài)變化，從而使信號(hào)向下游傳遞。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互作用的機(jī)制構(gòu)成了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本機(jī)制。

當(dāng)前24頁，總共182頁。25由一種受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，可通過一條或多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行傳遞。而不同類型受體分子轉(zhuǎn)換的信號(hào)，也可通過相同的信號(hào)通路進(jìn)行傳遞。不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間亦可發(fā)生交叉調(diào)控（cross-talking），形成復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)（signaltransductionnetwork）。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和網(wǎng)絡(luò)的形成是動(dòng)態(tài)過程，隨著信號(hào)的種類和強(qiáng)度而不斷變化。當(dāng)前25頁，總共182頁。轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白R(shí)NA加工蛋白R(shí)NA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)接收信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

應(yīng)答反應(yīng)

細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本方式示意圖26當(dāng)前26頁，總共182頁。27第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子IntracellularSignalMolecules當(dāng)前27頁，總共182頁。28細(xì)胞外的信號(hào)經(jīng)過受體轉(zhuǎn)換進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過細(xì)胞內(nèi)一些蛋白質(zhì)分子和小分子活性物質(zhì)進(jìn)行傳遞，這些能夠傳遞信號(hào)的分子稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（signaltransducer）。依據(jù)作用特點(diǎn)，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要有三大類：小分子第二信使、酶、調(diào)節(jié)蛋白。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子依次相互作用，從而形成上游分子和下游分子的關(guān)系。當(dāng)前28頁，總共182頁。29受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子傳遞信號(hào)的基本方式包括：①改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象；②改變下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位；③信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的形成或解聚；④改變小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布。當(dāng)前29頁，總共182頁。30一、第二信使結(jié)合并激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥苷酸（cGMP）、甘油二酯（DAG）、三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）、Ca2+等可以作為外源信息在細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，稱為細(xì)胞內(nèi)小分子信使，或稱為第二信使（secondmessenger）。當(dāng)前30頁，總共182頁。31（一）小分子信使傳遞信號(hào)具有相似的特點(diǎn)①在完整細(xì)胞中，其濃度或分布可在細(xì)胞外信號(hào)的作用下發(fā)生迅速改變；②該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號(hào)的作用；③阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對(duì)外源信號(hào)的反應(yīng)；④作為別構(gòu)效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。當(dāng)前31頁，總共182頁。32多數(shù)小分子信使的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是酶類。這些酶被其自身的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，從而催化小分子信使的生成，使其濃度在細(xì)胞內(nèi)迅速升高。上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子使第二信使的濃度升高或分布變化當(dāng)前32頁，總共182頁。33第二信使的濃度變化是傳遞信號(hào)的重要機(jī)制，其濃度在細(xì)胞接收信號(hào)后變化非常迅速，可以在數(shù)分鐘內(nèi)被檢測(cè)出來。而細(xì)胞內(nèi)存在相應(yīng)的水解酶，可迅速將它們清除，使信號(hào)迅速終止，細(xì)胞回到初始狀態(tài)，再接受新的信號(hào)。只有當(dāng)其上游分子（酶）持續(xù)被激活，才能使小分子信使持續(xù)維持在一定的濃度。小分子信使?jié)舛瓤裳杆俳档彤?dāng)前33頁，總共182頁。34小分子信使都是蛋白質(zhì)的別構(gòu)激活劑，當(dāng)其結(jié)合于下游蛋白分子后，通過改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象而將其激活，從而使信號(hào)進(jìn)一步傳遞。小分子信使激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子當(dāng)前34頁，總共182頁。35（二）環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使目前已知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和cGMP兩種。當(dāng)前35頁，總共182頁。36cAMP和cGMP的結(jié)構(gòu)及其代謝鳥苷酸環(huán)化酶當(dāng)前36頁，總共182頁。371.cAMP和cGMP的上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是相應(yīng)的核苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）當(dāng)前37頁，總共182頁。382.磷酸二酯酶催化環(huán)核苷酸水解細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）。在脂肪細(xì)胞中，胰高血糖素在升高cAMP水平的同時(shí)會(huì)增加PDE活性，促進(jìn)cAMP的水解，這是調(diào)節(jié)cAMP濃度的重要機(jī)制。PDE對(duì)cAMP和cGMP的水解具有相對(duì)特異性。當(dāng)前38頁，總共182頁。393．環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白激酶活性環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機(jī)制：cAMP和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改變活性。蛋白激酶是一類重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。當(dāng)前39頁，總共182頁。40蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依賴性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)前40頁，總共182頁。cAMP-dependentproteinkinase(PKA)：Ser/Thr

