大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素糖肽類抗生素詳解演示文稿

大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素糖肽類抗生素詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共65頁。優(yōu)選大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素糖肽類抗生素當(dāng)前2頁，總共65頁。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類當(dāng)前3頁，總共65頁。大環(huán)內(nèi)酯類共性化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌作用機(jī)制相似臨床適應(yīng)證和不良反應(yīng)相似耐藥機(jī)制相似當(dāng)前4頁，總共65頁?；窘Y(jié)構(gòu)：是由一個(gè)多元碳的內(nèi)酯大環(huán)附著一個(gè)或多個(gè)脫氧糖所組成的一類抗生素。當(dāng)前5頁，總共65頁。當(dāng)前6頁，總共65頁。

與細(xì)菌核蛋白體50s亞基結(jié)合使肽鏈的形成和延伸受阻作用機(jī)制（快效抑菌）當(dāng)前7頁，總共65頁。常用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素天然大環(huán)內(nèi)酯類半合成大環(huán)內(nèi)酯類

當(dāng)前8頁，總共65頁。天然大環(huán)內(nèi)酯類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素（erythromycin）16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素（spiramycin）、乙酰螺旋霉素（acetylspiramycin）、麥迪霉素（medecamycin）

當(dāng)前9頁，總共65頁。半合成大環(huán)內(nèi)酯類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素（clarithromycin）羅紅霉素（roxithromycin）地紅霉素（dirithromycin）15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素（azithromycin）16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類：羅他霉素（rokitamycin）米歐卡霉素（miokamycin）交沙霉素（josamycin）當(dāng)前10頁，總共65頁。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜對革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌和厭氧菌有強(qiáng)大的抗菌活性對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌也有一定的抗菌活性對衣原體、支原體、非典型分枝桿菌也有良好的抗菌作用通常為抑菌藥，高濃度時(shí)為殺菌藥當(dāng)前11頁，總共65頁。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制1.靶位改變：這是細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的主要機(jī)制。位于質(zhì)粒和染色體上的甲基化酶結(jié)構(gòu)基因，可介導(dǎo)合成甲基化酶，使細(xì)菌核糖體50S亞基一個(gè)腺嘌呤殘基甲基化，不能與50S核糖體亞基的作用位點(diǎn)結(jié)合而呈現(xiàn)耐藥性。當(dāng)前12頁，總共65頁。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機(jī)制2.產(chǎn)生滅活酶：質(zhì)粒介導(dǎo)的紅霉素酯酶，大環(huán)內(nèi)酯2-磷酸轉(zhuǎn)移酶，甲基化酶，葡萄糖酶，乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶；3.主動(dòng)外排機(jī)制增強(qiáng)：耐藥基因編碼了具有外排功能的蛋白質(zhì)，將大環(huán)內(nèi)酯類外排，使細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度降低從而引起耐藥。4.攝入減少：膜成分改變或者出現(xiàn)新的成分當(dāng)前13頁，總共65頁。藥物的相互作用競爭性抑制卡馬西平代謝，卡馬西平可通過誘導(dǎo)肝微粒體酶降低大環(huán)內(nèi)酯類的作用。

可抑制茶堿在體內(nèi)的代謝，與茶堿合用時(shí)，使茶堿的血藥濃度異常升高，應(yīng)監(jiān)測茶堿的血藥濃度。當(dāng)前14頁，總共65頁。

第一代大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素（Erythromycin）（一）體內(nèi)過程1.吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，2.分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，膽汁中濃度最高，靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；3.消除：主要經(jīng)肝臟代謝，

膽汁排泄

當(dāng)前15頁，總共65頁。（二）抗菌作用

1.抗菌譜：與青霉素相似而略廣

G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等

G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等

G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等

螺旋體

放線菌

某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等

軍團(tuán)菌首選

支原體、衣原體、立克次體

厭氧菌

相似略廣當(dāng)前16頁，總共65頁。

蛋白合成激光美容網(wǎng)（三）抗菌機(jī)理

與50S亞基結(jié)合抑制肽?；D(zhuǎn)移酶（-）轉(zhuǎn)肽作用（16）tRNA移位（14）

（-）當(dāng)前17頁，總共65頁。（三）耐藥性

特點(diǎn)：

（1）細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù)（2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：

①對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)內(nèi)

