他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)詳解演示文稿

他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共28頁。（優(yōu)選）他汀類藥物的肌肉不良反應(yīng)當(dāng)前2頁，總共28頁。FDA數(shù)據(jù)當(dāng)前3頁，總共28頁。肌肉癥狀的定義5.PasternakRetal.Circulation2002;106:1024–28.UcarMetal.DrugSaf2000;22:441–57疾病定義（5）發(fā)生率肌病肌肉的任何疾病21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，肌病比率5/10萬人/年.大劑量他汀治療研究中10.5%的患者報(bào)告肌肉癥狀，高于臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到的1-5%,(1)肌痛肌肉疼痛或疲軟不伴CK升高門診患者發(fā)生率為7%(2)，是停藥的主要原因(3)肌炎有肌肉癥狀伴CK升高,無肌酐升高。發(fā)生率為0.1%－0.5%(4)肌溶解有肌肉癥狀伴CK顯著升高

(以超過正常值上限10倍以上，并伴肌酐升高為典型)21個(gè)臨床試驗(yàn)薈萃顯示，橫紋肌溶解1.6/10萬人/年.他汀類藥物致死性橫紋肌溶解癥的發(fā)生率為<1/100萬處方.BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.UcarMetal.DrugSaf.2000;22:441-57.CorsiniA.CardiovascDrugsTher.2003;17:265-85.BruckertEetal.JClinEpidemiol.1999;52:589-94.當(dāng)前4頁，總共28頁。

他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率他汀類藥物誘發(fā)肌病的發(fā)生率TrialParticipantswithDisorder(n)ElevatedCK‖Participants(N)Rhabdomyolysis?Myopathy?MinorMuscle

Pain§Single

Measure2ConsecutiveMesuresStudy*RxPIStatinDuration(yr)RxPIRxPIRxPIRxPIRxPIHPS1026910267S5.353495033303359----EXCEL65821663L0.90050512125177--ASCOT51685137A3.310LIPID45124502P6.100810------AFCAPS/TexCAPS33043301L5.212119--212100WOSCOPS33023293P4.9002019778331--PROSPER28912913P3.2003632--00--4S22212223S5.41011871646100CARE20812078P5.00004--127--MIRACL15381548A0.300--------LIPS844833F3.900----03--GREACE800800A3.000--------PMSG530532P0.50023--00--ACAPS460459L3.000--------REGRESS450434P2.00010--00--FLARE409425F0.80073--00---KAPS224223P3.0--00------LRT203201L0.5------30--MAAS193188S4.000--------Rieggeretal187178F2.500----01--LCAS157164F0.900----12--AlltrialsIncidenceper100,000person-yrs4.42.8979251504960836000Treatedminusplacebo,per100,000person-yrs

(95%CI)1.6(-2.4~5.5)5

(-17~27)190

(-38~410)23

(-4~50)0Participantsin21randomizedtrialswhodevelopedmuscledisorders,elevatedcreatinekinase(CK）LawM,RudnickaAR.AmJCardiol.2006;97(8A):52C-60C.當(dāng)前5頁，總共28頁。他汀類藥物的肌毒性的特點(diǎn)1.在極少的情況下，肌病會(huì)導(dǎo)致橫紋肌溶解，并可能危及生命。2.他汀類藥物引起肌肉毒性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性很低，但這種危險(xiǎn)在某些高危人群會(huì)增加.3.高危人群常存在合并用藥的情況，這使得他汀類藥物和其他藥物間發(fā)生相互作用的危險(xiǎn)增加。3.他汀劑量與肌病的發(fā)生相關(guān)。2005年法國Bruckert等對(duì)7924例高脂血癥患者使用高劑量他汀類藥物治療后出現(xiàn)肌肉癥狀及危險(xiǎn)因素進(jìn)行觀察研究（PRIMO研究）：發(fā)生率由高到低依次為辛伐他汀（18.2%）>阿托伐他?。?4.9%）>普伐他?。?0.9%）>氟伐他汀（5.1%）。(1)(1)BruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14當(dāng)前6頁，總共28頁。他汀類藥物誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制他汀類藥物抑制HMGCoA還原酶CoQ10合成減少，肌細(xì)胞能量代謝異常膽固醇合成減少，導(dǎo)致肌細(xì)胞膜功能異常影響了與細(xì)胞分裂增值相關(guān)的物質(zhì)的合成當(dāng)前7頁，總共28頁。他汀誘發(fā)肌病的機(jī)制HMG-CoA膽固醇↓LDL-C泛醌(輔酶Q)↓肌細(xì)胞復(fù)制肝臟效應(yīng)肌肉效應(yīng)甲羥戊酸他汀類異戊烯腺嘌呤HMG-CoA還原酶多萜醇肌細(xì)胞膜功能異常肌細(xì)胞能量代謝異常Myopathyisaclasseffectofstatins,associatedwithstatinDoseandBloodLevel,butNOTwiththedegreeofreductionofLDL-C--byNLSSchachterM.FundamClinPharmacol.2005;19(1):117-25.EvansM,ReesA.DrugSaf.2002;25(9):649-63.當(dāng)前8頁，總共28頁。當(dāng)前9頁，總共28頁。他汀類對(duì)骨骼肌的選擇性研究顯示：