41當(dāng)前41頁，總共182頁。RRPKAR：調(diào)節(jié)亞基C：催化亞基cAMPＣＣcAMP的作用機(jī)理42當(dāng)前42頁，總共182頁。cAMP激活PKA影響糖代謝示意圖43當(dāng)前43頁，總共182頁。

cAMP激素受體ACPKA酶或其他功能蛋白Ｇ蛋白生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄cAMP–PKAPathway離子通道44當(dāng)前44頁，總共182頁。磷酸化酶b激酶(有活性)磷酸化酶b激酶(無活性)ATP磷酸化酶ａ磷酸化酶ｂATP

PPiH2OPPi腎上腺素對(duì)糖原代謝的影響腎上腺素＋受體激活Ｇ蛋白激活A(yù)CcAMPPKA磷蛋白磷酸酶血糖升高糖原合酶45當(dāng)前45頁，總共182頁。底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂肪酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例46當(dāng)前46頁，總共182頁。47蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。PKG是由相同亞基構(gòu)成的二聚體。與PKA不同，PKG的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域存在于同一個(gè)亞基內(nèi)。PKG在心肌及平滑肌收縮調(diào)節(jié)方面具有重要作用。當(dāng)前47頁，總共182頁。cGMP激活PKG示意圖48當(dāng)前48頁，總共182頁。494．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子環(huán)核苷酸作為別構(gòu)效應(yīng)劑還可以作用于細(xì)胞內(nèi)其他非蛋白激酶類分子。一些離子通道也可以直接受cAMP或cGMP的別構(gòu)調(diào)節(jié)。視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道當(dāng)前49頁，總共182頁。50（三）脂類也可衍生出胞內(nèi)第二信使具有第二信使特征的脂類衍生物:二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）花生四烯酸（arachidonicacid，AA）磷脂酸（phosphatidicacid，PA）溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。當(dāng)前50頁，總共182頁。51磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶催化生成第二信使磷脂酰肌醇激酶類，催化磷脂酰肌醇磷酸化。根據(jù)肌醇環(huán)的磷酸化羥基位置不同，這類激酶有PI-3K、PI-4K和PI-5K等。磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C（PLC）可將磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）分解成為DAG和IP3。當(dāng)前51頁，總共182頁。磷脂酰肌醇4，5二磷酸(PIP2)磷脂酶C（PLC）1,2二脂酰甘油(DAG)1,4,5三磷酸肌醇(IP3)磷脂酶C催化DAG和IP3的生成

52當(dāng)前52頁，總共182頁。PI-3K催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2

PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3

磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）

53當(dāng)前53頁，總共182頁。54磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化第二信使的生成當(dāng)前54頁，總共182頁。552．脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子DAG是脂溶性分子，生成后仍留在質(zhì)膜上。IP3是水溶性分子，可在細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上，并與其受體結(jié)合。當(dāng)前55頁，總共182頁。56IP3的靶分子是鈣離子通道IP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。IP3＋I(xiàn)P3受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速增加當(dāng)前56頁，總共182頁。57DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項(xiàng)生理活動(dòng)。PKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有12種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對(duì)輔助激活劑的依賴性亦不同。當(dāng)前57頁，總共182頁。58催化結(jié)構(gòu)域Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域底物Ca2+DAG磷脂酰絲氨酸調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域假底物結(jié)合區(qū)DAG活化PKC的作用機(jī)制示意圖當(dāng)前58頁，總共182頁。DAG活化PKC的作用機(jī)制示意圖59當(dāng)前59頁，總共182頁。60當(dāng)前60頁，總共182頁。61（四）鈣離子可以激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的酶類1．鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征細(xì)胞外液游離鈣濃度高（1.12~1.23mmol/L）；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且90%以上儲(chǔ)存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)）；胞液中游離Ca2+的含量極少（基礎(chǔ)濃度只有0.01~0.1mmol/L）。當(dāng)前61頁，總共182頁。[Ca2+]≈10-7[Ca2+]≈10-362當(dāng)前62頁，總共182頁。63導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反應(yīng)有兩種：一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵（Ca2+-ATP酶）返回細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以消耗能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣狀態(tài)。當(dāng)前63頁，總共182頁。642．鈣離子的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）可看作是細(xì)胞內(nèi)Ca2+的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等胞液Ca2+濃度升高CaMCaMCa2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。當(dāng)前64頁，總共182頁。65CaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca2+/CaM-依賴性激酶（CaM-K）。專一功能CaM-K多功能CaM-K肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)節(jié)肌肉收縮磷酸化酶激酶:調(diào)節(jié)糖原分解延長因子2激酶:調(diào)節(jié)蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶ICa2+/CaM-依賴性激酶II當(dāng)前65頁，總共182頁。663．鈣調(diào)蛋白不是鈣離子的唯一靶分子Ca2+還結(jié)合PKC、AC和cAMP-PDE等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，通過別構(gòu)效應(yīng)激活這些分子。當(dāng)前66頁，總共182頁。67（五）NO等小分子也具有信使功能NO合酶介導(dǎo)NO生成

