固有免疫系統(tǒng)及其應答

固有免疫系統(tǒng)及其應答(第14章，P136)第十二講非特異免疫應答(天然免疫應答/固有免疫應答)特異免疫應答(獲得性免疫應答/適應性免疫應答)7-10天抗原性異物生來即有，非特異性，無免疫記憶后天接觸抗原后獲得，高度抗原特異性，免疫記憶機體:應答Response免疫防御固有免疫組織屏障體表屏障:皮膚黏膜內部屏障:血腦屏障、血胎屏障固有免疫細胞:中性粒細胞、單核/巨噬細胞、

NK、γδT、B1、NKT、肥大細胞固有免疫分子:補體、細胞因子、防御素、溶菌酶適應性免疫體液免疫:抗毒素、抗菌抗體、抗病毒抗體細胞免疫CTLTh1及其釋放的CK固有免疫應答的參與成分固有免疫(innateimmunity)——是生物體在長期的種系進化過程中，逐漸形成的一系列天然防御功能。▽組織屏障▽固有免疫細胞▽固有免疫效應分子

皮膚與粘膜

*機械性阻擋與排除作用*分泌殺菌物質*正常菌群的拮抗作用

血腦屏障

胎盤屏障

1.屏障結構

物理屏障化學屏障微生物屏障一、組織屏障及其作用內部屏障：血-腦屏障阻擋血液中的病原體進入腦組織和腦室。軟腦膜脈絡叢的毛細血管壁包在壁外的星型膠質細胞內部屏障:血-胎屏障（基蛻膜）絨毛膜滋養(yǎng)層細胞母體子宮內膜的基蛻膜胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細胞防止母體內病原體和有害物質進入胎兒體內。二、固有免疫細胞▽吞噬細胞：中性粒細胞、單核/巨噬細胞▽淋巴細胞：NK細胞、γδT細胞、B1細胞、

NKT細胞▽樹突狀細胞▽肥大細胞▽嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞外周血細胞外周血中各種白細胞的比例免疫細胞占白細胞總數百分比(%)中性粒細胞40-75淋巴細胞20-35單核細胞2-11嗜酸性粒細胞1-7嗜堿性粒細胞0.1-1樹突細胞0.1-1(一)吞噬細胞單核吞噬細胞

----大吞噬細胞

1908年諾貝爾醫(yī)學獎中性粒細胞----小吞噬細胞ElieMetchnikoff1883-Phagocytosis中性粒細胞(Neutrophil)數量最多,產生快，存活期短。膜受體：IgGFc受體，補體受體，胞內顆粒（與殺傷功能有關）溶酶體顆粒（含髓過氧化物酶，酸性磷酸酶，溶菌酶等）次級顆粒（含堿性磷酸酶、防御素、溶菌酶等）功能：趨化、吞噬、殺菌、參與炎癥反應等，是非特異性免疫的重要組成細胞。

單核吞噬細胞(mononuclearphagocytes)血液中:單核細胞(monocytes)

組織器官中：表皮：郎格漢斯細胞結締組織：巨噬細胞(macrophages,)

如庫普弗細胞、塵細胞、小膠質細胞、破骨細胞粘附細胞(adherentcell)1.巨噬細胞(1)巨噬細胞表面受體①模式識別受體(pattern-recognitionreceptor,PRR)

②調理性受體③細胞因子受體①模式識別受體A.概念PRR----指單核/巨噬細胞和樹突狀細胞等固有免疫細胞表面或胞內器室膜上能夠識別病原體某些共有特定分子結構的受體,較少多樣性。(pattern-recognitionreceptor,PRR)B.種類主要包括甘露糖受體、清道夫受體和Toll樣受體。

模式識別受體a.甘露糖受體(mannosereceptor,MR)(非調理性受體)b.清道夫受體(scavengerreceptor,SR)

與病原體(如分枝桿菌等)細胞壁表面的甘露糖和巖藻糖殘基結合----介導吞噬或胞吞作用。識別乙?；兔芏戎鞍准癎-菌脂多糖(LPS)和G+菌磷壁酸；細胞膜內側面翻轉到細胞膜外側面的磷脂酰絲氨酸(凋亡細胞重要標志)。

C.Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)人類TLR有11種(TLR1-11)，分兩類：表達于細胞膜上：TLR1,2,4,5,6---識別病原體表面某些共有的特定分子結構表達于胞內器室膜上（內體/吞噬溶酶體膜）

---識別胞質內病毒dsRNA/ssRNA及非甲基化CpGDNATLR2識別的配體---G+菌肽聚糖、磷壁酸、脂蛋白、脂肽和分枝桿菌的阿拉伯甘露糖脂和酵母菌的酵母多糖等。TLR4識別的配體---G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、HSP60等。表達于單核-巨噬細胞表面的有TLR2和TLR4。

PPR識別的配體---病原相關模式分子A.概念PAMP----即PRR識別結合的配體，是病原體及其產物所共有的、某些高度保守的特定分子結構。(pathogenassociatedmolecularpattern,PAMP)B.種類G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸、分枝桿菌和螺旋體的脂蛋白和脂肽、細菌和真菌的甘露糖，細菌或病毒非甲基化CpGDNA和病毒RNA等。C.特點PAMP通常只見于微生物而不存在于宿主細胞表面,是病原體及其產物所共有的、高度保守的特定分子結構。②調理性受體