親水性他汀對(duì)骨骼肌影響較小McTaggartFetal.AmJCardiol.2001;87(Suppl):28B-32B.培養(yǎng)的人骨骼肌細(xì)胞中不同他汀類藥物對(duì)膽固醇合成的抑制作用比較抑制（%）濃度（nM）0.11101001000104105

100806040200西立伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀當(dāng)前10頁，總共28頁。當(dāng)前11頁，總共28頁。當(dāng)前12頁，總共28頁。當(dāng)前13頁，總共28頁。2023/3/11患者數(shù)量(n=5011)慢性缺血性收縮性心力衰竭，給予最優(yōu)化的心衰治療方案（利尿劑、ACEI、ARB、β受體阻滯劑）射血分?jǐn)?shù)≤0.40(紐約心功能分級(jí)III/IV級(jí))

或≤0.35(紐約心功能分級(jí)II級(jí))年齡≥60歲瑞舒伐他汀10mg(n=2514)安慰劑(n=2497)研究終點(diǎn):發(fā)生心源性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的時(shí)間總體死亡率訪視:周數(shù):1–到–22–4到–230465–213個(gè)月最終~3年一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的研究，將瑞舒伐他汀用于慢性收縮性心力衰竭的患者CORONA

研究設(shè)計(jì)符合入選條件開始給予最優(yōu)化的心力衰竭治療方案隨訪時(shí)間中位數(shù)為2.7年安慰劑導(dǎo)入KjekshusJetal.EurJHeartFail2005;7:1059-1069當(dāng)前14頁，總共28頁。2023/3/11CORONA是在心衰患者中進(jìn)行的一項(xiàng)新穎并充滿挑戰(zhàn)性的研究，它第一次將他汀類藥物加入優(yōu)化的心力衰竭治療方案，并評(píng)價(jià)了其對(duì)患者發(fā)病率及死亡率方面的作用在這組接受強(qiáng)化治療的老年心力衰竭患者中，瑞舒伐他汀10mg未能改善主要復(fù)合心血管事件結(jié)果和全因死亡率。原因可能如下：研究中患者的主要死亡原因不是他汀類藥物能改善的急性冠狀動(dòng)脈缺血性病變，而是無法修復(fù)的心肌損害主要復(fù)合終點(diǎn)-心源性死亡、心肌梗死或卒中在治療組降低了8％(p=0.12)，這可能與動(dòng)脈粥樣硬化事件減少有關(guān)（如卒中、心肌梗死）(p=0.05)CORONA–總結(jié)當(dāng)前15頁，總共28頁。2023/3/11與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組的住院率顯著降低(無論是由于各種原因(p=0.007),心血管疾病原因(p<0.001)或是心力衰竭惡化(p=0.01)在這組老年心力衰竭患者中，超過2,500名患者對(duì)瑞舒伐他汀10mg耐受良好，安全性方面的數(shù)據(jù)與安慰劑組相似與安慰劑組相比，瑞舒伐他汀組無明顯肌肉癥狀/肌酸激酶升高，無肝臟轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，也沒有腎功能的惡化。CORONA–總結(jié)當(dāng)前16頁，總共28頁。CORONA耐受性和安全性數(shù)據(jù)中斷服藥1 546 490

不良事件2 302 241

患者不想繼續(xù) 162 187

其他原因 82 62

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1危險(xiǎn)比0.88;95％可信區(qū)間0.78-0.99;p=0.03

2危險(xiǎn)比0.78;95％可信區(qū)間

0.66-0.92;p=0.004KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201當(dāng)前17頁，總共28頁。2023/3/11CORONA實(shí)驗(yàn)室安全性數(shù)據(jù)肌酸激酶>正常上限的10倍

肌酸激酶>正常上限的10倍 3 1

肌酸激酶>正常上限的10倍并伴肌肉癥狀 1 0

丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>正常上限的3倍至少出現(xiàn)一次 24 25>1次 5 3血肌酐血肌酐數(shù)值翻倍 32 23基線水平mg/dL(μmol/L) 1.30(115)1 1.30(115)2末次隨訪mg/dL(μmol/L) 1.45(128)1 1.41(125)2

安慰劑組 瑞舒伐他汀組 [n=2497]

[n=2514]