NO合酶

瓜氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO＋當(dāng)前67頁，總共182頁。68NO的生理調(diào)節(jié)作用主要通過激活GC、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。NO與可溶性GC分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的cGMP引起GC構(gòu)象改變.酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTP當(dāng)前68頁，總共182頁。69除了NO以外，一氧化碳（carbonmonoxide，CO）、硫化氫（sulfuretedhydrogen，H2S）的第二信使作用近年來也得到證實(shí)。當(dāng)前69頁，總共182頁。70二、許多酶可通過其催化的反應(yīng)而傳遞信號(hào)細(xì)胞內(nèi)的許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子都是酶。作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的酶主要有兩大類。一是催化小分子信使生成和轉(zhuǎn)化的酶，如腺苷酸環(huán)化酶、鳥苷酸環(huán)化酶、磷脂酶C、磷脂酶D（PLD）等；二是蛋白激酶，作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的蛋白激酶主要是蛋白酪氨酸激酶和蛋白絲/蘇氨酸激酶。當(dāng)前70頁，總共182頁。71（一）蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號(hào)通路開關(guān)分子蛋白激酶（proteinkinase）與蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾，對(duì)下游分子的活性進(jìn)行調(diào)節(jié)。蛋白質(zhì)的磷酸化修飾可能提高其活性，也可能降低其活性，取決于構(gòu)象變化是否有利于反應(yīng)的進(jìn)行。各種蛋白激酶和蛋白磷酸酶在細(xì)胞內(nèi)僅僅選擇性作用于有限的底物，它們的催化作用特異性及其在細(xì)胞內(nèi)的分布特異性決定了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的精確性。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號(hào)通路開關(guān)當(dāng)前71頁，總共182頁。721.蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶蛋白激酶是催化ATPγ-磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。已超800種。激酶磷酸基團(tuán)的受體蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組/賴/精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸/谷氨酸激酶絲氨酸/蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，ε-氨基巰基?；鞍准っ傅姆诸惍?dāng)前72頁，總共182頁。酶的磷酸化與去磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的酶蛋白73當(dāng)前73頁，總共182頁。Thr/Ser蛋白激酶Tyr蛋白激酶PTKPKAPKGPKCCaM-PKMAPK74當(dāng)前74頁，總共182頁。752.蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)蛋白質(zhì)磷酸酶(phosphatidase)使磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的調(diào)控系統(tǒng)。無論蛋白激酶對(duì)于其下游分子的作用是正調(diào)節(jié)還是負(fù)調(diào)節(jié)，蛋白磷酸酶都將對(duì)蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減或終止效應(yīng)。當(dāng)前75頁，總共182頁。76蛋白磷酸酶衰減或終止蛋白激酶誘導(dǎo)的效應(yīng)PTKPTK無活性活化P自我磷酸化PTPPTPSSP無活性活化SrcfamilyPTK無活性SrcfamilyPTKPTPPPTK活化活化信號(hào)抑制信號(hào)當(dāng)前76頁，總共182頁。77根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：蛋白絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶?jìng)€(gè)別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時(shí)作用于酪氨酸和絲/蘇氨酸殘基。當(dāng)前77頁，總共182頁。78（二）許多信號(hào)通路涉及蛋白絲/蘇氨酸激酶的作用

細(xì)胞內(nèi)重要的蛋白絲/蘇氨酸激酶包括受環(huán)核苷酸調(diào)控的PKA和PKG受DAG/Ca2+調(diào)控的PKC受Ca2+/CaM調(diào)控的Ca2+/CaM-PK受PIP3調(diào)控的PKB受絲裂原激活的蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）。當(dāng)前78頁，總共182頁。791.MAPK調(diào)控細(xì)胞的多種重要的生理功能哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶（extracellularregulatedkinase，ERK）c-JunN-末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶（c-JunN-terminalkinase/stress-activatedproteinkinase，JNK/SAPK）p38-MAPK當(dāng)前79頁，總共182頁。80ERK參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，多種生長因子受體、營養(yǎng)相關(guān)因子受體等都需要ERK的活化來完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。JNK家族是細(xì)胞對(duì)各種應(yīng)激原誘導(dǎo)的信號(hào)進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵分子，參與細(xì)胞對(duì)輻射、滲透壓、溫度變化等的應(yīng)激反應(yīng)。p38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)前80頁，總共182頁。812.MAPK級(jí)聯(lián)激活是多種信號(hào)通路的中心環(huán)節(jié)MAPK上游的兩級(jí)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子也是蛋白激酶，稱為MAPKK（MAPkinasekinase）和MAPKKK（MAPkinasekinasekinase）。MAPKK和MAPK本身也是通過磷酸化修飾而被激活。細(xì)胞受到生長因子或其他因素刺激時(shí)，其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子被依次活化，進(jìn)而將MAPKKK激活，MAPKKK通過磷酸化修飾而激活MAPKK，后者再修飾激活MAPK，從而形成逐級(jí)磷酸化的級(jí)聯(lián)激活反應(yīng)。當(dāng)前81頁，總共182頁。MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPK激酶激酶（MAPKKK），是一組酶兼底物的蛋白分子，與細(xì)胞增殖信號(hào)相關(guān)。MAPKKKMAPKKMAPK反應(yīng)底物刺激82當(dāng)前82頁，總共182頁。83MAPK的級(jí)聯(lián)激活MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThrTyrPPphosphataseoffonMAPK當(dāng)前83頁，總共182頁。84MAPK被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改變細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的狀態(tài)。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改變。MAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。MAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。當(dāng)前84頁，總共182頁。85ERK途徑包括Raf-MEK-MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)ERK亞家族包括ERK1、ERK2和ERK3等。

