MRSA感染診治策略

MRSA感染診治策略第1頁/共59頁MRSA的分類3/11/2023根據(jù)其來源的不同主要將MRSACA-MRSA：社區(qū)獲得甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（community-associatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureus）HA-MRSA：院內獲得的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（healthcare-associatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureus）LA-MRSA：牲畜相關性甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（livestock-associatedmethicillin-resistantStaphylococcusaureus）第2頁/共59頁CA-MRSA

近10年，全世界相繼報道社區(qū)獲得的甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（CA-MRSA)的出現(xiàn)，這種菌株具備感染醫(yī)療環(huán)境以外健康人的能力。ClinMicrobiolInfect.2009Dec;15第3頁/共59頁CA-MRSA

定義目前至少有八種定義，但最為公認的定義為：

MRSA菌株分離自門診病人或住院48h以內的病人。此外，這些患者必須從未有MRSA感染或定植，且之前一年未曾住院或住過護理院，未曾透析或手術，未曾長期置管或穿透皮膚的醫(yī)療器械。（病史是最重要的，分子分型僅供參考）ClinMicrobiolInfect2007;13:222–235CID2003:36(15January)?Salgadoetal.第4頁/共59頁CA－MRSA感染的危險因素新生兒兒童運動員與MRSA皮膚感染患者有家庭接觸的急診科患者美國土著監(jiān)獄里的犯人囊性肺纖維化患者軍人男同性戀HIV患者獸醫(yī)、家畜類工人、養(yǎng)寵物CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS,July2010,p.616–687第5頁/共59頁社區(qū)金黃色葡萄球菌感染的征象多數(shù)有皮膚化膿性感染表現(xiàn)可以有遷徙病灶年輕，身體健壯的、重癥感染可以有外傷史一般白細胞會明顯高明確病原體、藥敏確定是否CA-MRSA。。。。。。。第6頁/共59頁CA-MRSAMostlyCausesSkinInfectionsDiseaseSyndrome (%)Skin/softtissue 1,266(77%)Wound(Traumatic) 157(10%)UrinaryTractInfection 64(4%)Sinusitis 61(4%)Bacteremia 43(3%)Pneumonia 31(2%)FridkinetalNEJM2005;352:1436-44第7頁/共59頁ClinicalPresentation第8頁/共59頁皮膚軟組織感染第9頁/共59頁創(chuàng)面培養(yǎng)：MRSA第10頁/共59頁社區(qū)獲得MRSA流行情況ANSORPSurveillanceinAsia-2005-6%SongJH,HsuehPRetal.ANSORP2006data第11頁/共59頁HA-MRSA感染中樞感染－腦膜炎腦膿腫硬膜下積膿脊柱硬膜外膿腫呼吸道感染－HAPVAP血流感染－導管相關感染性心內膜炎皮膚軟組織感染－手術或外傷傷口感染、蜂窩織炎、膿腫、感染瘍、燒傷骨關節(jié)炎－骨髓炎膿毒性關節(jié)炎人工關節(jié)植入脊柱感染尿路感染腹腔感染等第12頁/共59頁HA-MRSA與CA-MRSA特性比較HA-MRSACA-MRSAHealthcarecontactYesNoMeanageatinfectionOlderYoungerSkinandsofttissueinfections35%75%AntibioticresistanceManyagentsFewagents???ResistancegeneSCCmecTypesI,II,IIISCCmecTypeIV,VStraintypeUSA100and200USA300and400PVLtoxingeneRare???FrequentSCC=StaphylococcalcassettechromosomePVL=PantonValentineleukocidin第13頁/共59頁院內金葡菌感染危險因素免疫力低下大手術繼發(fā)的感染多發(fā)傷繼發(fā)的院內感染大面積燒傷褥瘡靜脈導管、外周血管留置針有MRSA流行的病房心臟手術、心血管手術、安放起搏器等手術整形外科、骨關節(jié)手術、人工關節(jié)置換術腦脊液分流術風心、先天性心臟病、人工瓣膜者進行各種手術或創(chuàng)傷性操作第14頁/共59頁2014年CHINET耐藥監(jiān)測主要菌種分布

一、MRSA流行近況第15頁/共59頁2014浙醫(yī)二院555/84965.4第16頁/共59頁GPC=革蘭陽性菌；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌2005~2014年CHINET金葡菌中MRSA檢出率呈下降趨勢44.62014第17頁/共59頁2014浙醫(yī)二院353/40088.2MRSA：

