號妊娠期高血糖的管理

號妊娠期高血糖的管理第1頁/共43頁妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害妊娠期血糖管理的幾大要素妊娠期血糖譜的特點控制目標值設(shè)定避免低血糖的發(fā)生符合生理需求的胰島素是妊娠期控制血糖的首選內(nèi)容第2頁/共43頁妊娠期高血糖（HIP）的定義與分類妊娠合并糖尿病診治指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志。2014，17：537-545.LinnenkampU,GuariguataL,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(2):186-196.妊娠期間的糖尿?。―IP）包括以下任一狀況：既往未被診斷的糖尿病患者妊娠FPG≥7.0mmol/L75gOGTT的2hPG≥11.1mmol/L隨機血糖≥11.1mmol/L和癥狀妊娠期糖尿?。℅DM）包括以下任一狀況：FPG5.1-6.9mmol/L75gOGTT的1hPG≥10.0mmol/L75gOGTT的2hPG8.5-11mmol/L妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的高血糖（HFDP）TDP：既往已被診斷糖尿病的患者妊娠和以下狀況HIP:HyperglycaemiainpregnancyTDP:TotaldiabetesinpregnancyHFDP:Hyperglycaemiafirst-detectedduringpregnancyDIP:DiabetesinpregnancyGDM:Gestationaldiabetes第3頁/共43頁TDPGDM正常孕婦分娩妊娠時間血糖水平WHO非妊娠DM標準妊娠期GDM標準GDM篩查楊慧霞.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志.2014;17:505-507.TDP與GDM的血糖升高程度、病程、對不良并發(fā)癥的影響等均存在顯著差別血糖水平達WHO非妊娠DM標準高血糖影響整個妊娠期，導(dǎo)致更多嚴重的妊娠早、中、晚期不良并發(fā)癥產(chǎn)后一般不會消失血糖水平達GDM標準，未達WHO非妊娠DM標準高血糖影響妊娠中、晚期，導(dǎo)致妊娠中、晚期不良并發(fā)癥部分GDM在妊娠結(jié)束后消失，但孕婦發(fā)生遠期代謝性疾病可能增加WHO世界衛(wèi)生組織第4頁/共43頁妊娠期高血糖患病人數(shù)逐年增加國外研究數(shù)據(jù)：一項針對加拿大安大略省1996年至2010年間分娩的1,109,605例婦女的隊列研究導(dǎo)致妊娠期間高血糖患病人數(shù)增加的原因：妊娠年齡增大、肥胖流行、飲食習慣改變、較少的運動量、糖尿病發(fā)病年輕化FeigDS,etal.DiabetesCare.2014;37:1590–1596.第5頁/共43頁妊娠期高血糖呈現(xiàn)全球性流行GuariguataL,etal.DiabetesResClinPract.2014;103(2):176-185.2013年IDF通過基于文獻檢索的方法學(xué)對全球育齡其期女性（20-49歲）妊娠期高血糖（HIP）的患病率進行系統(tǒng)性估算，研究最終納入來至于34個國家的、46個有代表性的流行病學(xué)調(diào)查，其中包括1項中國的多中心調(diào)查結(jié)果妊娠期高血糖（HIP）全球的患病率高達14.8%，相當于2140萬女性其中84%是GDM，16%是TDP東南亞地區(qū)患病率最高24.9%，北美和加勒比海地區(qū)最低10.4%91.6%的HIP發(fā)生在低中收入國家妊娠期高血糖（HIP）患病率TDP所占比率（%）14.8%，2140萬