ERK的級(jí)聯(lián)激活過程：Raf（MAPKKK）MEK（MAPKK）ERK（MAPK）當(dāng)前85頁，總共182頁。86JNK/SAPK途徑參與應(yīng)激(反應(yīng))JNK/SAPK的級(jí)聯(lián)激活過程：MEKK（MAPKKK）JNKK（MAPKK）JNK/SAPK（MAPK）當(dāng)前86頁，總共182頁。87P38-MAPK亞家族介導(dǎo)炎癥、凋亡等應(yīng)激（反應(yīng)）P38-MAPK的級(jí)聯(lián)激活過程：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（apoptosissignalregulatingkinase1，ASK1）（MAPKKK）MKK3/MKK6（MAPKK）P38-MAPK當(dāng)前87頁，總共182頁。ERK系統(tǒng)JNK/SAPK系統(tǒng)P38-MAPK系統(tǒng)MAPKKKRafMEKKASK1MAPKKMEKJNKKMKK3/MKK6MAPKERKJNK/SAPKP38-MAPK哺乳動(dòng)物細(xì)胞重要的MAPK亞家族88當(dāng)前88頁，總共182頁。89（三）蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號(hào)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶（ProteinTyrosinekinase，PTK）催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化修飾的蛋白質(zhì)大部分對(duì)細(xì)胞增殖具有正向調(diào)節(jié)作用，無論是生長因子作用后正常細(xì)胞的增殖、惡性腫瘤細(xì)胞的增殖，還是T細(xì)胞、B細(xì)胞或肥大細(xì)胞的活化都伴隨著瞬間發(fā)生的多種蛋白質(zhì)分子的酪氨酸磷酸化。當(dāng)前89頁，總共182頁。901.部分膜受體具有PTK功能這些受體被稱為受體型PTK。它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上均為單次跨膜蛋白質(zhì)，其胞外部分為配體結(jié)合區(qū)，中間有跨膜區(qū)，細(xì)胞內(nèi)部分含有PTK的催化結(jié)構(gòu)域。受體型PTK與配體結(jié)合后形成二聚體，同時(shí)激活其酶活性，使受體胞內(nèi)部分的酪氨酸殘基磷酸化（自身磷酸化）。磷酸化的受體募集含有SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分子，從而將信號(hào)傳遞至下游分子。當(dāng)前90頁，總共182頁。91生長因子類受體屬于PTK部分受體型PTK結(jié)構(gòu)示意圖當(dāng)前91頁，總共182頁。受體型PTK的二聚化和自身磷酸化(autophosphorylation)當(dāng)配體與單跨膜螺旋受體結(jié)合后，催化型受體(catalyticreceptor)大多數(shù)發(fā)生二聚化，二聚體的酪氨酸蛋白激酶彼此使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過程稱為自身磷酸化。92當(dāng)前92頁，總共182頁。受體型PTK的二聚化和自身磷酸化93當(dāng)前93頁，總共182頁。受體二聚化激活以后可識(shí)別、結(jié)合特定的下游蛋白分子。這些分子往往都具有一些特定的結(jié)構(gòu)域，如SH2結(jié)構(gòu)域。SH2下游蛋白活化的TPK94當(dāng)前94頁，總共182頁。952.細(xì)胞內(nèi)有多種非受體型的PTK這些PTK本身并不是受體。有些PTK是直接與受體結(jié)合，由受體激活而向下游傳遞信號(hào)。有些則是存在于胞質(zhì)或胞核中，由其上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子激活，再向下游傳遞信號(hào)。當(dāng)前95頁，總共182頁。96基因家族名稱舉例細(xì)胞內(nèi)定位主要功能SRC家族Src、Fyn、Lck、Lyn等常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號(hào)發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號(hào)ZAP70家族ZAP70、Syk與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)TEC家族Btk、Itk、Tec等存在于細(xì)胞質(zhì)位于ZAP70和Src家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號(hào)JAK家族JAK1、JAK2、JAK3等與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號(hào)核內(nèi)PTKAbl、Wee細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型PTK的主要作用當(dāng)前96頁，總共182頁。97三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白可通過蛋白質(zhì)相互作用傳遞信號(hào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是沒有酶活性的蛋白質(zhì)，它們通過分子間的相互作用被激活、或激活下游分子。這些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子主要包括G蛋白、銜接蛋白和支架蛋白。當(dāng)前97頁，總共182頁。98（一）G蛋白的GTP/GDP結(jié)合狀態(tài)決定信號(hào)的傳遞鳥苷酸結(jié)合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）簡稱G蛋白，亦稱GTP結(jié)合蛋白。分別結(jié)合GTP和GDP時(shí)，G蛋白處于不同的構(gòu)象。結(jié)合GTP時(shí)處于活化形式，能夠與下游分子結(jié)合，并通過別構(gòu)效應(yīng)而激活下游分子。G蛋白自身均具有GTP酶活性，可將結(jié)合的GTP水解為GDP，回到非活化狀態(tài)，停止激活下游分子。當(dāng)前98頁，總共182頁。99G蛋白主要有兩大類：三聚體G蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，以α亞基（Gα）和β、γ亞基(Gβγ)三聚體的形式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。低分子量G蛋白（21kD）當(dāng)前99頁，總共182頁。100三聚體G蛋白介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體傳遞的信號(hào)α亞基（Gα）β、γ亞基(Gβγ)具有多個(gè)功能位點(diǎn)α亞基具有GTP酶活性。與受體結(jié)合并受其活化調(diào)節(jié)的部位；βγ亞基結(jié)合部位；GDP/GTP結(jié)合部位；與下游效應(yīng)分子相互作用部位。主要作用是與α亞基形成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，βγ亞基也可直接調(diào)節(jié)某些效應(yīng)蛋白。