藥物化學(xué)第四章非甾體抗炎藥課件

第四章非甾體抗炎藥概述本章藥物大多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎三種作用。解熱作用：降低了下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞興奮性，使發(fā)熱病人體溫下降。鎮(zhèn)痛作用：作用于外周神經(jīng)，對慢性鈍痛有效，牙痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛，無麻醉性、成癮性?？寡鬃饔茫簾o菌性炎癥。炎癥的起因細(xì)胞膜磷脂

花生四烯酸環(huán)氧合酶環(huán)內(nèi)過氧化物前列腺素PGE2\PG血栓素脂氧酶解熱鎮(zhèn)痛、風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎白三烯解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，—使發(fā)熱的體溫降至正常。—對正常的體溫?zé)o影響。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用部位作用于外周抑制環(huán)氧合酶—對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見的慢性鈍痛有良好的作用。解熱鎮(zhèn)痛藥與鎮(zhèn)痛藥的比較一.水楊酸類SalicylicAcid

公元前15世紀(jì)：咀嚼柳樹皮1860：法國人Kolbe合成水楊酸1875：水楊酸鈉用于臨床有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎、抗風(fēng)濕作用，毒副作用大，現(xiàn)僅作為外用藥，治療一些皮膚病阿司匹林的發(fā)現(xiàn)1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin

較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用。能選擇性地使細(xì)胞內(nèi)環(huán)氧合酶乙酰化，抑制環(huán)氧合酶的活性。影響下丘腦中樞致熱因子前列腺素的合成，使體溫中樞恢復(fù)調(diào)節(jié)體溫的正常反應(yīng)。阿司匹林結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氫氧化鈉和碳酸鈉水溶液Aspirin鑒別反應(yīng)2）現(xiàn)象鑒別：Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸氣Aspirin鑒別反應(yīng)1）顏色鑒別：H2O/加熱+FeCI3紫堇色Aspirin不穩(wěn)定性2）容易氧化:醌式結(jié)構(gòu)，光、熱、金屬離子催化反應(yīng)，淡黃-紅棕-深棕-蘭黑Aspirin合成1）合成鹽酸，醋酸，對甲苯磺酸副反應(yīng)：苯酚引起；酸酐Aspirin合成與雜質(zhì)的檢驗(yàn)2）檢驗(yàn)：水楊酸的檢驗(yàn):FeCI3乙酰水楊酸酐（<0.003%):致過敏

Aspirin的代謝途徑水楊酸的結(jié)構(gòu)改造與修飾1.成酯修飾成酰胺修飾水楊酸的結(jié)構(gòu)改造與修飾水楊酸的結(jié)構(gòu)改造與修飾阿司匹林的衍生物能釋放NO，舒張胃黏膜血管，對胃無刺激性。

二.苯胺類抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞血紅素，氧化為高鐵血紅蛋白，使血紅蛋白失去攜氧能力1866，退熱冰水解，易虛脫致貧血Phenacetin的代謝

1.對乙酰胺基酚—活性物質(zhì)2.對氨基苯乙醚--高鐵血紅蛋白3.N-羥基苯胺衍生物---腎毒性、癌1.2.3撲熱息痛ParacetamolN-(4-羥基苯基)乙酰胺強(qiáng)生，1893,Johnson-JohnsonParacetamol的理化性質(zhì)白色結(jié)晶或結(jié)晶型粉末；無嗅；味微苦。溶于乙醇和熱水；略溶于水；鑒別反應(yīng)1.本品結(jié)構(gòu)中有酚羥基，遇三氯化鐵試液產(chǎn)生藍(lán)紫色。鑒別反應(yīng)2.芳伯胺特征反應(yīng)—其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)，再與β–萘酚反應(yīng)，呈紅色。穩(wěn)定性與水解性本品在酸、堿性條件下，或潮濕的空氣中易水解，水解產(chǎn)物可氧化。故制劑及保存要注意。對乙酰氨基酚的代謝Paracetamol的藥效與藥理解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，無抗炎作用抑制中樞PG前列腺素的合成，對外周PG合成的抑制弱治療劑量下，不良反應(yīng)?。淮髣┝亢烷L期使用，可導(dǎo)致肝、腎損傷泰諾撲熱息痛鹽酸偽麻黃堿氫溴酸右美沙酚馬來酸氯苯那敏解熱鎮(zhèn)痛減充血劑鎮(zhèn)咳緩解過敏TwinDrug/孿藥苯樂來（撲炎痛，貝諾酯）拼合原理:把兩個(gè)具有生物活性的化合物利用共價(jià)鍵連接起來,待進(jìn)入體內(nèi)后再緩慢水解成原來的兩個(gè)化合物,以協(xié)同加強(qiáng)藥效,降低毒副作用。