IDF國際糖尿病聯(lián)盟第6頁/共43頁我國妊娠期高血糖患病人數(shù)亦逐年增加孫偉杰，楊慧霞.中華婦產(chǎn)科雜志.2007;42(6):377-381.1995年至2004年間在北京大學(xué)第一醫(yī)院分娩的妊娠合并糖代謝異常患者1490例，采用回顧性分析對糖代謝異常孕婦的發(fā)生率進行統(tǒng)計發(fā)生率（%）1995199619971998199920002001200220032004年代妊娠期糖耐量異常DM糖尿病第7頁/共43頁我國妊娠期高血糖流行狀況同樣不容樂觀YangWY,etal.NEJM2010;362:1090-101.HAPOStudyCooperativeResearchGroup.NEnglJMed.2008;358:1991–2000.ZhuWW,etal.DiabetesCare.2013;36:586-590.育齡期女性糖尿病與糖尿病前期患病率患病率

（%）20-<30

歲30-<40

歲40-<50

歲糖尿病糖尿病前期發(fā)生率（%）數(shù)據(jù)來源于國內(nèi)13家醫(yī)院（2010年-2012年）16.1%17.5%n=17,186HAPO研究GDM發(fā)生率（IADPSG標準診斷）HAPO高血糖與不良妊娠結(jié)局IADPSG國際妊娠期糖尿病研究協(xié)作組第8頁/共43頁楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南,人民衛(wèi)生出版社,2013年5月第二版,p76./diseases/stages-of-pregnancy.先兆子癇流產(chǎn)、早產(chǎn)羊水過多宮內(nèi)感染首次剖宮產(chǎn)圍產(chǎn)期死亡妊娠期高血糖嚴重影響孕婦正常妊娠及分娩過程妊娠HbA1c血糖水平胰島素抵抗高胰島素血癥蛋白尿妊娠期高血壓第9頁/共43頁隨訪時間（年）T2DM累積發(fā)病率（%）綜述28個GDM的產(chǎn)后隨訪研究顯示，GDM產(chǎn)后T2DM的發(fā)生率高達70%KimC,etal.DiabetesCare.2002;25(10):1862-8.KessousR,etal.Heart,2013,99:1118-1121.印第安納瓦霍人拉丁美洲人混合或其他波士頓人群祖尼人80706050403020100030252015105妊娠期高血糖嚴重威脅孕婦遠期健康基于大規(guī)模人群（47,909例孕婦）的隨訪研究顯示，GDM患者遠期發(fā)生心血管事件的風險增加2倍以上因心血管事件住院HR（95%CI）GDM2.6（2.3-2.9）*孕前肥胖2.5（1.9-3.2）*先兆子癇2.4（2.1-2.8）**Cox多元回歸模型統(tǒng)計，P=0.001第10頁/共43頁妊娠期高血糖導(dǎo)致多種胎兒不良妊娠結(jié)局楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.人民衛(wèi)生出版社2013年5月第二版，p101-114./44899-stages-of-pregnancy.html妊娠期高血糖對胚胎及胎兒的影響妊娠期高血糖對新生兒的影響妊娠早期對胚胎的影響妊娠中、晚期對胎兒的影響自然流產(chǎn)胎兒畸形胎兒發(fā)育異常巨大胎兒高胰島素血癥胎兒肺發(fā)育成熟延遲胎兒生長受限胎死宮內(nèi)產(chǎn)傷早產(chǎn)低血糖呼吸窘迫綜合征妊娠分娩第11頁/共43頁妊娠期高血糖嚴重威脅胎兒遠期健康KnorrS,etal.DiabetesCare.2015Feb20.pii:dc142907.[Epubaheadofprint].HolderT,etal.Diabetologia.2014;57(11):2413-20.死亡比率年齡（年）T1DM孕婦的后代n=1，326對照n=131,884T1DM孕婦的后代與對照組的全因死亡比率的Kaplan-Meier圖前瞻性隊列結(jié)果顯示，T1DM孕婦的后代全因死亡的風險增加2倍，住院和用藥的比例也顯著增加HR2.1(1.33-3.30)P=0.001隨訪研究顯示，胎兒期暴露于GDM高血糖宮內(nèi)環(huán)境的肥胖青少年，發(fā)生DM或糖耐量異常的風險增加近6倍暴露于GDM環(huán)境肥胖青少年n=45對照組n=210發(fā)生IGT或T2DM的比率（%）OR5.75(2.19-15.07)P<0.00131.1%8.6%第12頁/共43頁胎兒胰島功能改變子代青春期IGT子代成年后胰島功能受損母體代謝異常GDMPGDM兒童期肥胖MetzgerBE.ClinObstetGynecol.2007;50(4):972-979.妊娠期高血糖對孕婦和后代的不良影響形成惡性循環(huán)PGDMpreexistingDM第13頁/共43頁妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害妊娠期血糖管理的幾大要素妊娠期血糖譜的特點控制目標值設(shè)定避免低血糖的發(fā)生符合生理需求的胰島素是妊娠期控制血糖的首選內(nèi)容第14頁/共43頁正常妊娠期血糖變化：