IgGFc受體(FcγR)IgGFc受體介導的調理作用補體受體介導的調理作用

補體受體(CR)(2)巨噬細胞的主要生物學功能1)清除、殺傷病原體2)分泌作用(細胞因子、炎癥介質)4)加工、提呈抗原3)殺傷靶細胞促炎作用免疫調節(jié)1)清除、殺傷病原體①氧依賴性途徑反應性氧中間物(ROI):O2-,OH-,H2O2和1O2等。

②氧非依賴途徑

反應性氮中間物(RNI):

NO吞噬體:酸性環(huán)境、溶菌酶、防御素等③消化和清除多種水解酶:蛋白酶、核酸酶、脂酶、核酸酶等2)分泌作用(細胞因子、炎癥介質等)趨化因子:如IL-8、MIP-1α/β、MCP-1----參與和促進炎癥反應----免疫調節(jié)IL-1、INF-γ、TNF-α

、IL-12、IL-18，免疫促進作用IL-10具有抑制作用(抑制M、NK活化，抑制M提呈Ag)促炎細胞因子:如IL-1、IL-6、TNF-α炎癥介質:如前列腺素、白三烯、血小板活化因子3)殺傷腫瘤和病毒感染細胞

▽巨噬細胞是專職抗原處理及提呈細胞4)加工、提呈抗原，啟動適應性免疫應答。▽外源性抗原→抗原肽-MHCII分子復合物→CD4+T▽內源性抗原→抗原肽-MHCI分子復合物→CD8+T▽經膜融合使溶酶體內容物直接進入靶細胞；▽直接釋放蛋白水解酶、溶細胞素和TNF-等殺傷靶細胞；▽ADCC效應?；罨木奘杉毎拍苡行У貧@些靶細胞。(二)自然殺傷細胞

(naturalkillercell,NK細胞)1.概述

▽來源于骨髓淋巴樣干細胞。▽沒有特異性抗原識別受體，是不同于T、B細胞的第三類淋巴細胞，其胞漿內有許多嗜苯胺顆粒，故又稱為大顆粒淋巴細胞。

▽NK細胞無須抗原預先致敏即可直接殺傷某些病毒感染細胞和腫瘤細胞。將TCR-、mIg-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞。ANKcellattachedtoatargetcell(TC)(1)穿孔素/顆粒酶作用途徑

2.NK細胞殺傷靶細胞的機制

(2)Fas和FasL作用途徑

(3)TNF-α與TNFR-I作用途徑FasL/Fas(CD95)→caspase級聯反應→靶細胞凋亡TNF-α/TNFR-I→caspase級聯反應→靶細胞凋亡3.NK細胞活性的調節(jié)

---NK細胞識別自己和非己的機制(1)識別HLAI類分子的受體：活化或抑制性受體NK細胞可殺傷病毒感染細胞和突變的腫瘤細胞，而對宿主正常組織細胞一般無細胞毒作用，即具有識別正常自身組織細胞和體內異常組織細胞的能力。(2)識別非HLAI類分子的受體：活化性受體NK活性有關的調節(jié)性受體：①識別的配體：經典和非經典的HLAI類分子。(1)識別HLAI類分子的NK細胞受體

②按功能分類：活化性受體+抑制性受體。

A.生理條件下，抑制性受體占主導地位，即NK細胞的抑制性受體識別自身組織細胞表面HLAI類分子后，可啟動抑制性信號的轉導，而使活化性受體功能受到抑制，表現為NK細胞不能殺傷自身正常細胞。B.病理情況下，如某些病毒感染細胞和腫瘤細胞表面HLAI類分子表達下降或缺失，抑制性受體因其無配體結合而喪失負調控作用，此時活化性受體即可發(fā)揮作用，導致NK細胞活化，進而對病毒感染細胞或腫瘤細胞產生殺傷作用。

③按結構分類：A.殺傷細胞免疫球蛋白樣受體

(killerimmunoglobulin-likereceptor,KIR)

如KIR2D、KIR3D，屬Ig超家族成員，為跨膜糖蛋白，其胞外段含可識別自身HLAI類分子的結構域。根據其胞內段是ITAM或ITIM，從而發(fā)揮活化或抑制作用。

B.殺傷細胞凝集素樣受體

(killerlectin-likereceptor,KLR)如CD94/NKG2A、CD94/NKG2C。根據其胞內段是ITAM或ITIM，從而發(fā)揮活化或抑制作用。①識別配體:(2)識別非HLAI類分子的活化性受體主要存在于某些腫瘤細胞和病毒感染細胞表面的非HLAI類分子，而不表達于正常組織細胞表面。