三、吡唑酮類1.發(fā)現(xiàn)該類藥物是在研究喹寧類似物時(shí)（偶然）發(fā)現(xiàn)的。1884年發(fā)現(xiàn)了安替比林（Antipyrine）具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，并應(yīng)用于臨床，但由于毒性大，又被淘汰。2.結(jié)構(gòu)改造氨基比林受嗎啡結(jié)構(gòu)中具有甲氨基的啟發(fā)，在安替比林結(jié)構(gòu)中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine).氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林持久，對胃腸道無刺激性，曾廣泛應(yīng)用臨床。但可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏等不良反應(yīng)，現(xiàn)已被淘汰。安乃近為了增加氨基比林的水溶性，將氨基比林的二甲胺基中一個(gè)甲基換成亞甲基磺酸鈉基團(tuán)，得到水溶性的安乃近，可注射給藥，其解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)而迅速，但仍會引起粒細(xì)胞減少，對造血系統(tǒng)毒性較大，美國FDA等已禁止使用。安乃近白色或微黃色的結(jié)晶。水中易溶，乙醇中略溶。制成鈉鹽，水溶性增大。易氧化，水溶性放置后漸變成黃色，應(yīng)避光密閉保存。該品起效快，強(qiáng)，適用兒童退熱。適用于其他解熱鎮(zhèn)痛藥難以控制的高熱。長期服用會引起腎臟損害，粒細(xì)胞減少，藥物熱和過敏性皮疹。第二節(jié)非甾體抗炎藥