空腹血糖偏低、餐后血糖升高孕婦與非妊娠期婦女血糖對比空腹血糖偏低進食后血糖迅速升高PhelpsRL,etal.AmJObstetGynecol.1981;140:730-6.77.8血糖（mmol/L）第15頁/共43頁胰島素分泌的變化PhelpsRL,etal.AmJObstetGynecol.1981;140:730-736.BurtRL.ObstetGynecol1956;2:558–564.DiabetesMellitus:AFundamentalandClinicalText.3rdEdition?2004LippincottWilliams&Wilkins.P1239.薛瑩等.國際內(nèi)科學(xué)雜志.2007;34(10):597-60.1

正常妊娠婦女（孕晚期）與非妊娠婦女24h內(nèi)胰島素分泌情況孕晚期，?細胞刺激后第1、2時相胰島素釋放增長3倍、3.5倍基礎(chǔ)胰島素、24h平均胰島素濃度增加1倍第16頁/共43頁GDM孕婦血糖特征：餐后血糖升高更顯著PatrickM,etal.AmJPhysiol.1993;264(1Pt1):E60-10.0血糖（mmol/L）10.0血糖（mmol/L）第17頁/共43頁妊娠期高血糖：監(jiān)測、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠結(jié)局GDM患者變量餐前血糖監(jiān)測（N=33）餐后血糖監(jiān)測（N=33）P值出生體重（g）384834690.01出生體重>4000g36％9％0.01新生兒低血糖21％3％0.05大于胎齡兒42％12％0.01依據(jù)餐后血糖水平調(diào)整胰島素治療：改善血糖控制、減少不良妊娠結(jié)局deVecianaM,etal.NEnglJMed.1995;333:1237-41MandersonJGetal.AmJObstetGynecol.2003;189:507-12除特殊說明外，數(shù)據(jù)均為患者比例T1DM妊娠患者變量餐前血糖監(jiān)測（N=33）餐后血糖監(jiān)測（N=33）P值出生體重（g）350932700.17出生體重>4000g29%13.3%0.35呼吸系統(tǒng)問題32%16%0.07血糖控制成功率

妊娠中期11％19％<0.001

妊娠晚期11％20％<0.001先兆子癇21%3%0.048肱三頭肌皮膚褶皺厚度（mm）5.1±1.34.5±0.90.05第18頁/共43頁妊娠期高血糖孕婦更容易發(fā)生酮癥、DKAGDM患者酮體水平增加P<0.001血酮體（mmol/L）在孕25-37周進行血糖及酮體檢測正常對照，n=56GDM，n=49GinH,etal.DiabetesMetab2006;32:592-597楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.人民衛(wèi)生出版社2013年5月第二版，p229-230.妊娠合并DKA發(fā)病機制孕期胰島素抵抗狀態(tài)加速饑餓嘔吐的影響緩沖能力下降妊娠合并DKA特點孕期血糖輕度升高（11.1mmol/L甚至更低）即可發(fā)生發(fā)生速度快于非孕期DKA糖尿病酮癥酸中毒第19頁/共43頁空腹血糖正?；蚱筒秃笱巧咭归g無癥狀低血糖發(fā)生率高血糖漂移幅度大

