膿毒癥液體治療急診專家共識

膿 毒 癥 液 體 治 療 急 診 專 家 共 識中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會?中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會中國人民解放軍急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會?中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會急診急救專業(yè)委員會概述早期、及時(shí)的液體治療或復(fù)蘇和必要的血管活性藥物使用是膿毒癥和膿毒癥休克積極治療的基本措施。其中，液體治療或復(fù)蘇的目的是通過快速補(bǔ)充液體達(dá)到糾正血容量相對或絕對不足，保證正常的心輸出量和器官血流灌注，保護(hù)臟器功能。目前，在膿毒癥與膿毒癥休克的液體治療中，就液體種類、治療或復(fù)蘇時(shí)機(jī)的確定以及復(fù)蘇目標(biāo)等都還存在認(rèn)識上的差異?；鶎俞t(yī)生對膿毒癥患者的液體治療或復(fù)蘇的認(rèn)知和重視程度也存在不足。為進(jìn)一步指導(dǎo)急診醫(yī)師規(guī)范化、合理開展膿毒癥以及膿毒癥休克的液體治療與復(fù)蘇，中華醫(yī)學(xué)會急診醫(yī)學(xué)分會、中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會、全軍急救專業(yè)委員會和中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會急診急救專業(yè)委員會組織國內(nèi)部分專家學(xué)者，通過查閱國內(nèi)外重要文獻(xiàn)，總結(jié)近年來膿毒癥液體復(fù)蘇領(lǐng)域的相關(guān)研究進(jìn)展，并結(jié)合中國急診醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，遵照循證醫(yī)學(xué)方法，提出膿毒癥與膿毒癥休克患者液體治療急診專家共識。膿毒癥病理生理與液體治療的基礎(chǔ)膿毒癥是感染引起的循環(huán)功能障礙或衰竭。當(dāng)病原體感染人體后，機(jī)體即啟動自身免疫機(jī)制，以達(dá)到清除病原體的目的。在清除病原體的同時(shí)，也常常造成自身毛細(xì)血管內(nèi)皮的損傷、毛細(xì)血管的滲漏、凝血功能障礙以及局部炎癥損傷。這些病理生理過程可以導(dǎo)致血管容積與血液容量的改變，進(jìn)而導(dǎo)致組織灌注不足和器官功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞損傷與微循環(huán)功能障礙內(nèi)皮細(xì)胞位于血管壁內(nèi)表面，具有抗凝、抗黏附的生理作用，并參與調(diào)控血管舒縮[5]皮細(xì)胞表面有一層糖蛋白復(fù)合物的多糖包被，能促進(jìn)紅細(xì)胞流動，防止白細(xì)胞和血小板黏附。血管內(nèi)皮細(xì)胞多糖包被受損是膿毒癥患者造成微循環(huán)障礙的重要因素之一，它可以使白細(xì)胞和血小板發(fā)生滾動、聚集和黏附[6]了血管內(nèi)皮絨毛致密度，使血管通透性增加。血管內(nèi)皮損傷還可以引起膠原暴露，激活凝血瀑布反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成，并可能由于凝血因子過度消耗而引起出血，導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)[7]。氧自由基、細(xì)胞因子、前列腺素類物質(zhì)釋放也可引起內(nèi)皮細(xì)胞釋放黏附ICAM-1[8]，同時(shí)降低了血管對縮血管藥物的反應(yīng)性，失去了調(diào)節(jié)微循環(huán)舒縮運(yùn)動的能力，從而導(dǎo)致血管功能障礙[9]中，直接受損的就是體內(nèi)的微循環(huán)，包括毛細(xì)血管滲漏、微血栓形成以及廣泛的小血管擴(kuò)張。