關于病例對照研究介紹

病例對照研究

（case-controlstudy）基本原理研究類型實例實施應考慮問題資料整理與分析偏倚及其控制優(yōu)缺點關于病例對照研究介紹第1頁第一節(jié)基本原理

過去現(xiàn)在比較人數(shù)暴露a/(a+c)acb/(b+d)b

d病例對照+--+關于病例對照研究介紹第2頁病例對照研究（casecontrolstudy）：以一組患有某病者（病例）和一組或幾組未患該病但在一些已知原因方面與病例組相同者（對照）為研究對象，調查他們過去是否暴露于某個或一些可疑致病原因或暴露劑量，比較兩組暴露比值，推斷研究因子作為病因可能性。暴露（exposure）：指研究對象接觸一些原因，或具備一些特征，或處于某種狀態(tài)。暴露原因（exposurefactor)：能夠是機體固有、先天，也能夠是體外、后天，暴露原因也叫研究變量（variable）?；祀s與混雜原因（confoundingandconfoundingfactor)：研究某原因與某疾病關聯(lián)時，因為某個既與疾病有制約關系，又與所研究原因有聯(lián)絡外來原因影響，掩蓋或擴大了所研究原因與疾病聯(lián)絡，這種現(xiàn)象或影響叫混雜，其所帶來偏倚叫混雜偏倚，該外來原因叫混雜原因。關于病例對照研究介紹第3頁二、研究類型（一）不匹配：對照數(shù)目與病例相等或略多（二）匹配（matching）：要求對照在一些原因上與病例保持一致。如年紀匹配1、頻數(shù)匹配（frequencymatching）：匹配原因所占百分比在病例組和對照組一致。如病例組男女各半，平均年紀56歲。對照組亦應如此（無顯著性差異）。2、個體匹配（individualmatching）：病例和對照以個體為單位進行匹配。目標：提升研究效率（studyefficiency）匹配原因：已知或疑為混雜因子（confoundingfactor）常見匹配：1:1（配對）；1:2；……1:R關于病例對照研究介紹第4頁

匹配過分（overmatching）：匹配增加了對照選擇難度，把無須要項目列入匹配，丟失了信息，降低了研究效率。匹配程度：連續(xù)變量可劃分為若干組，按組匹配；離散變量可完全匹配。兩種原因不能匹配：

（1）研究原因和中間變量：吸煙——→血脂↑——→心血管病

（2）只與可疑原因相關而與疾病無關原因避孕藥——→子宮內膜癌↑↓

宗教

關于病例對照研究介紹第5頁（三）巢式病例對照研究（套迭式；嵌入式）（nestedcase-controlstudy）：經(jīng)過隊列研究，確認隨訪時發(fā)生病例，作為病例組，以同一隊列未發(fā)病者為對照。優(yōu)點：（1）暴露資料在發(fā)病或死亡前取得，時間次序清楚，無回想偏倚。（2）兩組可比性好（3）可提升統(tǒng)計及檢驗效率暴露率高；共同暴露開始時間缺點：只能比較暴露等級例：Kent（1988）：血膽固醇與癌癥關于病例對照研究介紹第6頁第二節(jié)研究實例Herbst關于年輕女性陰道腺癌研究美國波士頓Vincent記念醫(yī)院，1966-69年發(fā)覺7例年輕女性陰道腺癌該病為罕見?。赫寂陨诚到y(tǒng)癌癥0.1%-0.2%，50歲以上多見懷疑原因：使用陰道局部刺激物、陰道沖洗、陰道塞史；性交史；避孕藥應用史，均無意義。重新研究目標：用病例對照研究比較病例從胚胎期至發(fā)病前情況。研究對象：7例加1例另一醫(yī)院陰道透明細胞癌患者。1：4配對：要求對照與病例在同等級病房中出生，時間前后≯10天使用統(tǒng)一調查表，培訓調查員結果：此次懷孕流血、以往流產(chǎn)史及此次懷孕使用雌激素史三個原因有顯著意義。結論：母親懷孕早期服用保胎藥已烯雌酚使其女兒發(fā)生陰道腺癌危險性增加。關于病例對照研究介紹第7頁第四節(jié)病例對照研究實施（一）提出假設：可發(fā)覺或檢驗病因線索（二）明確目標，確定對照形式：不匹配或頻數(shù)匹配：探討病因線索個體匹配：提升統(tǒng)計效率，適于罕見疾病對照數(shù)目：按Pitman效率遞增公式：效率=2R/(R+1)1:1時，效率=2×1/(1+1)=11:2時，效率=2×2/(2+1)=1.31:3時，效率=1.51:4時，效率=1.61:4以上，效率增加遲緩，但對照選擇難度增加，故≯1:4關于病例對照研究介紹第8頁（三）研究對象選擇1、病例：（1）以醫(yī)院為基礎（hospital-based）：某期間內全部門診或住院病人；病案及出院統(tǒng)計（2）以小區(qū)人群為基礎（community-based）：小區(qū)監(jiān)測、普查、抽樣調查中發(fā)覺病例