不同醫(yī)院差別大MRSE：

不同醫(yī)院較一致總體在下降第18頁/共59頁MRSA占臨床分離金葡菌的比例高達50％以上1.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:867–9032.CostaSF.etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2001;17):147-1503.KlevensRMetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:389-913.周慶濤等.中國抗感染與化療雜志.2007.7(1):53-57MRSA分離率(%)68.0%64.4%72.4%55.7%0%20%40%60%80%院內肺炎2ICU3呼吸科病房4VAP1第19頁/共59頁MRSA感染的危害MRSA感染可能:增加死亡風險1增加患病率2,3延長住院時間2,3增加住院費用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSEetal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關性比較5：

MRSAvsMSSA比值研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus第20頁/共59頁MRSA相關肺炎發(fā)生率較高MRSA發(fā)生率(%)(n=2221)(n=988)(n=835)(n=490)N=4543KollefMH,ShorrA,TabakYP,etal.EpidemiologyandoutcomesofHealth-care-AssociatedPneumonia.Chest2005,128:3854-3862.第21頁/共59頁MRSA顯著增加VAP死亡率P=0.001P=0.01CombesA,etal.ImpactofMethicillinResistanceonOutcomeofStaphylococcusaureusVentilator-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2004;170:786-792.第22頁/共59頁中心靜脈導管相關性感染(CatheterRelatedBloodstreamInfection,CRBSI)常見致病菌65%10%第23頁/共59頁病原感染源及可能的入侵途徑發(fā)病場所備注表葡等凝固酶陰性葡萄球菌靜脈留置導管，體內人工裝置醫(yī)院需重視排除污染多為甲氧西林耐藥株金葡菌外科傷口，蜂窩織炎癤，燒傷創(chuàng)面感染醫(yī)院或社區(qū)醫(yī)院內獲得者多為MRSA腸球菌屬尿路感染，留置導尿管，腹膜透析伴腹膜炎，泌尿生殖系統(tǒng)手術或操作后醫(yī)院或社區(qū)肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎社區(qū)血流感染主要病原菌抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）第24頁/共59頁感染性心內膜炎主要病原菌自身瓣膜心內膜炎人工瓣膜心內膜炎（發(fā)病距手術時間）≤2個月3-12個月12月及以上草綠色鏈球菌凝固酶陰性葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌其他鏈球菌需氧革蘭陰性桿菌腸球菌腸球菌腸球菌腸球菌鏈球菌凝固酶陰性葡萄球菌需氧革蘭陰性桿菌真菌真菌HACEK組*真菌棒狀桿菌需氧革蘭陰性桿菌需氧革蘭陰性桿菌凝固酶陰性葡萄球菌鏈球菌棒狀桿菌真菌抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）第25頁/共59頁MRSA感染早期診斷和治療：及時發(fā)現(xiàn)金葡菌感染的跡象培養(yǎng)獲得金葡菌并證實為MRSA根據(jù)流行病學資料、有限的實驗室資料、抗菌藥物治療反應等確診病例臨床診斷病例目標治療盡早開始經(jīng)驗治療第26頁/共59頁MRSA治療藥物選擇萬古霉素替考拉寧利福平利奈唑胺替加環(huán)素達托霉素鏈陽霉素第27頁/共59頁藥物評述第28頁/共59頁29萬古霉素萬古霉素是靜脈治療MRSA感染的主要藥物。是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素是第一個臨床應用的糖肽類抗生素,也是糖肽類抗生素的代表藥物有50年臨床應用經(jīng)驗,是治療MRSA/MRCNS感染的一線用藥對于腎功能損害的患者，應根據(jù)肌酐清除率調整用藥方案，監(jiān)測腎功能第29頁/共59頁30利奈唑胺人工合成噁唑烷酮類抗生素耐藥罕見，僅有一次LRSA爆發(fā)流行的報道存在血液學毒性，外周神經(jīng)病變，視神經(jīng)病變和乳酸酸中毒，這可能與用藥療程有關組織濃度和穿透性較糖肽類藥物高安全性較高，對于腎功能不全及特殊人群患者無需調整劑量第30頁/共59頁替考拉寧糖肽類抗生素安全性好，可用于嬰兒（<2月）和兒童（>2月）給藥方式：靜脈注射、靜脈滴注、肌肉注射是治療MRSA引起的院內獲得性肺炎、粒缺伴發(fā)熱和血流感染等的一線用藥給藥注意需要負荷劑量：400mgQ12*3,400-800mgQd第31頁/共59頁32達托霉素脂肽類抗生素，主要通過鈣依賴性結合途徑干擾細胞膜功能，從而以濃度依賴性方式發(fā)揮殺菌活性FDA批準用于成人金黃色葡萄球菌菌血癥、右側感染性心內膜炎和cSSTI的治療其活性易被肺表面活性劑抑制，不能用于非血源性肺炎可能與萬古霉素存在交叉耐藥通過腎臟排泄，注意監(jiān)測CPK，腎功能不全及應用他汀類患者中應用更應注意監(jiān)測