微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)最基本的功能單位，主要涉及血液、淋巴液和組織液的流動和交換，承擔(dān)著組織細(xì)胞代謝、物質(zhì)交互的重要職能，是臟器功能正常的根本保障。微循環(huán)功能障礙將導(dǎo)致組織灌注不足，組織缺氧，能量產(chǎn)生減少，乳酸堆積，代謝性酸中毒，進(jìn)而引起細(xì)胞功能障礙，最終導(dǎo)致器官功能衰竭直至患者死亡[10]。?血管容積與血液容量失衡及血液流變學(xué)異常正常人體血管容積與血液容量是在動態(tài)平衡下相匹配的，這種匹配是心輸出量正常以及外周組織灌注正常的前提。血液的容量依靠攝入水分和排除尿液、汗液等來調(diào)整，而血管的容積主要由小動脈的緊張度來調(diào)節(jié)，通過液體的進(jìn)出、血管的舒縮保持了血管內(nèi)壓力和液體輸送量的穩(wěn)定。膿毒癥發(fā)生容積擴(kuò)大的標(biāo)志之一是系統(tǒng)血管阻力下降[9]。擴(kuò)大的血管床必須有更多的液體填充才可能保證正常的心輸出量和外周血液灌注。但與之相悖的是膿毒癥血管內(nèi)皮損傷引起的毛細(xì)血管滲漏使血管內(nèi)容量降低。這勢必增大血管容積與血液容量的不匹配。毛細(xì)血管滲漏主要滲出的是血漿成分，滲漏的結(jié)果是血管中的血液變得更加黏稠，外周循環(huán)流動不暢，容易導(dǎo)致微血栓形成。膿毒癥，特別是在膿毒癥休克時(shí)，血液流變學(xué)可以出現(xiàn)不同程度的異常，主要表現(xiàn)為血液高黏、高聚、高凝，紅細(xì)胞變形性降低，白細(xì)胞黏附增多，這些都是微循環(huán)障礙的重要發(fā)病基礎(chǔ)。毛細(xì)血管滲漏造成血液濃縮，血管容積擴(kuò)大造成血液流動減慢、內(nèi)皮細(xì)胞損傷造成凝血及血栓、細(xì)胞缺氧造成變形性下降等，形成微循環(huán)障礙與血液流變性異常的惡性循環(huán)[6-10]。[推薦意見]：需要關(guān)注的是“膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失控而導(dǎo)致臟器功能損傷，并危及生命的一個(gè)臨床綜合征。其主要機(jī)制是容量血管擴(kuò)張、血管內(nèi)皮損傷以及毛細(xì)血管滲漏造成的微循環(huán)功能障礙以及由此帶來的組織低灌注和血液流變學(xué)改變?！蹦摱景Y與電解質(zhì)紊亂高鈉血癥高鈉血癥最常見的發(fā)病機(jī)制為口渴中樞損害、溶解性或滲透性利尿、經(jīng)腎臟或腎外水分的過多丟失以及不適當(dāng)攝入或輸入過多含氯液體。膿毒癥及膿毒癥性休克本身并不造成高鈉血癥，但大量輸入氯化鈉溶液或碳酸氫鈉溶液進(jìn)行液體復(fù)蘇是導(dǎo)致高鈉血癥的重要原因之一。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)的報(bào)道，ICU2%~9%，7%~8%[11-14]。由于重癥患者病情復(fù)雜，以及高鈉血癥的治療困難，對高鈉血癥的預(yù)防成為重癥患者搶救的重點(diǎn)之一。國外文獻(xiàn)報(bào)道，嚴(yán)重高鈉血癥(血鈉大于150mmo/L)病死率可高達(dá)30%~50%[11,13-14]。高鈉血癥本身并非心臟驟停的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大多出現(xiàn)在心肺復(fù)蘇成功之后，與缺氧性腦病所致的各種類型尿崩癥相關(guān)。急性高鈉血癥起病急驟，主要表現(xiàn)為淡漠、嗜睡、進(jìn)行性肌肉張力增加、顫抖、運(yùn)動失調(diào)、驚厥、癲癇發(fā)作，甚至昏迷而死亡。低鉀血癥膿毒癥患者出現(xiàn)低鉀血癥多與治療有關(guān)。膿毒癥患者由于微循環(huán)功能障礙，酸中毒，常伴有高鉀血癥。但在治療過程中過度使用堿性藥物，大量補(bǔ)液過程中忽視了鉀的輸入，血糖調(diào)整等因素常常造成膿毒癥患者血鉀的相對或絕對降低。