注意：明確診療標準（國內外統(tǒng)一；自定）；與對照可比性（性別、年紀等）；新發(fā)、現(xiàn)患、死亡病例2、對照：（理想：全人群或非病人群隨機樣本現(xiàn)實：病例定義可確定其源人群，對照應為病例源人群隨機樣本）（1）同一或多個醫(yī)院其它病人：那些與暴露沒聯(lián)絡者吸煙與肺癌：排除呼吸道疾病入院者做對照（2）人群對照（小區(qū)、社團非病例或健康人）：隨機抽樣；隨機數(shù)字撥號（3）朋友、同事、親屬及死亡對照關于病例對照研究介紹第9頁（四）樣本含量預計（sizeofsample）1、影響原因（1）對照組暴露率（P0）（2）預計RR或OR（3）希望顯著性水平（a=0.05or=0.01)

假陽性錯誤（falsepositiveerror）或稱第一類錯誤（typeIerror）即因為判斷失誤，從而拒絕了原本正確無效假設。在統(tǒng)計推斷上指允許犯假陽性概率。1-a稱為準確度。（4）希望把握度（power）或稱功效，（1-b）b為假陰性錯誤（falsenegativeerrorortypeIIerror），指因為統(tǒng)計量（t）沒有超出顯著水平，從而接收了原本不正確無效假設。關于病例對照研究介紹第10頁2、計算（1）非匹配設計：病例數(shù)=對照數(shù)例：吸煙與肺癌，預期RR=2.0，人群吸煙率(p0)=20%，定：a=0.05（雙側）b=0.1查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=(0.2×2)/(1+0.2×1)=0.333=(0.2+0.333)/2=0.267=1-0.267=0.733

n=2×0.267×0.733(1.96+1.282)2/0.333-0.2)2=232（查表得：n=229）關于病例對照研究介紹第11頁（2）非匹配調查：病例數(shù)≠對照數(shù)設：病例數(shù):對照數(shù)=1:c；則病例數(shù)為：

p1計算同上式；對照數(shù)=cn（3）1:1配對設計：Schlesselman公式：

總對子數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)m為結果不一致對子數(shù)

p0；p1為目標人群中對照組和病例組預計暴露率關于病例對照研究介紹第12頁例：研究口服避孕藥與先天性心臟病關系，設a=0.05（雙側），b=0.1；對照組暴露百分比p0=0.3；預期RR=2.0求：需要總對子數(shù)？解：查表得:Ua=1.96Ub=1.28

p1=P0RR/[1+p0(RR-1)]=0.3×2/[1+0.3(2-1)]=0.46

p=RR/(1+RR)=2/(1+2)=2/3=0.67

q1=1-p1=1-0.46=0.54

q0=1-p0=1-0.3=0.7總對子數(shù)：M≈m/(p0q1+p1q0)=90/(0.3×0.45+0.46×0.7)=186（人）(196)關于病例對照研究介紹第13頁（五）獲取研究原因信息1、變量選定：與目標相關變量不能少，且要細致（吸煙：量、時間、種類、方式、戒煙時間等）；無關項目不能有。2、變量要求：明確要求，統(tǒng)一標準（吸煙者：天天吸煙最少一支，連續(xù)一年以上者）3、變量測量：定性（是、否）；半定量（經(jīng)常、偶然、不）；定量（平均每七天幾次？平均每次多少？）4、使變量符合要求：以客觀伎倆與證據(jù)為準繩（病情用醫(yī)療檔案核準；職業(yè)史以工廠檔案核準；空氣、水污染用檢測結果核準；吸煙量由親屬核準等）（六）資料搜集

調查問卷；查閱檔案；采樣化驗；實地查看等。關于病例對照研究介紹第14頁第六節(jié)資料分析一、標準（目標）1、比較兩組暴露百分比有沒有顯著性差異2、用暴露優(yōu)勢比預計患病優(yōu)勢比（聯(lián)絡強度）3、控制混雜原因：匹配；分層；多原因分析二、方法（一）描述性分析1、研究對象普通特征2、均衡性檢驗關于病例對照研究介紹第15頁（二）推斷性分析分析類型：