酯類仍敏感；

②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第二代

仍敏感；

③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的菌株對第一代

也耐藥；當(dāng)前18頁，總共65頁。（四）臨床應(yīng)用

1.白喉急慢性感染及帶菌狀態(tài)的治療、百日咳帶菌者的預(yù)防、肺炎支原體和衣原體感染、嗜肺軍團(tuán)菌病的首選。2.耐青霉素的金黃色葡萄球菌引起的嚴(yán)重感染以及青霉素過敏者。3.厭氧菌導(dǎo)致的口腔感染。4.也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等的治療。當(dāng)前19頁，總共65頁。（五）不良反應(yīng)

1.直接刺激反應(yīng)：口服——胃腸道反應(yīng)

主要不良反應(yīng)

靜滴——血栓性靜脈炎

2.肝損害：紅霉素酯化物

表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等

處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常

3.偽膜性腸炎：

口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性腸炎

當(dāng)前20頁，總共65頁。（六）注意事項(xiàng)1.肝功能不全者宜減量或慎用；2.肝內(nèi)藥物代謝酶抑制劑，與甲潑尼龍、茶堿、卡馬西平、華法林等肝內(nèi)代謝藥物同用時(shí)可致血藥濃度升高引起不良反應(yīng)；3.靜脈給藥時(shí)必須用葡萄糖溶液稀釋。當(dāng)前21頁，總共65頁。

其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類

乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin）麥迪霉素（midecamycin）吉他霉素（kitasamycin）

交沙霉素（Josamycin）特點(diǎn)：

（與紅霉素比較）

1.體內(nèi)過程與紅霉素相似；

2.抗菌譜與紅霉素相似；

3.抗菌活性與紅霉素相似或略低；

4.用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的患者；

5.不良反應(yīng)較紅霉素輕

當(dāng)前22頁，總共65頁。第二代大環(huán)內(nèi)酯類

克拉霉素（clarithromycin）

羅紅霉素（roxithromycin）

阿奇霉素（azithromycin）

羅他霉素（rokitamycin）

特點(diǎn)：（與第

一代

大

環(huán)

內(nèi)

酯

類相比）

1.對胃酸穩(wěn)定，生物利用度提高；

2.血藥濃度及組織濃度高；

3.半衰期延長；

4.抗菌譜更廣，抗菌活性增強(qiáng)；

5.有良好的抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能；

6.主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染；

7.不良反應(yīng)較少當(dāng)前23頁，總共65頁。為紅霉素的甲基衍生物；對革蘭陽性菌、嗜肺軍團(tuán)菌，肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強(qiáng)者抗菌譜：－紅霉素敏感的鏈球菌、葡萄球菌作用比紅霉素強(qiáng)；與紅霉素有交叉耐藥性－淋球菌、流感嗜血桿菌中等活性；－肺炎衣原體、支原體、軍團(tuán)菌有活性－鳥分枝桿菌和某些原蟲活性高于紅霉素每日給藥2次克拉霉素clarithromycin當(dāng)前24頁，總共65頁?？诜蛰^紅霉素完全，口服有首關(guān)消除，生物利用度50-55%。代謝物有活性。在扁桃體、肺及皮膚等組織中有較高濃度，由尿排泄，半衰期為3.5~4.9h主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及皮膚軟組織感染的治療。不良反應(yīng)主要是胃腸反應(yīng)，偶可發(fā)生皮疹、皮膚瘙癢及頭痛等。當(dāng)前25頁，總共65頁。阿奇霉素azithromycin唯一半合成15元環(huán)；特點(diǎn)

口服吸收快（受食物影響）、組織分布廣、細(xì)胞內(nèi)濃度高、半衰期長，每日給藥1次；

大部分以糞便排出，少數(shù)經(jīng)尿；抗菌譜類似紅霉素（較其他抗菌譜廣，殺菌活性強(qiáng)）

對G+菌弱于紅霉素，對G-菌活性升高

對流感嗜血桿菌、彎曲菌屬活性更高；肺炎衣原體、支原體、軍團(tuán)菌有活性當(dāng)前26頁，總共65頁。不良反應(yīng)輕微或中度的胃腸道反應(yīng)有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、肝功能改變及粒細(xì)胞減少注意事項(xiàng)對大環(huán)內(nèi)酯藥物過敏者、肝功不全、孕婦及哺乳婦應(yīng)慎用當(dāng)前27頁，總共65頁。小