合并有昏迷、嚴(yán)重腹瀉、嘔吐、胃腸持續(xù)引流、大量持續(xù)使用利尿劑也是體內(nèi)失鉀最重要的原因之一。在膿毒癥救治過程中引起低鉀血癥的其他因素還包括：鎂缺失、堿中毒、過量使用胰島素、β-腎上腺素能受體活性增強(qiáng)等。低鉀血癥不僅使膿毒癥治療過程變得復(fù)雜，也可能導(dǎo)致頑固的室性心律失常，甚至心臟停搏。低鈣血癥低鈣血癥在膿毒癥患者中的發(fā)生率為20%~50%，在ICU88%[15-17]癥患者中低鈣血癥的發(fā)生和嚴(yán)重程度與疾病的嚴(yán)重程度及病死率相關(guān)[18-19]。膿毒癥患者更容易發(fā)生低鈣血癥[20]的原因很多，主要包括：骨鈣動員和腎小管內(nèi)鈣重吸收發(fā)生障礙；膿毒癥時(shí)微血管通透性增加，鈣離子的主要運(yùn)載蛋白白蛋白丟失；大量細(xì)胞因子激活鈣池耗竭依賴型鈣通道，促使鈣離子內(nèi)流，同時(shí)內(nèi)毒素降低漿膜鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣聚集。伴有低鈣血癥的膿毒癥患者與正常血鈣者相比，住院時(shí)間更長、病死率更高[21]。低鎂血癥低鎂血癥是臨床上比較常見，但又常常被忽視的電解質(zhì)紊亂，在ICU65%上[22-24]，且低鎂血癥患者的病死率顯著高于血清鎂正?；颊遊23-25]，低鎂血癥與膿毒血癥和膿毒癥休克發(fā)生顯著相關(guān)[26]，同時(shí)膿毒血癥也是發(fā)生低鎂血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[27]。有研究顯示重癥低血鎂患者適當(dāng)補(bǔ)充鎂劑可以降低病死率[28]。急診醫(yī)師更多關(guān)注膿毒癥等急?；颊叩钠鞴俟δ芎脱h(huán)指標(biāo)，往往忽視了對患者血鎂水平的評估。高氯血癥膿毒癥患者不會直接導(dǎo)致患者血氯升高，但隨著疾病的發(fā)展，膿毒癥合并急性腎功能衰竭的發(fā)生率升高?；颊邔τ陔娊赓|(zhì)的調(diào)節(jié)能力減弱，大量輸注高氯液體會進(jìn)一步加重腎臟負(fù)擔(dān)。使用不限氯液體，如生理鹽水、林格液進(jìn)行液體復(fù)蘇有導(dǎo)致稀釋性高氯性酸中毒的可能性[29-30]。膿毒癥患者使用限氯液體與不限氯液體相比，限氯液體治療組患者平均肌酐升高水平低于不限氯液體治療組，其腎臟損傷或衰竭的發(fā)生率明顯低于不限氯液體治療組，其需進(jìn)行腎臟替代治療的患者數(shù)量也明顯少于不限氯液體治療組[31]。對美國電子病歷（USelectronichealthrecord,EHR）11關(guān)資料研究發(fā)現(xiàn)，血清氯離子水平的升高與院內(nèi)病死率增加相關(guān)[32]。[推薦意見]：在膿毒癥的發(fā)展和治療過程中，多種因素可以造成各種電解質(zhì)紊亂，其中包括醫(yī)源性的高鈉血癥和高氯血癥，在治療過程中應(yīng)當(dāng)加以關(guān)注。膿毒癥早期識別與病情判斷早期膿毒癥識別對于急診科醫(yī)生而言，早期識別膿毒癥和判斷膿毒癥休克是保證患者搶救成功的關(guān)鍵。只有盡早篩查、識別與診斷膿毒癥，確定是否存在膿毒癥休克，及時(shí)進(jìn)行循環(huán)支持、藥物治療，才能改善膿毒癥患者預(yù)后，降低病死率。對膿毒癥的認(rèn)識包括確認(rèn)感染和評估病情。2016PCT確定感染常用的指標(biāo)。雖然不是所有感染患者都有發(fā)熱的表現(xiàn)，但仍然可以把體溫變化看作是急性感染的重要指標(biāo)之一。同時(shí)進(jìn)行全血白細(xì)胞、CRPPCT或高度疑似感染存在的情況，才能夠進(jìn)一步確定膿毒癥的可能性。qSOFANEWS“APACHEⅡ評分”等[33]ICU斷工具缺乏實(shí)用性和可行性。Sepsis3.0（qSOFA）”（1），可作為早期膿毒癥的篩查工具，以鑒別出預(yù)后不良的疑似或確定感染患者[33]。qSOFA≥2，SOFA≥210%。