配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證

配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證演示文稿當(dāng)前1頁(yè)，總共36頁(yè)。配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證當(dāng)前2頁(yè)，總共36頁(yè)。1、引言當(dāng)前3頁(yè)，總共36頁(yè)。1、引言

1.1概述PYG300-550型配液系統(tǒng)是凍干粉針劑車間2＃生產(chǎn)線的配液設(shè)備，位于C級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)的濃配和稀配間內(nèi)。該系統(tǒng)主要由進(jìn)濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò)濾器、微孔膜過(guò)濾器、分裝罐、管道和控制器組成，物料與濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò)濾器、微孔膜過(guò)濾器、分裝罐、管道內(nèi)表面直接接觸。當(dāng)前4頁(yè)，總共36頁(yè)。1、引言1.2驗(yàn)證目的通過(guò)試驗(yàn)結(jié)果證明所制定的PYG300-550型配液系統(tǒng)的清潔規(guī)程能夠清除濃配罐、稀配罐、衛(wèi)生離心泵、砂棒過(guò)濾器、微孔膜過(guò)濾器、管道內(nèi)表面上的活性藥物殘留，使設(shè)備的清洗效果達(dá)到潔凈要求，避免產(chǎn)品被殘留物料和微生物污染。

當(dāng)前5頁(yè)，總共36頁(yè)。1、引言1.3驗(yàn)證人員及其職責(zé)：

部門姓名職務(wù)職責(zé)凍干粉針車間XX主任組長(zhǎng)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案、報(bào)告的起草，組織驗(yàn)證實(shí)施。負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證涉及的操作人員進(jìn)行驗(yàn)證方案的培訓(xùn)凍干粉針車間XX技術(shù)員參與并協(xié)助組長(zhǎng)完成驗(yàn)證

中心化驗(yàn)室XXQC化驗(yàn)員取樣及樣品的檢驗(yàn)質(zhì)量保證中心XXQA質(zhì)檢員QA質(zhì)檢員現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控并復(fù)核凍干粉針劑車XX操作工按本方案實(shí)施清潔操作當(dāng)前6頁(yè)，總共36頁(yè)。1、引言1.4驗(yàn)證周期：●

每年進(jìn)行一次再驗(yàn)證?！?/p>

出現(xiàn)下列情況之一時(shí)，必須進(jìn)行清潔規(guī)程的再驗(yàn)證：

☆增加新產(chǎn)品；

☆設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程發(fā)生變更；

☆清潔/污染設(shè)備保留時(shí)間發(fā)生改變；

☆清潔劑發(fā)生變更；

☆處方發(fā)生變更。1.5驗(yàn)證進(jìn)度安排：2013年XX月XX日——2013年XX月XX日當(dāng)前7頁(yè)，總共36頁(yè)。2、清潔驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作2.1驗(yàn)證所需文件序號(hào)文件名稱存放處1PYG300-550型配液系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程凍干粉針車間2PYG300-550型配液系統(tǒng)維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程3PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案）4PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證文件（立項(xiàng)申請(qǐng)、方案審批、驗(yàn)證方案）5PYG300-550型配液系統(tǒng)的驗(yàn)證報(bào)告6PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證方案7檢驗(yàn)方法驗(yàn)證文件當(dāng)前8頁(yè)，總共36頁(yè)。2、清潔驗(yàn)證前的準(zhǔn)備工作2.2人員培訓(xùn)文件的檢查●參與PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證的人員均接受了驗(yàn)證前的培訓(xùn)；●驗(yàn)證人員已熟練掌握了驗(yàn)證原理和操作方法。當(dāng)前9頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程3.1清潔規(guī)程及其編號(hào)PYG300-550型配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（草案）

文件編號(hào)SOP-FZ-2310-003.2清潔匯總●

清潔劑：注射用水、0.5%氫氧化鈉溶液。

●

清潔工具：絲光毛巾。 ●

清潔方式：☆手工清潔；

☆在線清潔（CIP）；

☆離線清潔（COP）。

當(dāng)前10頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程3.3清潔步驟●更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)摘下PYG300-550型配液系統(tǒng)狀態(tài)標(biāo)識(shí)卡框中的綠色“正在生產(chǎn)中”卡，填寫并插入黃色“待清潔”狀態(tài)標(biāo)識(shí)●

拆卸☆

打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排空配液罐；

☆擰開快裝卡箍、拆下砂棒過(guò)濾器、筒式過(guò)濾器和平板式過(guò)濾器（另行清潔）；

☆

用專用短管替代上述濾器，擰緊快裝卡箍。當(dāng)前11頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●

預(yù)洗☆完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（70～80℃）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上；☆關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上；☆啟動(dòng)濃配罐磁力攪拌器、攪拌清洗3分鐘以上。在攪拌清洗過(guò)程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；☆啟動(dòng)1﹟衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的熱水送至稀配罐內(nèi)；☆啟動(dòng)2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；當(dāng)前12頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●