易發(fā)生酮癥酸中毒

妊娠期間血糖特點妊娠合并糖尿?。?/p>

監(jiān)測、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠結(jié)局第20頁/共43頁妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害妊娠期血糖管理的幾大要素妊娠期血糖譜的特點控制目標值設(shè)定避免低血糖的發(fā)生符合生理需求的胰島素是妊娠期控制血糖的首選內(nèi)容第21頁/共43頁ADA指南推薦的妊娠期血糖控制目標GDM孕前1型或2型DM妊娠空腹或餐前≤5.3mmol/L(95mg/dl)餐前、睡前及夜間3.3–5.4mmol/L（60–99mg/dl）餐后1h≤7.8mmol/L(140mg/dl)餐后血糖峰值5.4–7.1mmol/L（100–129mg/dl）餐后2h≤6.7mmol/L(120mg/dl)糖化血紅蛋白6.0%避免低血糖ADA.DiabetesCare.2015;38(suppl1):s78第22頁/共43頁中國指南推薦的妊娠期間血糖控制目標血糖mmol/L妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南（2007版）中國2型糖尿病防治指南（2013版）妊娠合并糖尿病診治指南

（2014版）GDMPGDM空腹3.3-5.63.3-5.3≤5.33.3–5.6餐前3.3-5.83.3-5.3-3.3–5.6餐后1小時-≤7.8≤7.85.6–7.1（峰值）餐后2小時4.4-6.7≤6.7≤6.75.6–7.1（峰值）睡前-3.3-5.3--夜間4.4-6.7-不低于3.33.3–5.6妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志。2007，10：283-285。中國2型糖尿病防治指南。中華糖尿病雜志。2014，6：447-498。妊娠合并糖尿病診治指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志。2014，17：537-545。PGDM孕前糖尿病第23頁/共43頁國際醫(yī)療機構(gòu)均建議盡量將妊娠期血糖控制于接近正常孕婦的血糖水平不發(fā)生低血糖的前提下血糖控制目標盡量接近正常孕婦孕期的血糖水平同時需保證孕婦的安全和舒適仍缺乏明確的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)AACE美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會ACOG美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院IDF國際糖尿病聯(lián)盟Fasting90to99mg/dl(5.0to5.5mmol/l)1hafterstartingameal<140mg/dl(<7.8mmol/l)2hafterstartingameal<120to127mg/dl(<6.7to7.1mmol/l)ADA.DiabetesCare.2014;37(suppl

1):s14.Handelsman

Y,etal.Endocr

Pract.2011Mar-Apr;17Suppl

2:1-53.CommitteeonPracticeBulletins--Obstetrics.Obstet

Gynecol.2013Aug;122(2Pt1):406-16./webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf2014201120132009第24頁/共43頁推薦血糖控制目標略高于正常孕婦孕期血糖值LangerO.Clin

Obstet

Gynecol.2013;56(4):788-802.Parretti

E,etal.DiabetesCare.2001;24:1319-1323.楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社.P196-197.