研究顯示，SOFA≥2SOFA<2和“英國國家早期預(yù)警評分2）”，的、更為實(shí)用的快速評價(jià)急診危重患者的工具。雖然這些評分系統(tǒng)不是針對膿毒癥設(shè)定qsofaNEWSqSOFAEWSqSOFA用NEWSNEWS1-34-6活性藥物及抗生素的全方位救治。12（NEWS）注：Ａ為意識清醒；Ｖ為對聲音有反應(yīng)；Ｐ為對疼痛有反應(yīng)；Ｕ為無反應(yīng)持續(xù)病情評估-61h70.5h以確定病情的發(fā)展。-6h監(jiān)測乳酸，乳酸正常后，可8-12h監(jiān)測，直至膿毒癥被控制。[推薦意見]：（1）NEWS，NEWS（2）可以作為膿毒癥及膿毒癥休克的獨(dú)立預(yù)后判斷因素，應(yīng)當(dāng)根據(jù)病情動態(tài)監(jiān)測。膿毒癥液體治療1831ThomasLatta者的嚴(yán)重脫水[44]，開創(chuàng)了經(jīng)血管注入液體進(jìn)行快速液體補(bǔ)充和靜脈給藥等治療的先河。膿毒癥患者存在明確的血管擴(kuò)張以及毛細(xì)血管滲漏，造成血容量和血管容積的失衡。對尚未出現(xiàn)休克的膿毒癥患者進(jìn)行早期補(bǔ)液治療以及對膿毒癥休克患者快速液體復(fù)蘇可提高膿毒癥及膿毒癥休克患者的存活率[36,45]。[推薦意見]：膿毒癥和膿毒癥休克是臨床急重癥，一旦確定，應(yīng)當(dāng)立即加以關(guān)注，并根據(jù)病情開始液體治療和復(fù)蘇。液體治療時(shí)機(jī)與所有感染性疾病一樣，膿毒癥的治療時(shí)機(jī)越早越好。早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（earlygoal-directedtherapy,EGDT）EGDT10“Bible”到“Trouble”，成為一個(gè)有爭議的話題。EGDT2001Rivers[36]研究提出，并于2004沒有明確提出開始液體治療或液體復(fù)蘇的時(shí)間，但認(rèn)為一旦診斷膿毒癥就應(yīng)當(dāng)著手進(jìn)行液6h2014ProCESSARESEEGDT60dEGDTICU認(rèn)為早期積極地治療對急診科膿毒癥以及膿毒癥休克患者仍然是重要的治療策略之一[44]。[推薦意見]：膿毒癥和膿毒癥休克一經(jīng)診斷，就應(yīng)當(dāng)積極開展液體治療或液體復(fù)蘇。液體選擇臨床用于靜脈輸入的液體主要有三類：晶體、膠體和血液制品。表3各種晶體液與細(xì)胞外液成分對比（mmol/L）生理鹽水（naturalsaline,NS）0.9％的氯化鈉溶液，其滲透壓同人體相似。生理鹽水是臨床最常用的晶體液，制備簡單，易于儲存、保管，液體中沒有其他粒子成分，因此不易與其他藥物產(chǎn)生配伍禁忌，也不引起高血糖、酸堿紊亂等不良反應(yīng)。但生理鹽水僅考慮了滲透壓這一單因素，臨床大量使用仍可能產(chǎn)生很多弊端，包括高鈉血癥和高氯血癥，并可以引起低鉀、低鈣和低鎂等并發(fā)癥、酸堿失衡等。故生理鹽水可以作為Na+則需要根據(jù)患者的具體情況謹(jǐn)慎使用。復(fù)方氯化鈉溶液）K+Ca2+離子。這種調(diào)整，使得在液體復(fù)蘇中減少了出現(xiàn)離子紊亂的可能性，特別是低鉀和低鈣血癥。因此在很長一段歷史時(shí)期，成為液體復(fù)蘇的最常用液體。但是，在林格液中，Cl-依然是唯一的陰離子，其濃度明顯高于細(xì)胞外液Cl-濃度，大量輸注依然有高氯血癥的危險(xiǎn)。此外，林Mg2+對于生理功能的重要影響，而且缺乏對酸堿平衡具有重要調(diào)節(jié)作用的緩沖堿。。考慮到大量氯離子造成的不良反應(yīng)在的物質(zhì)，乳酸根離子還可代謝為碳酸氫鹽，增強(qiáng)體內(nèi)對酸中毒的緩沖作用。此外，重新調(diào)節(jié)了鈉離子和氯離子的水平，使其與細(xì)胞外液的生理水平更為接近。乳酸林格液雖然在離子濃度及緩沖作用上更加接近細(xì)胞外液，但在膿毒癥的救治過程中使用應(yīng)當(dāng)注意以下問題。