醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：腫瘤免疫

第二十章腫瘤免疫

（TumorImmunology）

(p210-218)一、腫瘤發(fā)生的機(jī)制

（MechanismsofTumorFormation)腫瘤發(fā)生的機(jī)制pro-oncogeneSuppressorgene誘因Suppressorgenepro-oncogene腫瘤發(fā)生機(jī)制原癌基因和抑癌基因病毒感染與腫瘤新生血管形成與惡性腫瘤細(xì)胞癌變的分子機(jī)制A正常細(xì)胞C帶有致癌基因病毒感染的細(xì)胞B癌變細(xì)胞原癌基因基因啟動(dòng)抑制基因細(xì)胞按照指令增殖然后停止原癌基因異常啟動(dòng)抑制基因突變細(xì)胞增生失控細(xì)胞增生失控致癌基因進(jìn)入胞核病毒在瘤變細(xì)胞內(nèi)大量繁殖1、原癌基因和癌基因活化、表達(dá)失控原癌基因（Pro-oncogene）：直接或間接控制細(xì)胞增殖與分化的基因。

c-myc,Raf,Ras等;抑癌基因（suppressorgene）：具有“監(jiān)視”其它基因突變，抑制腫瘤發(fā)生的基因。

p53（基因組衛(wèi)士）,p16等。2、病毒感染

（Viralinfection）多種腫瘤的發(fā)生與病毒感染密切相關(guān)。病毒感染可引起：

增加DNA突變機(jī)會(huì)；病毒本身帶有致癌基因；抑制抑癌基因的表達(dá)或功能。多種病毒與腫瘤的發(fā)生相關(guān)病毒腫瘤乳頭狀瘤病毒子宮頸癌HBV和HCV肝癌EBVB細(xì)胞淋巴瘤人嗜T淋巴病毒1（HTLV-1)急性T細(xì)胞白血病病毒的致癌基因直接整合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生宿主細(xì)胞基因正常細(xì)胞瘤變細(xì)胞病毒基因腫瘤的形成過(guò)程：

細(xì)胞生長(zhǎng)失控、充分的血液供應(yīng)、膠原蛋白水解酶的分泌為腫瘤的形成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移提供了可能。二、免疫監(jiān)視的證據(jù)

（ImmuneSurveillance)

淋巴細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)免疫缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)原發(fā)性免疫缺陷淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤瘧疾繼發(fā)性免疫缺陷淋巴瘤,宮頸癌,肝癌,皮膚癌,Kaposi’s肉瘤.自身免疫淋巴瘤腫瘤免疫缺陷的病因腫瘤刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答動(dòng)物可對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫免疫力可轉(zhuǎn)移給其他動(dòng)物在患有一些惡性腫瘤的人體，已經(jīng)能檢測(cè)到腫瘤特異性抗體和細(xì)胞三、腫瘤抗原TumorAntigens腫瘤特異性抗原（tumorspecificantigen,TSA)：腫瘤細(xì)胞特有的或只存在于某種腫瘤細(xì)胞而不存在于正常細(xì)胞的新抗原。又稱為TSTA或TRA腫瘤相關(guān)性抗原（tumor-associatedantigen,TAA）：腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞均可表達(dá)的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞的腫瘤抗原。（一）根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類腫瘤抗原：細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen)、腫瘤細(xì)胞異常或過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱1、TSA腫瘤細(xì)胞特異表達(dá)的抗原，多為基因突變的結(jié)果。基因突變導(dǎo)致：出現(xiàn)新的表位；原有表位特異性的改變；原有表位的丟失。理化因素或病毒誘生的抗原多屬于這一類。人的TSA多以specificpeptide+HLA-Icomplex形式存在，誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫，并能被特異性CTL識(shí)別。TSTA的鑒定2、TAA正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都表達(dá)的抗原，但腫瘤細(xì)胞的表達(dá)量明顯高于正常細(xì)胞。胚胎性抗原是典型的TAA。AFP(alpha-fetoprotein)：甲胎蛋白，肝癌高表達(dá)；CEA(carcinoembryonicantigen)：癌胚抗原，結(jié)腸癌高表達(dá)。免疫原性弱，可輔助診斷。（二）、根據(jù)腫瘤發(fā)生情況的分類1.化學(xué)或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原3.自發(fā)性腫瘤的抗原4.胚胎抗原或分化抗原產(chǎn)生機(jī)制腫瘤抗原腫瘤致癌病毒產(chǎn)物人乳頭瘤病毒E6和E7蛋白宮頸癌EB病毒核抗原1（EBNA-1）蛋白EBV相關(guān)淋巴瘤、鼻咽癌猿猴空泡病毒40(SV40)T抗原