結(jié)1.紅霉素在中濃度最高，主要經(jīng)排泄2.紅霉素抗菌譜的特點(diǎn)：“廣”在對某些G-桿菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效3.紅霉素的抗菌機(jī)理：4.紅霉素首選用于5.紅霉素主要不良反應(yīng)：膽汁膽汁

與青霉素相似而略廣抑制蛋白質(zhì)的合成軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原

體感染、白喉帶菌者胃腸道反應(yīng)

當(dāng)前28頁，總共65頁。第二節(jié)四環(huán)素及酰胺醇類當(dāng)前29頁，總共65頁。

激光美容網(wǎng)四環(huán)素類

天然:

四環(huán)素（tetracycline）-耐藥，少用土霉素（terramycin）-基本不用金霉素（aureomycin）-外用地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）

半合成:

多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）-常用米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）當(dāng)前30頁，總共65頁。短效類四環(huán)素（tetracycline）土霉素（terramycin）金霉素（aureomycin）中效類

地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）長效類

多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素）米諾環(huán)素（minocycline，二甲胺四環(huán)素）

當(dāng)前31頁，總共65頁。四環(huán)素類共性抗菌譜及抗菌機(jī)制相似臨床應(yīng)用相似結(jié)構(gòu)相似：

均具有并四環(huán)的基本骨架，為酸堿兩性物質(zhì)，堿性溶液中易降解，故臨床常用鹽酸鹽。當(dāng)前32頁，總共65頁。H45176101112可變部分當(dāng)前33頁，總共65頁。大多數(shù)G+、G-菌四體（立克次體、衣原體、支原體、螺旋體)某些原蟲（阿米巴）抗菌特點(diǎn)抗菌譜廣當(dāng)前34頁，總共65頁?？咕攸c(diǎn)G+菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌

G-菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流感桿、布氏桿四體：支、衣、立克次體、螺旋體某些原蟲：阿米巴無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒、真菌抗菌活性：米諾環(huán)素>多西環(huán)素>美他>地美>四>土霉素快速抑菌，高濃度殺菌當(dāng)前35頁，總共65頁?？咕鷻C(jī)制（快效抑菌藥）

激光美容網(wǎng)抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進(jìn)入A位。細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致菌體內(nèi)核苷酸以及其他重要成分外漏，從而抑制DNA合成。當(dāng)前36頁，總共65頁。

耐藥性耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性天然與半合成四環(huán)素有部分交叉（如四環(huán)素耐藥株對米諾、美他仍敏感）當(dāng)前37頁，總共65頁。耐藥機(jī)制細(xì)菌核糖體保護(hù)蛋白基因（tetM）等表達(dá)增強(qiáng)，保護(hù)細(xì)菌的蛋白合成部受藥物影響基因突變導(dǎo)致外膜成分改變，攝入減少外排機(jī)制：細(xì)菌產(chǎn)生四環(huán)素類藥物泵出基因（tetA）等產(chǎn)生滅活酶當(dāng)前38頁，總共65頁。

臨床應(yīng)用1.四體感染（多為首選）立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽腫、沙眼支原體：支原體肺炎、盆腔炎螺旋體：回歸熱當(dāng)前39頁，總共65頁。2.細(xì)菌性感染

G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大腸桿、衣原體）、膽道感染（混合）

G+菌：不及青霉素;痤瘡

3.阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）激光美容網(wǎng)當(dāng)前40頁，總共65頁。天然四環(huán)素類四環(huán)素1.體內(nèi)過程吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但不完全影響吸收的因素：①絡(luò)合多價(jià)陽離子：Mg2+,Ca2+,Al3+,Fe2+—間隔>3h②食物顯著減少藥物的吸收－空腹服用③酸性藥物維生素C可促進(jìn)藥物吸收④與H2-R(-)、堿性藥、抗酸藥合用－降低藥物溶解度，減少四環(huán)素吸收—間隔>3h當(dāng)前41頁，總共65頁。分布：廣泛，進(jìn)入胎兒血循環(huán)及乳汁可沉積于新形成的牙和骨質(zhì)膽汁濃度高不易進(jìn)入血腦屏障代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55%（四環(huán)素）尿路排泄；存在肝腸循環(huán)，膽汁藥物濃度較高—膽道感染原形經(jīng)腎小球?yàn)V過，尿液藥濃較高—尿路感染

堿化尿液增加排泄

當(dāng)前42頁，總共65頁?？咕攸c(diǎn)