NonsteroidalAntiinflammatoryAgents

炎癥是機(jī)體感染的一種防御機(jī)制，主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛。前列腺素（Prostaglandins）是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)。當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí)，體內(nèi)的花生四烯酸釋放出來，經(jīng)環(huán)氧合酶（COX）的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素。非甾體抗炎藥物的作用機(jī)理主要是抑制COX，減少前列腺素的合成，從而起到了抗炎的作用。這和腎上腺皮質(zhì)激素類抗炎藥的作用機(jī)制不一樣。非甾體抗炎藥主要用來治療膠原組織疾病如風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱，骨關(guān)節(jié)炎，紅斑性狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。炎癥的生理病理：炎癥介質(zhì)釋放血管擴(kuò)張毛細(xì)血管通透性和滲出液增加白細(xì)胞滲出，并趨化和吞噬結(jié)締組織細(xì)胞增生抗炎藥的作用治療膠原組織疾病—如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一種常見的急性或慢性結(jié)締組織炎癥。反復(fù)發(fā)作并累及心臟。臨床以關(guān)節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征。屬變態(tài)反應(yīng)性疾病。輕度或中度發(fā)熱，游走性多關(guān)節(jié)炎，受累關(guān)節(jié)多為膝踝、肩、肘腕等大關(guān)節(jié)。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一種以關(guān)節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病?；ぱ壮志梅磸?fù)發(fā)作，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨和骨的破壞，關(guān)節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管炎病變累及全身各個(gè)器官，故又稱為類風(fēng)濕病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因尚未明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)，屬自身免疫炎性疾病。好發(fā)于手、腕、足等小關(guān)節(jié)，反復(fù)發(fā)作，呈對稱分布。早期有關(guān)節(jié)紅腫熱痛和功能障礙，晚期關(guān)節(jié)可出現(xiàn)不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的萎縮，極易致殘。主要累及關(guān)節(jié)滑膜，其次為漿膜、心、肺及眼等結(jié)締組織除關(guān)節(jié)病變外，還有發(fā)熱、疲乏無力、心包炎、皮下結(jié)節(jié)、胸膜炎、動脈炎、周圍神經(jīng)病變等。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎根本的區(qū)別：發(fā)病情況不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎初發(fā)年齡以9-17歲多見，男女比例相當(dāng)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以中年女性多見。病因不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是鏈球菌感染造成，而類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是多種原因引起的關(guān)節(jié)滑膜的慢性類風(fēng)濕癥狀風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎根本的區(qū)別：癥狀不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常見累及大關(guān)節(jié)（膝關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)等），不造成關(guān)節(jié)畸形。還有環(huán)形紅斑、舞蹈癥、心臟炎的癥狀。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎往往侵犯小關(guān)節(jié)（掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)），也會侵及其他大小關(guān)節(jié)，晚期往往造成關(guān)節(jié)畸形。還可出現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)和心、肺、腎、周圍神經(jīng)及眼的內(nèi)臟病變。預(yù)后不同：風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療后關(guān)節(jié)無變形遺留。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎晚期會出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。臨床用于抗炎的藥1.水楊酸類：長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)或造成凝血2.甾類40年代：糖皮質(zhì)激素，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，副作用嚴(yán)重3.非甾類抗炎藥60年代：結(jié)構(gòu)簡單，安全性好；吡羅昔康、雙氯滅痛、萘普生抗炎藥的分類1.甾體類抗炎藥：腎上腺皮質(zhì)激素，長期使用會產(chǎn)生鈉潴留，導(dǎo)致水腫，突然停藥有反跳現(xiàn)象。2.非甾抗炎藥:結(jié)構(gòu)簡單，易于合成；具有消炎、鎮(zhèn)痛作用，但有胃腸道刺激。非甾抗炎藥的結(jié)構(gòu)類型1.3,5-吡唑烷二酮類2.芬那酸類3.芳基烷酸類4.1,2-苯并噻嗪類5.其他類一.吡唑酮類:

1946，瑞士科學(xué)家保泰松，酸性，抗炎活性．治療關(guān)節(jié)炎的一大突破。其解熱鎮(zhèn)痛作用不強(qiáng)，但卻有良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，在臨床上用為抗炎藥

保泰松

具有較嚴(yán)重的胃腸道副作用影響肝臟和血象代謝物也有活性羥布宗的開發(fā)保泰松的代謝半衰期長72hOH羥基保泰松酮基保泰松羥布宗的藥理與藥效風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，急性痛風(fēng)胃腸反應(yīng)較輕，但有水腫、過敏、粒細(xì)胞缺乏和肝腎損傷理化性質(zhì)1.酸性二.鄰氨基苯甲酸類:芬那酸類