SV40誘導(dǎo)的嚙齒類動(dòng)物腫瘤基因突變或（抑）癌基因產(chǎn)物突變的P53蛋白約50%人類腫瘤突變的Ras蛋白約10%人類腫瘤過(guò)表達(dá)的Her-2/neu乳腺癌等糖基化蛋白神經(jīng)節(jié)苷脂GM2和GD2黑色素瘤正常組織中的隱蔽抗原黑色素瘤抗原(MAGE)-1、MAGE-3

等黑色素瘤等色素分化抗原Gp100

、MART

黑色素瘤胚胎抗原癌胚抗原(CEA)結(jié)腸癌等多種腫瘤甲胎蛋白（AFP）肝癌分化抗原CD10、CD20B淋巴瘤前列腺特異抗原(PSA)前列腺癌表不同機(jī)制產(chǎn)生的腫瘤抗原舉例四、抗腫瘤免疫應(yīng)答

(ImmuneResponsesAgainstTumor)1、細(xì)胞免疫應(yīng)答

（Cellularimmuneresponse）EffectCells:CD4+TCellMHC-ⅡCD8+TCellMHC-ⅠNKcellsMacrophageTcellsEosinophils樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞是機(jī)體識(shí)別抗原物質(zhì)

和啟動(dòng)機(jī)體免疫應(yīng)答的關(guān)鍵環(huán)節(jié)特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答過(guò)程目前認(rèn)為，CD8+CTL是抗腫瘤免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。CD8+CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的機(jī)制：

1、穿孔素：打孔；

2、顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：促發(fā)靶細(xì)胞凋亡；

3、FasL：?jiǎn)?dòng)靶細(xì)胞凋亡；

4、產(chǎn)生TNF等多種細(xì)胞因子：殺傷靶細(xì)胞；

5、產(chǎn)生多種趨化因子，吸引天然免疫細(xì)胞，殺傷靶細(xì)胞。CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用CD4+Th細(xì)胞在CD8+CTL的激活中起重要的輔助作用CD4+Th細(xì)胞也具有一定的直接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。CD4+Th細(xì)胞參與抗腫瘤細(xì)胞免疫效應(yīng)，主要是通過(guò)其釋放的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2(IL-2)、IFN-γ等，激活單核巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞，并增強(qiáng)CD8+CTL的殺傷功能。NK細(xì)胞抗腫瘤作用NKcellstumorcells巨噬細(xì)胞抗腫瘤作用活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過(guò)溶酶體酶等直接殺傷腫瘤細(xì)胞處理和提呈腫瘤抗原，并通過(guò)分泌IL-1、IL-12等激活T細(xì)胞，以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；巨噬細(xì)胞表面上有FcR，通過(guò)特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；活化的巨噬細(xì)胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。免疫抑制性巨噬細(xì)胞2、體液免疫應(yīng)答

（Humoralimmuneresponse）ComplementmediatedcytotoxicityADCC抗體的調(diào)理作用抗體封閉腫瘤細(xì)胞上的某些受體(轉(zhuǎn)鐵蛋白受體）抗體使腫瘤細(xì)胞的粘附特性改變抗體介導(dǎo)的抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程五、免疫逃逸

（Escapefromimmunosurveillance）

腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞MHCI類分子表達(dá)低下腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號(hào)腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制腫瘤細(xì)胞的“漏逸”（sneakingthrough)腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗作用逃避免疫監(jiān)視缺乏新抗原LackofNeo-antigens抗原調(diào)變（antigenicmodulation):腫瘤細(xì)胞表面抗原表位減少或丟失。逃脫免疫監(jiān)視缺乏MHCI分子LackofclassIMHC逃脫免疫監(jiān)視缺乏協(xié)同刺激分子Lackofco-stimulatorymolecules逃脫免疫監(jiān)視腫瘤分泌免疫抑制分子TumorssecreteImmunosuppressivemolecules腫瘤微環(huán)境中有大量的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg)六、腫瘤的免疫診斷

(ImmunodiagonosisofTumors)腫瘤抗原是目前最常用的腫瘤免疫診斷方法：AFP——原發(fā)性肝細(xì)胞癌CEA——結(jié)直腸癌CA199——胰腺癌PSA——前列腺癌七、腫瘤的免疫治療