參考正常孕婦孕期血糖均值±2SD設(shè)定，正常孕婦孕期血糖水平一直處于該控制目標范圍內(nèi)PGDM孕前糖尿病第25頁/共43頁妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害妊娠期血糖管理的幾大要素妊娠期血糖譜的特點控制目標值設(shè)定避免低血糖的發(fā)生符合生理需求的胰島素是妊娠期控制血糖的首選內(nèi)容第26頁/共43頁T1vsT2P=NS夜間血糖水平<2.8mmol/L的時間百分比(%)2孕早期孕中期孕晚期T1DM，n＝40T2DM，n＝175.73.02.0孕早期孕中期孕晚期全天血糖水平<2.8mmol/L的時間百分比(%)2T1vsT2P=0.021型或2型糖尿病患者妊娠期間的低血糖MurphyHR,etal.DiabetesCare.2007;30:2785-91.第27頁/共43頁人胰島素治療GDM患者無癥狀性低血糖增加—動態(tài)血糖監(jiān)測人胰島素組(n=30)非糖尿病組(n=35)研究期間CGMS監(jiān)測的平均血糖(mmol/L)5.78±0.84.67±0.8無癥狀性低血糖發(fā)生比例19/30(63％)…無癥狀性低血糖發(fā)作次數(shù)242…≤2.2mmol/L46/242(19%)…2.3-2.8mmol/L196/242(81%)…YogevY,ObstetGynecol.2004;104:88-93.人胰島素治療組低血糖分布時間低血糖發(fā)作（%）CGMS動態(tài)血糖監(jiān)測第28頁/共43頁孕婦低血糖是影響孕期血糖控制主要因素反復(fù)低血糖與血糖增高波動有關(guān)，影響孕期血糖控制達標導(dǎo)致意識喪失、癲癇、甚至死亡引發(fā)患者及家屬對低血糖擔憂母體影響胎兒影響動物實驗顯示與畸形、發(fā)育延遲相關(guān)缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)未得到應(yīng)有關(guān)注EversIM,etal.DiabetesCare.2002:25,554-559.RingholmL,etal.DiabetMed.2012:29,558–566.第29頁/共43頁妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害妊娠期血糖管理的幾大要素妊娠期血糖譜的特點控制目標值設(shè)定避免低血糖的發(fā)生符合生理需求的胰島素是妊娠期控制血糖的首選內(nèi)容第30頁/共43頁胰島素是治療妊娠期高血糖的金標準，迄今CFDA沒有批準任何口服降糖藥治療妊娠期高血糖有一些國外研究證實格列苯脲和二甲雙胍用于妊娠期間的血糖控制有效、安全。如果正在口服格列苯脲和二甲雙胍過程中發(fā)現(xiàn)懷孕不建議終止妊娠但是格列苯脲的應(yīng)用極易引發(fā)低血糖，二甲雙胍可以通過胎盤，而且對于它們用于妊娠期間的遠期安全性沒有追蹤觀察國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）目前沒有批準任何口服降糖藥用于治療妊娠期間的高血糖，而胰島素是目前證實可以安全的用于妊娠期間血糖管理的藥物妊娠合并糖尿病診治指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志。2014，17：537-545。BrustmanL,eta1.0bstetGynecol.2011,117:349—353.RowanJ,eta1.NEnglJMed,2008,358:2003—2015.NanovskayaTN,etal.AmJObstetGynecol.2006;195:1081-1085.胎兒高血糖刺激胎兒胰臟胎兒高胰島素血癥胎兒母親胎盤胰島素磺脲類二甲雙胍類血糖第31頁/共43頁美國FDA妊娠期胰島素制劑的安全性分級FDA,FoodandDrugAdministration動物生殖研究未發(fā)現(xiàn)對胎兒有害，在妊娠婦女中尚缺乏充分而嚴格的對照研究動物生殖研究證實對胎兒有不良作用，在人體中尚缺乏充分而嚴格的對照研究，但無論其潛在風險如何，潛在獲益可能保證該藥物在妊娠婦女中的應(yīng)用胰島素制劑藥代動力學(xué)性質(zhì)FDA安全分級短效人胰島素R短效胰島素B門冬胰島素速效胰島素類似物B賴脯胰島素速效胰島素類似物B賴谷胰島素速效胰島素類似物C地特胰島素長效胰島素類似物B甘精胰島素長效胰島素類似物C中性魚精蛋白鋅胰島素中效胰島素B門冬胰島素30注射液預(yù)混胰島素類似物B精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(25R)預(yù)混胰島素類似物B精蛋白生物合成人胰島素注射液預(yù)混胰島素B第32頁/共43頁理想的妊娠期間胰島素治療特點：有效：針對妊娠期餐后高血糖特點安全：更少發(fā)生低血糖方便：適合妊娠期不規(guī)律飲食特點門冬胰島素起效時間：10-20分鐘最大濃度時間：1-3小時作用持續(xù)時間：3-5小時注射時間靈活方便餐時胰島素類似物——門冬胰島素分子結(jié)構(gòu)BrunnerGA.DiabeteMed.2000;17:371-375.第33頁/共43頁0.4U/kg0.8U/kg地特胰島素甘精胰島素02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖輸注率(mg/kg/min)胰島素注射時間(小時)獨特的作用延長機制(I)皮下形成雙六聚體(II)與白蛋白可逆性結(jié)合14碳脂肪酸側(cè)鏈新型基礎(chǔ)胰島素類似物——地特胰島素NPH甘精胰島素地特胰島素**CVinGIR-AUC0-24h