第32頁/共59頁33四環(huán)素類多西環(huán)素經(jīng)FDA批準用于治療金黃色葡萄球菌引起的SSTI，但并非針對MRSA感染。替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素，一種四環(huán)素類的衍生物，經(jīng)FDA批準用于治療成人cSSTIs和腹腔內感染。分布容積大，可達到較高的組織濃度，而血藥濃度較低（<1μg/ml）?；谶@一原因及其對MRSA的抑菌活性，在治療菌血癥患者時應謹慎由于替加環(huán)素的III/IV期臨床試驗顯示全因死亡率增加，因此近來FDA發(fā)布警告對于嚴重感染患者需考慮替代藥物第33頁/共59頁34奎奴普丁-達福普汀2種鏈陽菌素抗生素的復合制劑，可抑制蛋白質的合成經(jīng)FDA批準用于治療成人和16歲以上兒童的cSSTI對于侵襲性MRSA感染，可作為萬古霉素治療失敗的成人和兒童患者的挽救治療。該藥的毒性限制了其使用，包括關節(jié)痛、肌痛、惡心和輸液相關反應。第34頁/共59頁35TMP-SMZTMP-SMZ未獲得FDA批準用于任何葡萄球菌感染的治療。由于95%~100%的CA-MRSA菌株對TMP-SMZ具有體外敏感性，因此該藥成為門診SSTI患者的重要治療藥物。一些研究顯示TMP-SMZ可用于治療骨和關節(jié)感染，主要是MSSA一些個案報道和1項隨機試驗顯示TMP-SMZ可有效治療侵襲性葡萄球菌感染，如菌血癥和心內膜炎?？捎行е委焹和撔許STI，但它在兒童侵襲性CA-MRSA感染治療中的作用尚未得到評估第35頁/共59頁36Telavancin（特拉萬星）一種靜脈給藥的脂糖肽類抗生素，通過與肽聚糖鏈前體結合抑制細胞壁的合成，使細胞膜去極化。對MRSA、VISA和VRSA具有殺菌活性。經(jīng)FDA批準用于成人cSSTI的治療由于2項臨床試驗顯示，腎毒性在接受特拉萬星治療的患者中較萬古霉素治療患者更常見，因此需要監(jiān)測肌酐水平，并根據(jù)肌酐清除率調整給藥劑量，但不需要監(jiān)測血藥濃度。第36頁/共59頁37利福平對金黃色葡萄球菌具有殺菌活性，可達到較高的細胞內濃度，并且可穿透生物膜。由于利福平可快速發(fā)生耐藥，故不宜單獨用，但可與其他有效抗生素聯(lián)合治療部分患者。目前缺乏有足夠效力的對照臨床研究第37頁/共59頁MRSA感染治療推薦第38頁/共59頁CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.鑒于當前MRSA感染的挑戰(zhàn)，IDSA標準和臨床指南委員會(SPGC)組織成人及兒童感染性疾病專家討論并制定了MRSA感染臨床治療指南2011年IDSA指南為臨床常見成人或兒童MRSA感染性疾病提出診治建議，以指導臨床合理用藥2011年IDSA指南針對MRSA所致肺炎、SSTI、敗血癥、心內膜炎、骨和關節(jié)感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等疾病分別給予相應推薦建議第39頁/共59頁MRSA是引起院內和社區(qū)獲得性感染的主要原因之一美國感染性疾病學會(IDSA)發(fā)表了MRSA感染治療指南IDSA標準和臨床指南委員會(SPGC)組織成人及兒童感染性疾病專家制定MRSA感染的臨床治療指南該指南的主要目的是為治療臨床常見成人或兒童MRSA感染性疾病提供建議CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.第40頁/共59頁推薦和證據(jù)級別分類/級別定義推薦強度A支持證據(jù)充分B支持證據(jù)一般C支持證據(jù)較少證據(jù)級別Ⅰ證據(jù)來源：≥1項嚴格的隨機、對照研究Ⅱ證據(jù)來源：≥1項設計良好的非隨機臨床研究；多中心隊列或病例對照分析研究；多重時間序列研究；或值得關注的非對照試驗結果Ⅲ證據(jù)來源：權威機構的意見；臨床經(jīng)驗；描述性研究；專家委員會報告CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.第41頁/共59頁LiuCetal.ClinInfectDis.2011;52(3):e18-55.2011美國感染病學會MRSA感染治療指南第42頁/共59頁43非復雜性血流感染成年患者應給予至少2周萬古霉素（Ａ-Ⅱ）或達托霉素6mg/kg每日1次靜脈滴注（Ａ-Ⅰ）。非復雜性血流感染定義為細菌血培養(yǎng)陽性，并符合如下條件：可排除心內膜炎；無植入假體；起始治療2-4d后血培養(yǎng)轉陰；起始有效治療72h內發(fā)熱得到控制；無遷徙病灶。