當(dāng)前100頁，總共182頁。101G蛋白通過G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)系，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞功能。當(dāng)前101頁，總共182頁。1022.低分子量G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子量G蛋白（21kD），它們?cè)诙喾N細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。Ras是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為Ras超家族。目前已知的Ras家族成員已超過50種，在細(xì)胞內(nèi)分別參與不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。當(dāng)前102頁，總共182頁。103在細(xì)胞中還存在一些調(diào)節(jié)因子，專門控制小G蛋白活性：增強(qiáng)其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子（guaninenucleotideexchangefactor，GEF）和鳥苷酸釋放蛋白（guaninenucleotidereleaseprotein，GNRP）；降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子（guaninenucleotidedissociationinhibitor，GDI）和GTP酶活化蛋白（GAP）等。當(dāng)前103頁，總共182頁。104（二）銜接蛋白和支架蛋白連接信號(hào)通路與網(wǎng)絡(luò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的一些環(huán)節(jié)是由多種分子聚集形成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物（signalingcomplex）來完成信號(hào)傳遞的。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，針對(duì)不同外源信號(hào)，可聚集形成不同成分的復(fù)合物。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物形成的基礎(chǔ)是蛋白質(zhì)相互作用。蛋白質(zhì)相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)則是各種蛋白質(zhì)分子中的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域（proteininteractiondomain）。1.蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)信號(hào)通路中蛋白質(zhì)的相互作用當(dāng)前104頁，總共182頁。105蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域有如下特點(diǎn)：①一個(gè)信號(hào)分子中可含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域，因此可同時(shí)結(jié)合兩種以上的其他信號(hào)分子；②同一類蛋白質(zhì)相互作用結(jié)構(gòu)域可存在于不同的分子中。這些結(jié)構(gòu)域的一級(jí)結(jié)構(gòu)不同，因此選擇性結(jié)合下游信號(hào)分子；③這些結(jié)構(gòu)域沒有催化活性。當(dāng)前105頁，總共182頁。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域的分布和作用蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)銜接蛋白Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子statDNA結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白tensin//SH2PTB106當(dāng)前106頁，總共182頁。107蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫識(shí)別模體Srchomology2SH2含磷酸化酪氨酸模體Srchomology3SH3富含脯氨酸模體pleckstrinhomologyPH磷脂衍生物ProteintyrosinebindingPTB含磷酸化酪氨酸模體WWWW富含脯氨酸模體蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域及其識(shí)別模體當(dāng)前107頁，總共182頁。108銜接蛋白（adaptorprotein）是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，通過連接上游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而形成轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。大部分銜接蛋白含有2個(gè)或2個(gè)以上的蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域。2.銜接蛋白連接信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子當(dāng)前108頁，總共182頁。109Grb2=1個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域+2個(gè)SH3結(jié)構(gòu)域當(dāng)前109頁，總共182頁。1103.支架蛋白保證特異和高效的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白（scaffoldingproteins）一般是分子量較大的蛋白質(zhì)，可同時(shí)結(jié)合同一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的多個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：①保證相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個(gè)隔離而穩(wěn)定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，避免與其他不需要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反應(yīng)，以維持信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；②增加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。當(dāng)前110頁，總共182頁。111第三節(jié)細(xì)胞受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