不分層資料非個體匹配資料分層資料1：1配對個體匹配資料1：2配對1：M配對分級暴露資料多原因分析關于病例對照研究介紹第16頁

病例對照研究中表示聯(lián)絡強度指標

比值比(比數(shù)比;優(yōu)勢比;交叉乘積比;oddsratio;OR):病例組暴露比值與對照組暴露比值之比。病例組暴露比值:

對照組暴露比值:比值比：OR取值為0~∞，OR>1為“正”關聯(lián)，說明發(fā)病危險度增大;OR<1為“負”關聯(lián)，說明發(fā)病危險度降低。OR≈RR條件：1）良好代表性2）人群疾病頻率較低（<5%）關于病例對照研究介紹第17頁OR與RR之關系

病例對照研究資料整理表隊列研究資料整理表暴露疾病.病例對照累計+aba+b=n1-cdc+d=n0累計a+c=m1b+d=m0t暴露疾病.病例非病例累計+aba+b=n1-cdc+d=n0累計a+c=m1b+d=m0t當人群疾病頻率很低時，可將RR計算公式中a/(a+c)和b/(b+d)中分母a,c忽略不計，即：a+b→b；c+d→d;則：所以，OR≈RR條件：1）良好代表性2）人群疾病頻率較低（<5%）關于病例對照研究介紹第18頁相對危險度（RR）與關聯(lián)強度

(MonsonRA,1980)RR（OR）關聯(lián)強度0.9~1.01.0~1.1無0.7~0.81.2~1.4弱0.4~0.61.5~2.9中等0.1~0.33.0~9.9強<0.1>10很強關于病例對照研究介紹第19頁1、非個體匹配不分層資料（1）整理表格表5-5口服避孕藥(OC)與心肌梗死(MI)關系

（2）顯著性檢驗

c2=(ad-bc)2n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)=7.7

c20.01(1)=6.63<7.7P<0.01OC病例對照累計+39(a)24(b)63(n1)-114(c)154(d)268(n0)累計153(m1)178(m0)331(t)關于病例對照研究介紹第20頁(3)計算并檢驗聯(lián)絡強度計算OR=ad/bc=2.2檢驗(Woolflogit近似法)

Z值判定標準:ZP>1.96<0.05>2.58<0.01>3.08<0.01本例:Z=2.47>2.58P<0.01關于病例對照研究介紹第21頁（4）OR可信區(qū)間（confidenceinterval,，CI)1）Woolf法：本例：Var(lnOR)=0.0826OR95%CI=ln2.2±1.96×0.2874=1.3218~0.2252OR95%CI=exp(1.3218;0.2252)=1.25~3.752)Miettinen法：

本例：

關于病例對照研究介紹第22頁2、非個體匹配分層資料1）特點（1）可評價分層原因本身作用及其與暴露之關系（2）離散變量可完全控制分層原因混雜作用，連續(xù)變量取決于分層程度（3）簡單易行，一目了然，并幫助正確設計多原因模型（4）缺點是丟失效率，分層太多，層中例數(shù)會出現(xiàn)“零”2）資料整理表5-6病例對照研究分層資料整理表暴露特征第i層發(fā)病情況累計病例對照+aibin1i-cidin0i累計m1im0iti關于病例對照研究介紹第23頁表5-7口服避孕藥與心機梗死關系病例對照研究按年紀分層分析（3）計算各層OR：OR1=（21×59）/（26×17）=2.8OR2=（18×95）/（88×7）=2.78

可見兩層OR值均較不分層時大。<40≥40歲.服OC未服OC累計服OC未服OC累計病例21(a1)26(b1)47(m11)18(a2)88(b2)106(m12)對照17(c1)59(d1)76(m01)7(c2)95(d2)102(m02)累計38(n11)85(n01)123(t1)25(n12)183(n02)208(t2)關于病例對照研究介紹第24頁分層OR值齊性檢驗（Woolf法）1、計算各層ORi、lnORi、Var(lnORi)、wi：

Var(lnORi)=1/a+1/b+1/c+1/d

wi=1/Var(lnORi)2、進行c2檢驗：

n為層數(shù)；自由度為n-1

關于病例對照研究介紹第25頁

表OR齊性檢驗資料整理表計算總OR：ORw=e1.0266=2.7915計算總OR標準誤：計算總OR95%CI：ORw95%CI=e1.0266-1.96×0.3055~e1.0266+1.96×0.3055=1.5339~5.080層次ORi

lnORiVar(lnORi)wi12.81.02961/21+1/26+1/17+1/59=0.16186.180522.781.02251/18+1/88+1/7+1/95=0.22044.5366關于病例對照研究介紹第26頁作c2檢驗：c20.01(1)=6.63<7.5621P<0.01結論：各層間OR值差異顯著，說明兩個資料不一樣質，總OR值不能說明年紀、口服避孕藥及心肌梗死關系。所以計算總OR值無意義。關于病例對照研究介紹第27頁深入分析非暴露組年紀與MI及對照組年紀與OC之關系