電子等排原理芬那酸類藥物

R1=R2=CI,R3=CH3甲氯芬那酸R2=R3=CH3甲芬那酸R3=CF3氟芬那酸R1=CI氯芬那酸甲氯芬酸>甲芬酸>氟芬酸>氯芬酸甲芬那酸

Mefenamicacid2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸與水楊酸類藥物相比無明顯優(yōu)勢，且副作用較多，如胃腸道刺激、粒細(xì)胞缺乏、血小板減少性紫斑以及神經(jīng)癥狀等，在臨床上應(yīng)用已大大減少。甲芬那酸的理化性質(zhì)白色結(jié)晶，味苦無臭。乙醚略溶，乙醇、氯仿微溶，水不溶Mp.230-231°C甲芬那酸的代謝葡醛酸酯-OH,_COOH甲芬那酸的藥理及藥效風(fēng)濕和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎副作用大，嗜睡、眩暈、頭痛、惡心、貧血和胃潰瘍芬那酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系-SAR三、芳基烷酸類：芳基乙酸類芳基丙酸類1、芳基乙酸類吲哚美辛的發(fā)現(xiàn)有些關(guān)節(jié)炎病人色氨酸代謝不正常經(jīng)三年，2000個(gè)化合物，350個(gè)吲哚類經(jīng)臨床計(jì)2300例的評價(jià)，66.5%有良好的療效吲哚美辛Indometacin消炎痛

Indometacin理化性質(zhì)類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭無味；溶于丙酮，不溶于水，溶于NaOH水溶液；Mp.158-162°CIndometacin的代謝10%,-OGlu50%,--OH酰胺水解口服吸收迅速，2-3小時(shí)達(dá)峰值Indometacin的藥效消炎鎮(zhèn)痛---為保泰松的25倍：對炎癥疼痛有顯著的效果解熱-----強(qiáng)于阿斯匹林：癌癥發(fā)熱和其他不易控制的發(fā)熱副作用大，30-50%胃腸道刺激和引起潰瘍；頭痛、眩暈和造血系統(tǒng)損害；吲哚美辛：作用機(jī)制：不是對抗5-羥色胺，而是抑制前列腺素的合成對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響大：精神抑郁，幻覺，精神錯(cuò)亂等。吲哚美辛類的構(gòu)效關(guān)系-SAR舒林酸抗炎效果是吲哚美辛的1/2，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于吲哚美辛Prodrug起效慢、作用時(shí)間長。副作用小，耐受性好。雙氯芬酸鈉DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉雙氯芬酸鈉的理化性質(zhì)淡黃色結(jié)晶，無臭；易溶于水、乙醇；雙氯芬酸鈉的藥效1974于日本上市,120個(gè)國家先后使用抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛；鎮(zhèn)痛活性為Aspirin的40倍，解熱為350倍。用藥劑量小，每次25mg，口服吸收迅速，2小時(shí)達(dá)最高血濃副作用小DiclofenacSodium的藥理細(xì)胞膜磷脂花生四烯酸環(huán)氧合酶環(huán)內(nèi)過氧化物前列腺素PGE2\PG血栓素脂氧酶123抑制AA的釋放和再吸收抑制環(huán)氧酶系統(tǒng)3抑制脂氧酶系統(tǒng)白三烯雙氯芬酸鈉的代謝COX類型與作用COX-1存在于血管、胃、腎等組織中,參與血管舒縮、血小板聚集、胃黏膜血流、胃黏液分泌及腎功能等的調(diào)節(jié);

COX-2需經(jīng)誘導(dǎo)各種損傷因子細(xì)胞因子生成蛋白酶，PG,致炎介質(zhì)炎癥

COX-1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保持著穩(wěn)定的水平，各組織產(chǎn)生的PG也保持著相對恒定的濃度，以保證細(xì)胞的正?；钚?。COX1組成性酶。COX-2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人的滑液中可測到，其基因可因細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、致炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。COX2為誘導(dǎo)性酶。非甾體抗炎藥大都具有胃腸道刺激的副作用，而且這種副作用與抗炎作用是平行的。原認(rèn)為與酸性的藥物對胃部的刺激有關(guān)，但作成非酸性前藥或用制劑的方法改變吸收部位，都只能部分地減少這些副作用?，F(xiàn)代的研究認(rèn)為藥物被吸收后全身分布，在抑制炎癥部位的前列腺素的合成的同時(shí)，也抑制了胃粘膜中前列腺素的合成。前列腺素對動物和人體的胃酸分泌有很強(qiáng)的抑制作用，可保護(hù)胃粘膜。故長期大劑量使用非甾體抗炎藥，會使胃酸分泌過多，導(dǎo)致潰瘍甚至出血。2、芳基丙酸類：