預(yù)洗（續(xù)）☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水；☆關(guān)閉排污閥，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，用熱水（70～80℃）噴淋沖洗罐體內(nèi)表面3分鐘以上；☆啟動(dòng)稀配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），用稀配罐內(nèi)的熱水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；在攪拌清洗過(guò)程中，不斷開啟取樣閥，至少10次；☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。

當(dāng)前13頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●清洗☆開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，送熱水（70～80℃）約250Kg至濃配罐內(nèi)；☆啟動(dòng)濃配罐磁力攪拌器（45轉(zhuǎn)/分），加入1.5kg氫氧化鈉，攪拌5分鐘以上，補(bǔ)加注射用水至300kg；☆攪拌清洗濃配罐15分鐘后，啟動(dòng)1﹟衛(wèi)生泵，將濃配罐內(nèi)的0.5%氫氧化鈉溶液送至稀配罐內(nèi)；☆啟動(dòng)2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的堿液循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道15分鐘以上?！畲蜷_稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的堿液。當(dāng)前14頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●沖洗☆完全開啟濃配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗罐體內(nèi)表面，直至排出液的pH值與沖洗水的pH值一致（±0.2）；☆關(guān)閉排污閥，繼續(xù)沖洗濃配罐體內(nèi)表面2分鐘以上；☆啟動(dòng)1﹟衛(wèi)生泵，將水送至稀配罐內(nèi)；☆啟動(dòng)2﹟衛(wèi)生泵，用稀配罐內(nèi)的水循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；☆打開稀配罐的排污閥，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。當(dāng)前15頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●沖洗（續(xù)）☆關(guān)閉稀配罐排污閥門，啟動(dòng)磁力攪拌器，完全開啟稀配罐頂部的注射用水閥門，連續(xù)噴淋沖洗3分鐘以上、循環(huán)沖洗3分鐘以上；☆重復(fù)上述沖洗、循環(huán)，直至排出液的pH值與沖洗水水的pH值一致（±0.2）；☆打開稀配罐排污閥門，排盡稀配罐內(nèi)的清洗水。當(dāng)前16頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●最終沖洗☆關(guān)閉濃配罐、稀配罐閥門，完全開啟濃配罐頂部的的注射用水閥門，噴淋沖洗罐體內(nèi)表面1分鐘?！顔?dòng)濃配罐磁力攪拌器，攪拌1分鐘以上；☆將濃配罐內(nèi)的最終沖洗水送至濃配罐內(nèi)，啟動(dòng)2﹟衛(wèi)生泵，循環(huán)沖洗稀配罐與分裝罐之間的循環(huán)管道3分鐘以上；☆打開濃配罐、稀配罐的排污閥，排盡罐內(nèi)存水。當(dāng)前17頁(yè)，總共36頁(yè)。3、執(zhí)行的清潔滅菌規(guī)程●滅菌

☆關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，打開純蒸汽疏水閥；☆打開濃配罐體頂部的純蒸汽閥門，向罐體通入純蒸汽。待純蒸汽疏水閥噴出汽水混合物時(shí)，分別打開濃配罐、稀配罐排污閥，排水（冷凝水）1分鐘以上；☆關(guān)閉濃配罐、稀配罐排污閥，待管道終端溫度達(dá)到121℃后，計(jì)時(shí)滅菌30分鐘。當(dāng)前18頁(yè)，總共36頁(yè)。4、最難清潔部位的確定

由于藥液在PYG300-550型配液系統(tǒng)中的濃配罐、稀配罐、分裝罐內(nèi)停留時(shí)間最長(zhǎng)，加之噴淋球距罐底距離最遠(yuǎn)，清洗劑的流速相對(duì)較低，我們據(jù)此確定濃配罐、稀配罐內(nèi)表面底部為最難清潔部位。當(dāng)前19頁(yè)，總共36頁(yè)。5、清洗驗(yàn)證標(biāo)記產(chǎn)品的選擇產(chǎn)品名稱毒性溶解性已知的清洗問(wèn)題注射用胸腺肽1.84g/kg易溶無(wú)注射用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素--易溶無(wú)注射用鹿瓜多肽--易溶無(wú)注射用骨瓜提取物--易溶無(wú)注射用穿琥寧675mg/kg溶解無(wú)注射用炎琥寧675mg/kg易溶無(wú)●從活性成分的毒性來(lái)講，注射用穿琥寧和注射用炎琥寧的毒性最大?！駨娜芙庑苑矫鎭?lái)講，注射用穿琥寧屬于溶解。基于上述理由，注射用穿琥寧被確定為清洗驗(yàn)證的標(biāo)記產(chǎn)品。當(dāng)前20頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.1目檢可接受限度：●最終沖洗水與空白溶劑無(wú)顏色差異；●可見異物符合規(guī)定。當(dāng)前21頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.2化學(xué)殘留可接受限度●最低日治療劑量的1/1000☆計(jì)算公式：L1/1000=(MTDa/1000)×(Nb/MDDb)×F÷V式中：MTDa為清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb清洗后產(chǎn)品的批量（285Kg）；MDDb為清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。當(dāng)前22頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)1）☆化學(xué)殘留可接受限度列表清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品（穿琥寧）胸腺肽7.13mg/ml促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素5.70mg/ml鹿瓜多肽23.75mg/ml骨瓜提取物5.70mg/ml炎琥寧1.43mg/ml當(dāng)前23頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)2）●濃度限度10ppm（10mg/kg）☆計(jì)算公式：L=10BF/V式中：L為化學(xué)殘留物可接受限度（mg/ml）；10為化學(xué)殘留可接受限度（10ppm）；B為下批產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量（285Kg）；F為安全因子（F=50%）；V為最終淋洗循環(huán)水體積(100000ml)。當(dāng)前24頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.2化學(xué)殘留可接受限度（續(xù)3）☆化學(xué)殘留可接受限度列表清洗后產(chǎn)品清洗前產(chǎn)品（穿琥寧）胸腺肽14.25mg/ml促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素14.25mg/ml鹿瓜多肽14.25mg/ml骨瓜提取物14.25mg/ml炎琥寧14.25mg/ml●從最低日治療劑量的1/1000和濃度限度10ppm計(jì)算可知，穿琥寧在最終沖洗循環(huán)水中的殘留限度不得超過(guò)1.43mg/ml。當(dāng)前25頁(yè)，總共36頁(yè)。6、可接受的殘留限度6.3最終沖洗水微生物可接受限度：