表5-8年紀與MI之關聯(lián)OR=0.48；c2=7.27說明年紀與心肌梗死有聯(lián)絡(小年紀有保護作用)?！吣昙o不是OC和MI中間步驟

表5-8年紀與OC之關聯(lián)OR=3.91；c2=8.89說明年紀與口服避孕藥也有聯(lián)絡?！嗄昙o是研究OC與MI關系時混雜原因<40歲≥40歲MI2688對照5995<40歲≥40歲OC177對照5995關于病例對照研究介紹第28頁（4）計算總OR值：Mantel-Haenszel公式：

本例：ORMH=2.79（5）計算總c2值：Mantel-Haenszel公式：

其中I為總層數(shù)，i為第幾層

本例=11.79u=處理組-1=4-1=3P<0.01關于病例對照研究介紹第29頁（6）預計總OR值95%CI（7）計算標準化OR值：各層間OR值相差很大時，計算標準化死亡比（standardmortalityratio,SMR）或標準化率比（standardrateratio,SRR），來說明暴露組與非暴露組死亡率或發(fā)病率之比值。

關于病例對照研究介紹第30頁分層分析過程總結

每層OR異質齊性檢驗標化OR同質總ORMH

OR不等非暴露組混雜原因粗分析分層分析與疾病之關系(OR、c2）是否混雜OR相等對照組混雜原因與研究原因之關系

結論混雜方向及大?。筷P于病例對照研究介紹第31頁3、分級暴露資料（1）資料整理表5-11男性每日吸煙支數(shù)與肺癌之關系c2=43.15n=3P<0.001（R×C表卡方檢驗）

暴露每日吸煙支數(shù).水平(Xi)0(X0)~1(X1)~5(X2)~15(Xt)~累計病例ai2(a0=c)33(a1)250(a2)364(a3)649(n1)對照bi27(b0=d)55(b1)293(b2)274(b3)649(n2)累計mi29(m0)88(m1)543(m2)638(m3)1298(n)OR1.08.1811.5217.93關于病例對照研究介紹第32頁（2）作R×C表卡方檢驗（3）計算各分級OR值：例：Xi=5~OR=(250×27)/(293×2)=11.52（4）進行趨勢卡方檢驗（自由度為1）：

關于病例對照研究介紹第33頁

Xi

：

取每個暴露珠平中點值；第i暴露珠平

Xi=i（如：X0=0；X1=1；X2=2；…）（不過，EpiIfo取值為每個暴露珠平初值，本例為X0=0；X1=1；X2=5；X3=15）

本例：（按EpiInfo計算）T1=6743;T2=12373;T3=7587649;

V=186886.17

c2=31.52

P<0.001（按Xi=i計算，c2=63.0842）關于病例對照研究介紹第34頁4、1：1配對資料分析（1）資料整理表5-13外源性雌激素與子宮內膜癌關系對照病例對子數(shù)有暴露史無暴露史有暴露史27(a)3(b)30(a+b)無暴露史29(c)4(d)33(c+d)對子數(shù)56(a+c)7(b+d)63(n)關于病例對照研究介紹第35頁（2）卡方檢驗：McNemar公式大樣本：c2

=(b-c)2/(b+c)

小樣本：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)

本例：c2

=(|b-c|-1)2/(b+c)=19.53

P<0.005（3）計算OR值：OR=c/b（b≠0）本例：OR=9.67（4）計算OR95%CI：Miettinen法

本例：ORL~ORU=3.56~26.24關于病例對照研究介紹第36頁5、1：2配對資料分析（1）資料整理表5-1418個“對子”人工流產(chǎn)史與宮外孕關系（2）計算OR值：OR=（b+2c）/（2d+e）=16（3）c2檢驗：

對照.+++---+1(a)6(b)5(c)病例-0(d)1(e)5(f)宮外孕人流史關于病例對照研究介紹第37頁式中：b期望值：E(b)=2/3(b+d)=2/3(6+0)=4

c期望值：E(c)=1/3(c+e)=1/3(5+1)=2

b方差：V(b)=2/9(b+d)=1.33

c方差：V(c)=2/9(c+e)=1.33自由度=1，P<0.05（4）OR95%CI=關于病例對照研究介紹第38頁6、病因分值（etiologicfraction，EF）（1）暴露人群：（歸因危險度百分比attributiverisk

proportion，ARP，AR%）AFe=ARP=AR%