布洛芬的開發(fā)4-異丁基苯乙酸布洛芬的開發(fā)

-甲基，消炎作用增強(qiáng)，毒性減小布洛芬Ibuprofen2-（4-異丁基苯基）丙酸Ibuprofen性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末，有異臭，無味；溶解性：溶于丙酮、乙醇、乙醚；不溶于水；結(jié)構(gòu):S(+)>R(-)

Ibuprofen代謝代謝：異丁基氧化1小時(shí)達(dá)峰值，廣泛分布，t1/2=24hS(+)>R(-)，體內(nèi)可轉(zhuǎn)化，1994年S(+)上市-OH-COOH布洛芬的代謝

Ibuprofen藥效治療風(fēng)濕和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥；解熱和鎮(zhèn)痛；--為阿斯匹林的16-32倍；胃腸反應(yīng)少，患者耐受性好，樂于服用；輕度消化不良，皮疹；布洛芬的衍生物布洛芬的衍生物芳基丙酸類的構(gòu)效關(guān)系-SAR

萘普生Naproxen

萘普生Naproxen性質(zhì)溶解性：溶于甲醇、氯仿；不溶于水；立體結(jié)構(gòu)：S(+)胃腸道刺激性：較強(qiáng)：阿司匹林、吲哚美辛等中等：萘普生等較?。菏媪炙岬容疗胀狽ambumetone非酸性的NSAIDs代謝為乙酸類化合物選擇性好萘丁美酮是非酸性的前體藥物。經(jīng)小腸吸收，在肝臟首過代謝為類似萘普生的活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸，故將其列為芳基乙酸類藥物。該代謝物對環(huán)氧合酶-2（COX-2）有選擇性抑制作用。

構(gòu)效關(guān)系1、羧基是抗炎的活性基團(tuán)；2、有一個(gè)平面的芳香環(huán)或芳雜環(huán)；3、芳環(huán)上可以引入另一個(gè)疏水性基團(tuán)。四.苯并噻嗪類1,2-苯并噻嗪類昔康類oxicam:長效消炎鎮(zhèn)痛藥已上市的1,2-苯并噻嗪類藥物吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康

Piroxicam理化性質(zhì)類白色和微黃綠色結(jié)晶，無臭無味；溶于氯仿，不溶于水，在酸中溶解，堿中略溶；Piroxicam藥效口服吸收完全，對風(fēng)濕性與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效與阿斯匹林、吲哚美辛和萘普生相等不良反應(yīng)小，患者耐受性良好用藥劑量小，作用時(shí)間長；20mg,1qd美洛昔康美洛昔康具有較強(qiáng)的抗炎活性，可有效地治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。美洛昔康對與炎癥有關(guān)的COX-2的抑制活性較對COX-1的抑制活性強(qiáng)，因而具有較好的抗炎作用和較少的胃腸道和腎臟的副作用。1,2-苯并噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)特征統(tǒng)計(jì)每年需開關(guān)于非甾體抗炎藥物的處方約：7億30%－40%會產(chǎn)生胃腸道副作用10%的患者需停藥20000人死亡100000人需住院治療

近年來發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶COX有兩種形式（同功酶）存在，即COX-1和COX-2，它們的作用不一樣。COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶，在炎癥部位被誘導(dǎo)使活性增高，從而使炎癥組織的前列腺素含量增加，產(chǎn)生炎癥。

研究選擇性的抑制COX-2的非甾體抗炎藥則能避免藥物對胃腸道的副作用，現(xiàn)已有選擇性的抑制COX-2的藥物上市，如賽利昔布（Celecoxib）和羅非昔布（Rofecoxib）。

賽利昔布對COX-2