首先，在膿毒癥患者的治療中，血乳酸含量及乳酸清除率是指導(dǎo)液體治療和復(fù)蘇以及判斷患者預(yù)后的重要指標(biāo)，外源性乳酸可以對上述指標(biāo)的參考價(jià)值產(chǎn)生干擾；其次，乳酸的代謝有賴正常的肝臟與腎臟功能，膿毒癥及膿毒性休克的患者常伴有器官功能衰竭，不宜額外加重肝腎負(fù)荷[49-51]；295mOsm/L，273mOsm/L，為低滲液。而乳酸鹽不能完全離子化時(shí)，其滲透濃度僅為255mOsm/L，大量輸注時(shí)易加重組織水腫[52]，增加氧彌散距離，加重組織灌注不良。醋酸林格液（acetateRinger'ssolution,ARS）。1979鹽替代乳酸鹽，旨在糾正乳酸鹽在應(yīng)用中的缺陷。其主要優(yōu)勢在于：①除肝臟代謝途徑外，醋酸根可以在腎臟、心臟和肌肉細(xì)胞內(nèi)直接轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A二氧化碳和水[53]，對肝臟的依賴性較小，因此對肝臟功能的壓力也較小。②相對于乳酸根離子，醋酸根代謝更為快速，可減少蓄積，緩解酸堿平衡更快。此外，在電解質(zhì)水平上pH1%的葡萄糖，能起到穩(wěn)定血糖，減少胰島素抵抗的作用[56-57]。相對于其他晶體液，最新的醋酸林格液在膿毒癥休克復(fù)蘇應(yīng)用中的安全性及有效性更加良好[58]。Finfer[59]的隨機(jī)研究，證實(shí)了白蛋白在膿毒癥患者復(fù)蘇中的安全性。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，膿毒癥指南曾做出一項(xiàng)低級別推薦，即在膿毒癥和膿毒性休克患者中可以選擇白蛋白進(jìn)行液體支持治療。209017Meta28d率[60]28~30d因此，除非患者有明確的低蛋白血癥，否則白蛋白不作為常規(guī)液體治療或液體復(fù)蘇的藥物。數(shù)十年的歷史，其擴(kuò)容效力強(qiáng)，在血管內(nèi)維持時(shí)間長，能夠在較短的時(shí)間穩(wěn)定患者血流動力學(xué)，是液體復(fù)蘇治療的必備藥物。但也有反對將羥乙基淀粉類膠體應(yīng)用于膿毒癥休克治療的研究，主要是它可能增加患者腎臟功能不全，以及腎臟替代治療的比例，從而增加患者病死率。因此，2012Perner[65]Myburgh[67]部分研究持相反結(jié)論。因此，實(shí)際應(yīng)用關(guān)鍵在于患者的選擇、羥乙基淀粉的種類和使用時(shí)機(jī)的選擇。此外，右旋糖酐、明膠制劑在臨床也有使用。右旋糖酐的過敏反應(yīng)和對凝血的影響限制了其在臨床的應(yīng)用。還有學(xué)者認(rèn)為膠體液導(dǎo)致腎小球率過濾降低，對凝血功能也有干擾。血液制品。血液制品因其擴(kuò)容效果不理想、輸入后血漿黏滯度增加、并發(fā)癥危險(xiǎn)性在需要補(bǔ)充血液成分及凝血因子時(shí)使用，此共識中不予細(xì)述。[推薦意見]：（1）晶體液和膠體液在膿毒癥和膿毒性休克液體復(fù)蘇的使用存在爭議，但更多的專家認(rèn)為晶體液應(yīng)當(dāng)作為初始液體治療首選；在維持治療且排除臨床禁忌的情況下可以選擇人工膠體液；對于明確低蛋白血癥的患者可以選擇白蛋白。（2）在晶體液使用中，應(yīng)當(dāng)盡可能選擇與細(xì)胞外液成分相近的液體。液體治療標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥及膿毒性休克的液體治療目標(biāo)是盡快恢復(fù)失衡的血管容積與血液容量關(guān)系，進(jìn)而恢復(fù)組織灌注，保證器官功能；并在此過程中最大程度地避免治療過程產(chǎn)生的不良反應(yīng)。液體治療的具體目標(biāo)包括：盡快恢復(fù)血管容積和容量的平衡：平均動脈壓≥65mmHg；尿量>0.5mL/（h·kg）；酸<2.0mmol/L。(3)NEWS<4qSOFA<2。液體治療中的注意事項(xiàng)隨時(shí)評估。對膿毒癥所致的低灌注進(jìn)行液體治療應(yīng)盡快開始，防止發(fā)展為膿毒性休3h30m