②功能：促進NK的殺傷活性

NK細胞可通過此類殺傷活化受體選擇性殺傷腫瘤和病毒感染的靶細胞，而對正常組織細胞不起作用。

③識別非HLAI類分子的活化性受體NKG2D：識別的配體是MICA/B

MICA/B是一種HLAI類樣分子，但不是HLAI類分子，其主要表達于乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細胞表面，而在正常組織細胞表面水平很低或缺失。MHCI類鏈相關分子(MHCclassIchain-relatedmoleculesA/B,MICA/B)③識別非HLAI類分子的活化性受體舉例自然細胞毒性受體(naturalcytotoxicityreceptors,NCR)NCR為NK細胞特有標志，也是NK細胞表面主要的活化受體。其配體目前還不清楚。a.NKp46、NKp30----表達于不同分化階段的NK細胞表面；

NCR包括：b.NKp44----是活化NK細胞的特有標志。(1)殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞4.NK細胞的功能(2)ADCC(3)免疫調節(jié)作用NK殺傷靶細胞NK靶細胞ADCC----指具有殺傷活性的細胞(如NK細胞、單核巨噬細胞及中性粒細胞等)通過其表面表達的Fc受體(FcR)結合包被于靶細胞(如細菌或腫瘤細胞)上的抗體的IgG的Fc段，直接殺傷靶細胞。此種以IgG抗體為中間橋梁，定向介導NK細胞對靶細胞的殺傷作用，即為ADCC作用。

(antibodydependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCC)抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(ADCC)1.嗜堿性粒細胞(basophil)和肥大細胞(mastocyte)

嗜堿性粒細胞占血液白細胞總數0.2%肥大細胞分布于皮膚、黏膜下結締組織和血管壁周圍組織嗜堿性粒細胞(五)其他固有免疫細胞I型超敏反應

變應原交聯

FcεRI可使肥大細胞脫顆粒膜受體：PRR,C3a/C5a受體，高親和力的IgEFc受體（FcεRI）胞質嗜堿性顆粒（含肝素、組胺和嗜酸性粒細胞趨化因子等）細胞活化后可釋放多種炎癥介質（組胺、白三烯、前列腺素D2等）和促炎細胞因子(IL-1、IL-4、IL-8、TNF等)功能：介導I型超敏反應、抗寄生蟲感染、抗腫瘤、免疫調節(jié)等2.嗜酸性粒細胞(eosinophil)占血液白細胞總數的1%-3%，胞漿內有粗大的嗜酸性顆粒，含主要堿性蛋白、陽離子蛋白、過氧化物酶、芳基硫酸酯酶、組胺酶等

具有趨化作用和一定的吞噬殺菌能力(抗寄生蟲免疫)；具有阻抑炎癥反應的作用生物學作用:釋放組胺酶和芳基硫酸酯酶等，滅活肥大細胞脫顆粒釋放的組胺和白三烯

三、固有免疫效應分子及其主要作用▽補體系統(tǒng)▽細胞因子▽抗菌肽及酶類物質1.補體系統(tǒng)▽感染早期，抗體尚未產生時，通過旁路途徑和MBL途徑激活補體系統(tǒng)，產生溶菌或溶細胞作用，發(fā)揮第一道防御功能。▽生物學作用:溶菌/溶細胞作用(MAC)趨化/致炎作用(C3a、C5a)調理和免疫粘附作用(C3b、C4b)2.細胞因子▽抗病毒細胞因子:IFN-α/β/γ▽促炎細胞因子:IL-1/6、TNF-α等▽抗腫瘤細胞因子:IFN-γ、TNF、IL-12和GM-CSF等可激活MФ和NK細胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

防御素是一組耐受蛋白酶的一類富含精氨酸的小分子多肽，可在細胞膜上形成離子通道，對細菌、真菌和某些有包膜病毒有直接殺傷作用。3.抗菌肽及酶類物質(1)防御素

(defensin)

(2)溶菌酶▽不耐熱、堿性蛋白。▽存在于各種體液、分泌液和吞噬細胞溶酶體中。▽水解細菌胞壁的肽聚糖，使G+細菌溶解。(3)乙型溶素▽熱穩(wěn)定、堿性蛋白。▽破環(huán)G+菌的細胞膜。四、固有免疫應答(innateimmuneresponse)----是指體內固有免疫細胞和固有免疫分子，結合病原體及其產物或其他抗原性異物后，被迅速被活化，并產生相應生物學效應，從而將病原體等抗原性異物殺傷、清除的過程。▽固有免疫應答作用時相▽固有免疫應答的特點▽固有免疫應答與適應性免疫應答的關系(一)固有免疫應答作用時相1.瞬時固有免疫應答階段▽感染后0~4小時內；▽皮膚粘膜屏障、吞噬細胞、補體旁路激活、中性粒細胞等起作用。2.早期固有免疫應答階段▽感染后4~96小時內；A.巨噬細胞募集

B.巨噬細胞活化C.B1細胞活化D.NK、γδT、NKT細胞活化

▽絕大多數病原體感染終止于此時相。3.適應性免疫應答的誘導階段▽感染96小時后；▽活化MФ和DC為專職抗原提呈細胞抗原肽-MHC復合物+B7等協同刺激分子經淋巴、血液循環(huán)進入外周免疫器官，與抗原特異性淋巴細胞之間相互作用，誘導產生特異性免疫應答。(二)固有免疫應答的特點1.固有免疫細胞的