復雜性血流感染患者（細菌血培養(yǎng)陽性，不符合上述非復雜性血流感染的標準），依據(jù)感染的嚴重程度，建議療程4-6周。一些專家建議應用達托霉素8-10mg/kg每日1次（Ｂ-Ⅲ）。MRSA菌血癥以及

感染性心內膜炎治療LiuCetal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3):e18-55.第43頁/共59頁對于感染性心內膜炎成人患者，推薦萬古霉素（Ａ-Ⅱ）或達托霉素（Ａ-Ⅰ）靜脈滴注治療6周，后者劑量為6mg/kg每日1次。一些專家建議應用達托霉素8-10mg/kg每日1次（Ｂ-Ⅲ）。推薦對所有血流感染成人患者行超聲心動圖檢查。經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）優(yōu)于經(jīng)胸超聲心動圖（TTE）（Ａ-Ⅱ）。LiuCetal.ClinInfectDis.2011Feb1;52(3):e18-55.MRSA菌血癥以及

感染性心內膜炎治療第44頁/共59頁45MRSA肺炎32.嚴重社區(qū)獲得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有壞死、浸潤性空洞或膿胸，建議在取得痰培養(yǎng)和/或血培養(yǎng)結果之前應經(jīng)驗性治療MRSA（A-III）。33.對于健康護理機構相關性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，靜滴萬古霉素（A-II）或利奈唑胺600mgPO/IV每日兩次（A-II）或克林霉素

600mgPO/IV每日三次（B-III），如果菌株對其敏感，根據(jù)感染的程度，建議治療療程為7~21天。34.伴發(fā)膿胸的MRSA肺炎患者，對于MRSA的抗生素治療通常需結合引流（A-III）。第45頁/共59頁46在CA-MRSA時代，皮膚和皮膚軟組織感染（SSTIs）的治療——成人

對于需經(jīng)驗性覆蓋CA-MRSA的SSTI門診患者，可選擇的口服抗生素：克林霉素（A-II），增效磺胺甲基異噁唑（TMP-SMX）（A-II），四環(huán)素類（強力霉素或美滿霉素）（A-II）和利奈唑胺（A-II）。如需同時覆蓋β-溶血性鏈球菌和CA-MRSA，則有以下選擇：克林霉素單用（A-II）或TMP-SMX或四環(huán)素類聯(lián)合β-內酰胺類（如阿莫西林）（A-II）或單獨使用利奈唑胺（A-II）。

第46頁/共59頁47在CA-MRSA時代，皮膚和皮膚軟組織感染（SSTIs）的治療對于復雜性SSTI的住院患者除了外科清創(chuàng)和廣譜抗生素治療之外，在未獲得培養(yǎng)結果之前，應考慮經(jīng)驗性治療MRSA。藥物選擇如下：IV萬古霉素（A-I），PO或IV利奈唑胺600mg，每天兩次（A-I），達托霉素