[%]68%48%27%*p<0.001vs.地特胰島素地特胰島素個體內(nèi)變異性低作用時間持續(xù)24小時分子結(jié)構(gòu)Whittingham

etal.Biochemistry1997;36:2826–31Markussen

etal.Diabetologia

1996;39:281–8KleinOetal.DiabetesObes

Metab

2007;9:290-299Heise

etal.Diabetes

2004;53:1614–20第34頁/共43頁門冬胰島素+地特胰島素VS門冬胰島素+NPH治療1型糖尿病妊娠患者療效和安全性妊娠前妊娠期間篩查妊娠生產(chǎn)6周隨訪門冬胰島素+地特胰島素

組(n=79)門冬胰島素+NPH組(n=83)孕8–12周孕14周孕24周孕36周產(chǎn)后6周優(yōu)化血糖控制生產(chǎn)6周隨訪最長52周（12個月）

012周36周孕36周產(chǎn)后6周孕24周孕14周24周52周門冬胰島素+地特胰島素

組(n=73)門冬胰島素+NPH組(n=75)妊娠篩查妊娠早期隨機化分組妊娠前隨機化分組T1DM妊娠患者，n=310162例妊娠早期納入研究148例妊娠前納入研究一項在17個國家79家研究中心進行的開放、隨機、平行組研究合格標準：隨機化前至少接受胰島素治療12個月、計劃懷孕或已經(jīng)懷孕8-12周的1型糖尿病患者計劃懷孕患者的HbA1c≤9.0%已懷孕患者的HbA1c≤8.0%MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.NPH

中性魚精蛋白鋅胰島素第35頁/共43頁研究中胰島素治療方案基礎(chǔ)胰島素，包括地特胰島素和NPH，每天同一時間注射，次數(shù)與試驗隨機前保持一致，主要為一天一次或者一天兩次餐時胰島素，門冬胰島素，每天三次，餐前注射。胰島素用量根據(jù)餐前血糖目標（4.0-6.0mmol/L）以及2小時餐后血糖目標（<7mmol/L）調(diào)整胰島素用量滴定方案：基礎(chǔ)胰島素根據(jù)空腹血糖或者晚餐前血糖水平調(diào)節(jié)孕前或孕期<20周孕期≥20周<4.0mmol/L減少用量減少用量4.0-6.0mmol/L006.1-8.0mmol/L+1+2>8.0mmol/L+2+4餐時胰島素根據(jù)餐時血糖水平調(diào)節(jié)孕前或者孕期<20周孕期≥20周<4.0mmol/L減少用量減少用量4.0-7.0mmol/L007.1-10.0mmol/L+1+2>10.0mmol/L+2+4MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.第36頁/共43頁門冬胰島素+地特胰島素更多患者HbA1c≤6.0%，更好降低空腹血糖FPG（mmol/L）孕24周孕36周P=0.012P=0.017310例1型糖尿病妊娠患者，門冬胰島素+地特胰島素組152例;門冬胰島素+NPH組158例門冬胰島素+NPH門冬胰島素+地特胰島素HbA1c≤6.0%的患者比例P=0.28MathiesenER,etal.DiabetesCare.2012;35(10):2012-7.第37頁/共43頁