SignalPathwaysMediatedbyDifferentReceptors

當(dāng)前111頁，總共182頁。112離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體單跨膜受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體受體當(dāng)前112頁，總共182頁。特性離子通道受體

G-蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）生長因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)寡聚體形成的孔道單體具有或不具有催化活性的單體跨膜區(qū)段數(shù)目4個(gè)7個(gè)1個(gè)功能離子通道激活G蛋白激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞應(yīng)答去極化與超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖三類膜受體的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)113當(dāng)前113頁，總共182頁。114一、細(xì)胞內(nèi)受體多通過分子遷移傳遞信號(hào)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。能與該型受體結(jié)合的信號(hào)分子有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸和維生素D等。當(dāng)前114頁，總共182頁。115當(dāng)激素進(jìn)入細(xì)胞后，如果其受體是位于細(xì)胞核內(nèi)，激素被運(yùn)輸?shù)胶藘?nèi)，與受體形成激素-受體復(fù)合物。如果受體是位于胞質(zhì)中，激素則在胞質(zhì)中結(jié)合受體，導(dǎo)致受體的構(gòu)象變化，與熱激蛋白分離，并暴露出受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位，激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，穿過核孔，遷移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件上。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的特異轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用，從而開放或關(guān)閉其靶基因，進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。當(dāng)前115頁，總共182頁。細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制示意圖（Flash）116當(dāng)前116頁，總共182頁。117激素反應(yīng)元件舉例激素舉例受體所識(shí)別的DNA特征序列腎上腺皮質(zhì)激素5’AGAACAXXXTGTTCT3’3’TCTTGTXXXACAAGA5’雌激素5’AGGTCAXXXTGACCT3’3’TCCAGTXXXACTGGA5’甲狀腺素5’AGGTCATGACCT3’3’TCCAGTACTGGA5’不同的激素-受體復(fù)合物結(jié)合于不同的激素反應(yīng)元件。Flash當(dāng)前117頁，總共182頁。118二、離子通道受體將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gatedreceptorchannel）。配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。當(dāng)前118頁，總共182頁。119乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能當(dāng)前119頁，總共182頁。120乙酰膽堿受體結(jié)構(gòu)乙酰膽堿結(jié)合部位離子通道頂部觀側(cè)面觀當(dāng)前120頁，總共182頁。121乙酰膽堿受體功能模式圖當(dāng)前121頁，總共182頁。122離子通道受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的最終作用是導(dǎo)致了細(xì)胞膜電位改變，即通過將化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變成為電信號(hào)而影響細(xì)胞功能的。離子通道型受體可以是陽離子通道，如乙酰膽堿、谷氨酸和五羥色胺的受體；也可以是陰離子通道，如甘氨酸和γ-氨基丁酸的受體。當(dāng)前122頁，總共182頁。123三、G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白和小分子信使介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）得名于這類受體的細(xì)胞內(nèi)部分總是與三聚體G蛋白結(jié)合，受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的第一步反應(yīng)都是活化G蛋白。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）在結(jié)構(gòu)上為單體蛋白，氨基端位于細(xì)胞膜外表面，羧基端在胞膜內(nèi)側(cè)，其肽鏈反復(fù)跨膜七次，因此又稱為七次跨膜受體。當(dāng)前123頁，總共182頁。124GPCR是七跨膜受體（serpentinereceptor）當(dāng)前124頁，總共182頁。125（一）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路具有相同的基本模式

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式：配體+受體＋G蛋白效應(yīng)分子第二信使靶分子生物學(xué)效應(yīng)當(dāng)前125頁，總共182頁。GDPGTP

非活化型活化型異源三聚體G蛋白的活性形式互變126當(dāng)前126頁，總共182頁。127G蛋白循環(huán)當(dāng)前127頁，總共182頁。128活化的G蛋白的α亞基主要作用于生成或水解細(xì)胞內(nèi)第二信使的酶，如AC、PLC等效應(yīng)分子（effector），改變它們的活性，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度?？梢约せ預(yù)C的G蛋白的亞基稱為s（s代表stimulate）；反之，稱為i（i代表inhibit）。G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用當(dāng)前128頁，總共182頁。129G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子αsAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑αiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓αqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑αtcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)當(dāng)前129頁，總共182頁。130（二）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號(hào)當(dāng)前130頁，總共182頁。1311.cAMP-PKA通路該通路以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和PKA激活為主要特征。胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素等可激活此通路。PKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲/蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改變其活性狀態(tài)，底物分子包括一些糖代謝和脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子。當(dāng)前131頁，總共182頁。1321.cAMP-PKA通路當(dāng)前132頁，總共182頁。133底物(酶或蛋白質(zhì))名稱受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b