患者數(shù) 患者數(shù)1n=15532n=1619KjekshusJetal.NEngJMed2007;357doi10.1056/NEJMoa0706201當(dāng)前18頁，總共28頁。NLA數(shù)據(jù)庫研究：不良事件發(fā)病率

（每10,000人-年）肌肉肝臟腎臟阿托伐他汀2.4(1.9-3.1)9.8(8.7-11.1)31.0(28.8-33.2)氟伐他汀1.6(0.2-5.7)6.3(2.7-12.5)29.3(20.6-40.3)洛伐他汀2.3(0.8-4.5)6.1(3.5-9.9)29.9(23.6-37.3)普伐他汀3.4(2.1-5.2)10.7(8.3-13.6)31.4(27.3-36.1)瑞舒伐他汀2.4(0.3-8.8)8.5(3.4-17.6)26.8(16.8-40.5)辛伐他汀3.5(2.1-5.5)12.9(10-16.3)54.6(48.6-61.2)西立伐他汀10.6(3.4-24.7)6.4(1.3-18.6)31.8(17.8-52.4)當(dāng)前19頁，總共28頁。多數(shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.PatientdemographicsacrossthestudiesUSACanadaTheNetherlandsUKRosuvastatin[N=11249,n(%)]Otherstatins[N=37282,n(%)]Rosuvastatin[N=10384,n(%)]Otherstatins[N=14854,n(%)]Rosuvastatin[N=10147,n(%)]Otherstatins[N=37396,n(%)]Rosuvastatin[N=10289,n(%)]Otherstatins[N=117102,n(%)]Demographics>60yr3299(29.3)10701(28.7)5390(51.9)8010(53.9)5135(50.6)20321(54.3)6669(64.8)79269(67.7)Meanage(yr)54.253.963.364.359.560.760.261.1Male6539(58.1)21327(57.2)5665(54.6)8184(55.1)5695(56.1)20391(54.5)5239(50.9)63378(53.2)當(dāng)前20頁，總共28頁?；诙鄶?shù)據(jù)庫的他汀類的藥物流行病學(xué)研究，瑞舒伐他汀和其它他汀藥物一樣安全GarcíaRodríguezLAetal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2010;19(12):1218-24.當(dāng)前21頁，總共28頁。ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（1）開始服用他汀類藥物時(shí)最好有一個(gè)基線水平的CK值，特別是有腎臟或肝臟疾病時(shí)或合用其它存在代謝競(jìng)爭(zhēng)的藥物時(shí)；初次服藥時(shí)應(yīng)囑咐患者隨時(shí)注意其肌痛、肌無力等癥狀，尤其在開始后的1個(gè)月內(nèi)確診為由他汀類藥物引起的橫紋肌溶解癥后，應(yīng)立即停藥，并給予對(duì)癥處理和保護(hù)腎功能；當(dāng)前22頁，總共28頁。ThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97(8A):69C-76C.他汀誘發(fā)肌病的臨床處置和對(duì)策（2）建議具有癥狀性肌病的患者測(cè)定甲功，因?yàn)榧诇p時(shí)他汀代謝減慢；不建議服用CoQ10來預(yù)防和治療他汀相關(guān)肌??；如果患者能夠耐受肌病癥狀，而且CK不高或CK<10倍ULN，建議可以原劑量或減量繼續(xù)服用；避免誘發(fā)他汀相關(guān)肌病的危險(xiǎn)因素當(dāng)前23頁，總共28頁。PRIMO：他汀相關(guān)肌病發(fā)生的危險(xiǎn)因素OR

95%CIPvalueHistoryofmusclewithanotherLLT10.128.23-12.45<0.0001Unexplainedcramps4.143.46-4.95<0.0001HistoryofelevatedCK2.041.55-2.68<0.0001Familyhistoryofmuscularsymptoms1.931.10-3.340.022FamilyhistoryofmuscularsymptomswithLLT1.891.12-3.170.017Hypothyroidism1.711.10-2.650.017DurationofstatintreatmentMorethan3months0.280.21-0.37<0.0001Treatmentwithantidepressants0.510.35-0.740.0004TypeofstatinaAtorvastatin1.281.02-1.600.035Simvastatin1.781.39-2.99<0.0001FluvastatinXL0.330.26-0.42<0.0001CI,con?denceinterval;CK,creatinekinase;LLT,lipid-loweringtherapy;OR,oddsratio;Multivariatelogisticregressionwasperformedtocalculatetheadjustedoddsratioswith95%con?denceintervals.aOddsratioswerecalculatedusingpravastatinasthereferenceBruckertEetal.CardiovascDrugsTher.2005;19(6):403-14.當(dāng)前24頁，總共28頁。肌病的高風(fēng)險(xiǎn)人群1.老年及女性患者2.系統(tǒng)疾病：如甲狀