G+菌>G-菌

G+菌<青霉素類和頭孢菌素

G-菌<氨基糖苷類抗生素?zé)o效：傷寒、副傷寒、銅綠假單胞菌、結(jié)核桿菌、真菌、病毒當(dāng)前43頁，總共65頁。不良反應(yīng)以及禁忌胃腸道反應(yīng)刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服并大量飲水減輕（但減少吸收）

二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌?。耗钪榫蛮Z口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿路感染等假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死當(dāng)前44頁，總共65頁。a.停廣譜b.抗菌真菌：制霉菌素、兩性霉素難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑治療當(dāng)前45頁，總共65頁。對骨、牙生長的影響

沉積于骨、牙，與Ca2+結(jié)合變黃發(fā)育不全畸形、齲齒發(fā)育障礙禁用于妊娠４月以上的婦女8歲以內(nèi)的兒童激光美容網(wǎng)當(dāng)前46頁，總共65頁。肝、腎毒性

為長期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦過敏反應(yīng)

藥熱、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性皮炎6.維生素缺乏

維生素B、K吸收受抑，致口角炎、舌炎、出血當(dāng)前47頁，總共65頁。

半合成四環(huán)素類共同特點(diǎn)（與天然相比）抗菌作用強(qiáng)，且對天然類耐藥者仍敏感口服基本不受食物及金屬離子影響，吸收率高并且迅速t?長，多西20h，米諾14h不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg/d時(shí)易發(fā)生）當(dāng)前48頁，總共65頁。多西環(huán)素1.四環(huán)素類首選藥2.少量經(jīng)腎臟排泄且腎功不全者糞便排泄增加---可用于腎外敏感菌感染伴腎衰竭者（最安全）靜脈滴注－舌麻木感及口腔異味感米諾環(huán)素（一般不做首選）1脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透力強(qiáng)，腦脊液濃度相對高，經(jīng)尿便排泄少2特別適于痤瘡、酒糟鼻。預(yù)防流腦良好當(dāng)前49頁，總共65頁。右旋體無抗菌活性，有毒性；臨床使用人工合成左旋體；合霉素為消旋，已停用

氯霉素（chloramphenicol）（酰胺醇類）當(dāng)前50頁，總共65頁。體內(nèi)過程吸收：口服吸收迅速、完全，維持6~8h，4次/d分布：均勻，易通過血腦屏障，腦脊液濃度可達(dá)血濃度的45%~99%，可用于細(xì)菌性腦膜炎。代謝：90%在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合。當(dāng)肝功能降低時(shí)，可蓄積中毒。排泄：約5-10%原型腎排，尿路感染有效。當(dāng)前51頁，總共65頁。抗菌特點(diǎn)抗菌譜廣，偏G-菌（抑菌藥）G+菌：不及青霉素、頭孢菌素G-菌：大多腸桿菌科高度敏感

傷寒、副傷寒（已不作為首選）其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等，

腦膜炎球菌，淋球菌均敏感—

不首選

四體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效無效：結(jié)核分枝桿菌，真菌，原蟲對流感嗜血桿菌，腦膜炎奈瑟球菌，肺炎鏈球菌為殺菌藥

當(dāng)前52頁，總共65頁?？咕鷻C(jī)制與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽酰基轉(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。

作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競爭拮抗作用

當(dāng)前53頁，總共65頁。當(dāng)前54頁，總共65頁。耐藥機(jī)制產(chǎn)生細(xì)菌滅活酶：氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶，是藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橐灰阴Ｂ让顾鼗蚨阴Ｂ让顾囟Щ顢z入減少：染色體突變導(dǎo)致外膜蛋白缺失，通透性下降當(dāng)前55頁，總共65頁。臨床應(yīng)用1.耐藥菌誘發(fā)的嚴(yán)重感染G-耐藥菌為主的重癥感染：細(xì)菌性腦膜炎（無法使用青霉素）、腦膿腫、流感嗜血桿菌感染、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染2傷寒、副傷寒：首選氟喹諾酮類或者三代頭孢，氯霉素已不作為首選3立克次體重度感染（Q熱、恙蟲病）及衣原體沙眼4眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）當(dāng)前56頁，總共65頁。

不良反應(yīng)1.抑制骨髓造血機(jī)能1）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞），與劑量和療程有關(guān)2）再障—與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。前者可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50%當(dāng)前57頁，總共65頁。2.灰