最終沖洗水微生物≤8CFU/100ml當(dāng)前26頁(yè)，總共36頁(yè)。7、取樣

7.1取樣點(diǎn)的確認(rèn)●對(duì)于配液系統(tǒng)而言，設(shè)備不便拆卸，也就不可能對(duì)“最難清潔部位”進(jìn)行直接擦拭取樣?！襁x擇清洗線路相對(duì)最下游的排污口（濃配罐、稀配罐）作為取樣點(diǎn)，也能夠體現(xiàn)系統(tǒng)的整體清潔效果。當(dāng)前27頁(yè)，總共36頁(yè)。7、取樣7.2取樣方法(淋洗法)●化學(xué)殘留取樣☆反復(fù)開關(guān)取樣閥5次以上（含5次），沖洗取樣閥；☆用試劑瓶接取水樣，沖洗瓶?jī)?nèi)壁兩次，裝樣200～250ml，加塞密封；☆在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的。當(dāng)前28頁(yè)，總共36頁(yè)。7、取樣●微生物限度取樣☆執(zhí)行先取化學(xué)殘留樣，后取微生物限度樣的原則；☆用75%酒精棉球擦拭取樣閥外表面、滅菌試劑瓶口外表面各二遍；☆用滅菌試劑瓶接取水樣，沖洗瓶?jī)?nèi)壁兩次，裝樣200～250ml，密封；☆在瓶簽上注明取樣日期、取樣位置、樣品名稱及取樣目的?！裨跇悠穫鬟f和儲(chǔ)存期間，應(yīng)避免樣品受熱（＞25℃）或過(guò)冷（＜8℃），并在取樣的當(dāng)日處理完畢。當(dāng)前29頁(yè)，總共36頁(yè)。7、取樣7.3取樣方法(淋洗法)的驗(yàn)證●淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證，只需對(duì)最終沖洗水直接檢測(cè)或稀釋后檢測(cè)即可。如：注射用穿琥寧在最終沖洗水中的殘留限度為1.43mg/ml，則沖洗水樣的峰面積低于該限度值對(duì)應(yīng)的峰面積即可?！窳芟捶ǘ繖z查需作回收率驗(yàn)證，可以將已知量的活性成分（在限度附近）溶液均勻涂抹在配液罐內(nèi)表面，用淋洗溶劑沖洗，回收率應(yīng)不低于95%。當(dāng)前30頁(yè)，總共36頁(yè)。8.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證8.1專屬性試驗(yàn)●試驗(yàn)方法：精密稱取葡萄糖約7.5mg（與10mg穿琥寧相對(duì)應(yīng)），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻。按穿琥寧含量測(cè)定方法，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖?！?/p>

接受標(biāo)準(zhǔn)：輔料（葡萄糖）不干擾穿琥寧的限度檢測(cè)。當(dāng)前31頁(yè)，總共36頁(yè)。8.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證8.2檢測(cè)限試驗(yàn)●試驗(yàn)方法：精密稱取約穿琥寧10mg，置100ml容量瓶中，加流動(dòng)相溶解稀釋至刻度，搖勻，作為母液。分別取母液稀釋成10μg/ml、5μg/ml、1μg/ml、0.2μg/ml、0.04μg/ml的溶液，精密量取10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖?！窠邮軜?biāo)準(zhǔn)：以信噪比為3：1計(jì)算檢測(cè)限。當(dāng)前32頁(yè)，總共36頁(yè)。8.檢驗(yàn)方法驗(yàn)證8.3化學(xué)殘留限度測(cè)定

●色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑劑；以0.05%磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)PH值至2.5±0.05）-甲醇（3：7）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為251nm。理論板數(shù)按脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂峰計(jì)算不低于3000?！駵y(cè)定法：精密量取最終沖洗水7.5ml（約相當(dāng)于殘留穿琥寧10mg），置100ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10μl