4mg/kg/次IV，每日一次（A-I），telavancin10mg/kg/次，每日一次（A-I）和克林霉素600mgIV或PO每日3次（A-III）。對于非化膿性蜂窩織炎的住院患者，可考慮使用β-內酰胺類抗生素（如頭孢唑啉），如無臨床反應，則調整為對MRSA有活性的抗生素（A-II）。療程建議為7~14天，但應根據(jù)患者的臨床反應進行個體化調整。第47頁/共59頁48MRSA骨及關節(jié)感染38.可靜脈使用的抗生素包括靜脈用萬古霉素（B-II）及達托霉素6mg/kg/次，qd（B-II）。有些抗生素有靜脈和口服兩種劑型，包括：TMP-SMZ4mg/kg/次，bid聯(lián)合利福平600mg，qd（B-II），利奈唑胺600mg，bid（B-II），以及克林霉素600mgq8h（B-III）。39.有專家建議在使用以上推薦抗生素時應聯(lián)合利福平600mgqd或者300-450mgpobid（B-III）。對于同時伴發(fā)菌血癥的患者應該加用利福平直至菌血癥清除。

第48頁/共59頁49腦膜炎

49.推薦靜脈注射萬古霉素2周（B-II）。一些專家推薦聯(lián)合利福平600mgQd或300~450mgBid（B-III）。50.其他可選藥物包括：利奈唑胺

600mgPO/IVQ12h（B-II）；增效磺胺甲基異惡唑5mg/kg/次IVQ8-12h（C-III）。CNSMRSA感染第49頁/共59頁CNSMRSA感染腦膿腫，硬膜下積膿，硬脊膜外膿腫

53.靜脈注射萬古霉素4~6周（B-II）。一些專家推薦聯(lián)合利福平600mgQd或300~450mgBid（B-III）。54.其他可選藥物包括：利奈唑胺

600mgPO/IVQ12h（B-II）；增效磺胺甲基異惡唑5mg/kg/次IVQ8-12h（C-III）。第50頁/共59頁51CNSMRSA感染海綿狀感染性血栓或硬腦膜靜脈竇感染性性血栓

55.如有可能，應進行感染或膿腫的相鄰部位的切開引流（A-II）?？鼓委熓谴嬖跔幾h的。56.靜脈注射萬古霉素4~6周（B-II）。部分專家推薦聯(lián)合利福平600mgQd或300~450mgBid（B-III）。57.其他可選藥物包括：利奈唑胺600mgPO/IVQ12h（B-II）；增效磺胺甲基異惡唑5mg/kg/次IVQ8-12h（C-III）。

第51頁/共59頁IDSA

MRSA診治指南推薦意見(1)疾病推薦治療方案推薦等級SSTI膿腫、癤、癰切開、引流A-II化膿性蜂窩織炎克林霉素TMP-SMX多西環(huán)素米諾環(huán)素利奈唑胺A-II非化膿性蜂窩織炎β內酰胺類(如：頭孢菌素和雙氯西林)克林霉素β內酰胺類和/或TMP-SMX或四環(huán)素利奈唑胺A-II復雜性皮膚軟組織感染萬古霉素利奈唑胺達托霉素特拉萬星克林霉素A-I/A-IIA-I/A-IIA-I/NDA-I/NDA-III/A-IICatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.第52頁/共59頁IDSA

MRSA診治指南推薦意見(2)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推薦治療方案推薦等級肺炎萬古霉素利奈唑胺克林霉素A-IIA-IIB-III/A-II疾病推薦治療方案推薦等級菌血癥及感染性心內膜炎菌血癥萬古霉素達托霉素A-IIA-I/C-III感染性心內膜炎，原瓣膜與菌血癥推薦一致感染性心內膜炎，假瓣膜萬古霉素+慶大霉素+利福平B-III持續(xù)菌血癥當萬古霉素治療失敗后，尚無有效治療方案第53頁/共59頁IDSA

MRSA診治指南推薦意見(3)CatherineLiuetal.ClinicalInfectiousDiseases.2011;52:1–38.疾病推薦治療方案推薦等級骨關節(jié)感染骨髓炎萬古霉素達托霉素利奈唑胺克林霉素TMP-SMX及利福平B-II/A-I