激酶糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸→乙酰輔酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成組蛋白H1

、組蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控（1）調(diào)節(jié)代謝

當(dāng)前133頁，總共182頁。134（2）調(diào)節(jié)基因表達(dá)

當(dāng)前134頁，總共182頁。135（3）調(diào)節(jié)細(xì)胞極性PKA亦可通過磷酸化作用激活離子通道，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜電位。當(dāng)前135頁，總共182頁。1362.IP3/DAG-PKC通路促甲狀腺素釋放激素、去甲腎上腺素、抗利尿素與受體結(jié)合后所激活的G蛋白可激活PLC。PLC水解膜組分PIP2，生成DAG和IP3。IP3促進(jìn)細(xì)胞鈣庫內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度升高。Ca2+與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的PKC結(jié)合并聚集至質(zhì)膜。質(zhì)膜上的DAG、磷脂酰絲氨酸與Ca2+共同作用于PKC的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，使PKC變構(gòu)而暴露出活性中心。當(dāng)前136頁，總共182頁。激素血管緊張素II受體通過PLC-IP3/DAG-PKC途徑介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)137當(dāng)前137頁，總共182頁。138PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化當(dāng)前138頁，總共182頁。1393.Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶通路G蛋白偶聯(lián)受體至少可通過三種方式引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高：某些G蛋白可以直接激活細(xì)胞質(zhì)膜上的鈣通道，通過PKA激活細(xì)胞質(zhì)膜的鈣通道，促進(jìn)Ca2+流入細(xì)胞質(zhì)；通過IP3促使細(xì)胞質(zhì)鈣庫釋放Ca2+。當(dāng)前139頁，總共182頁。140胞質(zhì)中的Ca2+濃度升高后，通過結(jié)合鈣調(diào)蛋白傳遞信號(hào)。Ca2+/CaM復(fù)合物的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子是一些蛋白激酶，它們的共同特點(diǎn)是可被Ca2+/CaM復(fù)合物激活，因而統(tǒng)稱為鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶。鈣調(diào)蛋白依賴性激酶屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶，如肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）、磷酸化酶激酶（PhK）、鈣調(diào)蛋白依賴性激酶（Cal-PK）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等。這些激酶可激活各種效應(yīng)蛋白，可在收縮和運(yùn)動(dòng)、物質(zhì)代謝、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、細(xì)胞分泌和分裂等多種生理過程中起作用。當(dāng)前140頁，總共182頁。141激素當(dāng)前141頁，總共182頁。142四、酶偶聯(lián)受體主要通過蛋白質(zhì)修飾或相互作用傳遞信號(hào)酶偶聯(lián)受體指那些自身具有酶活性，或者自身沒有酶活性，但與酶分子結(jié)合存在的一類受體。這些受體大多為只有1個(gè)跨膜區(qū)段的糖蛋白，亦稱為單跨膜受體。酶偶聯(lián)受體主要是生長因子和細(xì)胞因子的受體。此類受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分化。當(dāng)前142頁，總共182頁。英文名中文名舉例receptorstyrosinekinase(RTKs)受體型蛋白酪氨酸激酶表皮生長因子受體、胰島素受體等tyrosinekinase-coupledreceptors(TKCRs)蛋白酪氨酸激酶偶聯(lián)受體干擾素受體、白細(xì)胞介素受體、T細(xì)胞抗原受體等receptorstyrosinephosphatase(RTPs)受體型蛋白酪氨酸磷酸酶CD45receptorsserine/threoninekinase(RSTK)受體型蛋白絲/蘇氨酸激酶轉(zhuǎn)化生長因子受體、骨形成蛋白受體等receptorsguanylatecyclase(RGCs)受體型鳥苷酸環(huán)化酶心鈉素受體等具有各種催化活性的受體143當(dāng)前143頁，總共182頁。144①胞外信號(hào)分子與受體結(jié)合，導(dǎo)致第一個(gè)蛋白激酶被激活。這一步反應(yīng)是“蛋白激酶偶聯(lián)受體”名稱的由來。“偶聯(lián)”有兩種形式。有的受體自身具有蛋白激酶活性，此步驟是激活受體胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的蛋白激酶活性。有些受體自身沒有蛋白激酶活性，此步驟是受體通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用激活某種蛋白激酶；②通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用或蛋白激酶的磷酸化修飾作用激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，從而傳遞信號(hào)，最終仍是激活一些特定的蛋白激酶；③蛋白激酶通過磷酸化修飾激活代謝途徑中的關(guān)鍵酶、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子等，影響代謝通路、基因表達(dá)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞增殖等。（一）蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路也具有相同的基本模式當(dāng)前144頁，總共182頁。145結(jié)合配體后受體形成二聚體第一個(gè)蛋白激酶被激活激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子關(guān)鍵酶、反式作用因子當(dāng)前145頁，總共182頁。146MAPK通路JAK-STAT通路Smad通路PI3K通路NF-κB通路（二）幾種常見的蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