(ImmunotherapyofTumors)1.腫瘤的主動(dòng)免疫治療

2.腫瘤的被動(dòng)免疫治療免疫原性的瘤苗

滅活的瘤苗、異構(gòu)的瘤苗、抗獨(dú)特型抗體瘤苗蛋白多肽瘤苗TSA或TAA的DNA疫苗或病毒疫苗基因工程瘤苗：取患者腫瘤細(xì)胞，建細(xì)胞系，轉(zhuǎn)染IL-2、IL-4、IFN-γ、B7、MHC－I等，植入，誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。腫瘤抗原特異性DCs：

DC+腫瘤肽或DC與腫瘤融合

腫瘤的主動(dòng)免疫治療Figure12-49MAGE-1/3肽免疫后誘導(dǎo)抗黑色素瘤免疫應(yīng)答腫瘤細(xì)胞B7基因的轉(zhuǎn)染CD28-B7介導(dǎo)的共刺激信號(hào)對(duì)初次免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)是必需的，主要涉及T細(xì)胞活化的起始階段CD28信號(hào)誘導(dǎo)其它共刺激分子的表達(dá)CTLA-4的表達(dá)；OX40的表達(dá)；4-IBB的表達(dá)；ICOS的上調(diào)性表達(dá)；FasL的表達(dá)增加CD28信號(hào)介導(dǎo)淋巴因子分泌增加的效應(yīng)腫瘤抗原特異性DCs的制備細(xì)胞性腫瘤抗原體外沖擊DC：包括采用滅活的腫瘤細(xì)胞或凋亡的腫瘤細(xì)胞負(fù)載DC;合成的腫瘤細(xì)胞抗原或抗原肽體外沖擊DC;腫瘤抗原提取物負(fù)載DC：目前常用的提取物包括腫瘤細(xì)胞碎片、酸性洗脫肽及mRNA抽提物;基因修飾的DC：包括腫瘤抗原編碼的基因及某些細(xì)胞因子（GM-CSF、IL-7、IL-12等）通過(guò)病毒導(dǎo)入DC。Dendritoma免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)DCs高表達(dá)CD1α,CD83和募集Th細(xì)胞的共刺激分子CD80、CD86和MHCⅡ(HLADR)抗原。腫瘤細(xì)胞與DCs融合，可獲得既具有獨(dú)特腫瘤特異性抗原又具有DCs協(xié)同刺激作用的雜合體-DendritomaDendritoma-雜合體細(xì)胞表達(dá)腫瘤特異性抗原、MHCⅠ、Ⅱ類抗原和協(xié)同刺激分子，回輸體內(nèi)具有抗瘤作用。Dendritoma免疫治療的抗腫瘤效應(yīng)Akasaki等在小鼠腦腫瘤的研究中得到證實(shí)Kugler等臨床初步研究顯示：行腫瘤細(xì)胞-DCs雜合體免疫治療，可延長(zhǎng)病人平均存活期，控制原發(fā)病灶，排斥轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，且臨床并發(fā)癥少。上述結(jié)果表明腫瘤-DCs雜合體免疫治療具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。1.基因工程細(xì)胞因子IL-2，IFN-，G-CSF，GM-CSF2.抗體治療

Herceptin(Her-2）Erbitux(EGFR),(Rituxan)CD20PD-1，PD-L1，CTLA-4抗體3.過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療

LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細(xì)胞

腫瘤的被動(dòng)免疫治療

腫瘤的細(xì)胞因子免疫治療（Cytokineimmunotherapyoftumors)(1)IFN-α；(2)IL-2；(3)GM-CSF,G-CSF；(4)TNF。增加MHC-I分子的表達(dá)，可能為抗腫瘤機(jī)制緩解毛細(xì)胞白血病,對(duì)癌癥有弱的效應(yīng)IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表達(dá),激活Tc和NK細(xì)胞緩解卵巢癌IL-2使T細(xì)胞活化和增殖,激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF-α激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少惡性腹水細(xì)胞因子用于免疫治療

腫瘤的抗體免疫治療

（Tumorimmunotherapywithantibodies)導(dǎo)向藥物治療：腫瘤特異抗體與毒素、放射性物質(zhì)或細(xì)胞毒性藥物偶聯(lián)。存在問(wèn)題：特異性、毒性、抗毒素抗體及抗抗體等。人源化抗體（humanizedantibody):

PD-1和PD-L1的抗體治療2013年12月19日，Science期刊評(píng)選癌癥免疫療法為2013年度最重要的科學(xué)突破Thisyearbroughtevenmoreencouragement.Bristol-MyersSquibbreportedthisfallthatof1800melanomapatientstreatedwithipilimumab,22%werealive3yearslater.InJune,researchersreportedthatcombiningipilimumabandan