當(dāng)前146頁，總共182頁。1471.MAPK通路以絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）為代表的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路稱為MAPK通路，其主要特點(diǎn)是具有MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。MAPK至少有12種，分屬于ERK家族、p38MAPK家族、JNK家族。當(dāng)前147頁，總共182頁。148當(dāng)前148頁，總共182頁。149Ras/MAPK通路表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）是一個(gè)典型的受體型PTK。Ras/MAPK通路是EGFR的主要信號(hào)通路之一。當(dāng)前149頁，總共182頁。EGF＋EGFR受體PTK自身磷酸化，并結(jié)合Grb2-SOSRas激活Raf激活ERK激活酶或其他功能蛋白生物學(xué)效應(yīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄(主要)MEK激活MAPK系統(tǒng)表皮生長因子（EGF）的主要信號(hào)通路150當(dāng)前150頁，總共182頁。表皮生長因子受體作用機(jī)制：151當(dāng)前151頁，總共182頁。GDPGTPRas無活性有活性RasGRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）SH3SH3SH2SOS152當(dāng)前152頁，總共182頁。153EGFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程當(dāng)前153頁，總共182頁。154當(dāng)前154頁，總共182頁。1552.JAK-STAT通路許多細(xì)胞因子受體自身沒有激酶結(jié)構(gòu)域，與細(xì)胞因子結(jié)合后，受體通過蛋白酪氨酸激酶JAK（Januskinase）的作用使受體自身和胞內(nèi)底物磷酸化。JAK的底物是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子（signaltransducerandactivatoroftranscription，STAT），二者所構(gòu)成的JAK-STAT通路是細(xì)胞因子信息內(nèi)傳最重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。當(dāng)前155頁，總共182頁。156JAK為非受體型蛋白酪氨酸激酶，與細(xì)胞因子受體結(jié)合存在。細(xì)胞因子通過受體將JAK激活，活化后的JAK使STAT磷酸化。STAT既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。磷酸化的STAT分子形成二聚體，遷移進(jìn)入胞核，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，改變靶細(xì)胞的增殖與分化。細(xì)胞內(nèi)有數(shù)種JAK和數(shù)種STAT的亞型存在，不同的受體可與不同的JAK和STAT組成信號(hào)通路，分別轉(zhuǎn)導(dǎo)不同細(xì)胞因子的信號(hào)。當(dāng)前156頁，總共182頁。157γ干擾素（IFN-γ）是通過JAK1/JAK2-STAT1通路傳遞信號(hào)：①IFN-γ結(jié)合受體并誘導(dǎo)受體聚合和激活；②受體將JAK1/JAK2激活，JAK1和JAK2為相鄰蛋白，從而相互磷酸化，并將受體磷酸化；③JAK將STAT1磷酸化，使其產(chǎn)生SH2結(jié)合位點(diǎn)，磷酸化的STAT分子彼此間通過SH2結(jié)合位點(diǎn)和SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合而二聚化，并從受體復(fù)合物中解離；④磷酸化的STAT同源二聚體轉(zhuǎn)移到核內(nèi)，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄。當(dāng)前157頁，總共182頁。158JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路當(dāng)前158頁，總共182頁。1593.Smad通路轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）受體可激活多條信號(hào)通路，其中以Smad為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的通路稱為Smad通路。與STAT分子一樣，Smad分子既是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，又是轉(zhuǎn)錄因子。TGF-β受體主要有Ⅰ型和Ⅱ型，激活后都具有絲/蘇氨酸蛋白激酶活性。TGF-β同時(shí)結(jié)合2個(gè)Ⅰ型受體和2個(gè)Ⅱ型受體，形成異四聚體，Ⅱ型受體被激活，其激酶活性將Ⅰ型受體磷酸化并活化；Ⅰ型受體將Smad2和Smad3磷酸化；磷酸化的Smad2和Smad3與Smad4形成三聚體轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，結(jié)合于Smad結(jié)合元件，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。當(dāng)前159頁，總共182頁。160TGF

受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路SMAD3當(dāng)前160頁，總共182頁。1614.PI3K通路磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K或PI-3K）是一種重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。配體與受體結(jié)合后，PI3K通過其p85亞單位與活化的受體結(jié)合，使其p110亞單位被受體磷酸化而活化。PI3K可催化PIP3的產(chǎn)生。PIP3產(chǎn)生后，通過結(jié)合蛋白激酶B（PKB）的PH結(jié)構(gòu)域，將其錨定于質(zhì)膜而活化。PKB是原癌基因c-akt的產(chǎn)物，故又稱為Akt。PKB可磷酸化多種蛋白，介導(dǎo)代謝調(diào)節(jié)、細(xì)胞存活等效應(yīng)。PI3K介導(dǎo)的許