醫(yī)學(xué)遺傳學(xué) 06群體遺傳學(xué)

群體遺傳學(xué)

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)及生物信息學(xué)系

12群體遺傳學(xué)，PopulationGenetics

研究群體遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律的科學(xué)。主要是用數(shù)學(xué)的原理研究群體等位子頻率和基因型頻率，探討基因突變、選擇、遷移等因素對(duì)群體遺傳結(jié)構(gòu)的影響從而導(dǎo)致群體基因頻率變化的規(guī)律。遺傳流行病學(xué)（geneticepidemiology）

研究人類致病基因在群體中的分布及變化規(guī)律的科學(xué)，又稱醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)。22本章內(nèi)容§概念§等位子和基因型頻率及計(jì)算§遺傳平衡定律§遺傳平衡影響因素§近婚系數(shù)計(jì)算§遺傳負(fù)荷32§1.群體的遺傳平衡群體（population）：同一物種生活在同一地區(qū)并能夠相互交配、產(chǎn)生具有生育能力后代的個(gè)體群?；驇?kù)（genepool）：一個(gè)群體所具有的全部遺傳信息或基因；實(shí)際研究中，只能探討某一對(duì)等位基因的情況－狹義基因庫(kù)。孟德爾式群體（Mendelianpopulation）：具有有性生殖并共享同一基因庫(kù)的個(gè)體群。42§1.群體的遺傳平衡

等位子、基因型allele，genotype……二倍體（diploid）單體型（haplotype）……等位子：同一個(gè)體父本和母本同一條染色體同一物理位置的基因、片段或者堿基；群體內(nèi)不同個(gè)體位于同一染色體同一物理位置的基因、片段或者堿基。同一個(gè)體的父本和母本某等位子表現(xiàn)型（單體型）組合，稱為基因型。52§1.群體的遺傳平衡

等位子頻率、基因型頻率及計(jì)算該等位子可能代表一個(gè)基因；可能是一個(gè)堿基位點(diǎn)；也可能是一個(gè)染色體的區(qū)段。假定表示為堿基位點(diǎn)，在人群有兩種組成：等位子頻率即計(jì)算每一種單體型在人群所有單體型中的比例：p=11/20＝0.55q=9/20＝0.45p+q=162§1.群體的遺傳平衡

等位子頻率、基因型頻率及計(jì)算該等位子可能代表一個(gè)基因；可能是一個(gè)堿基位點(diǎn)；也可能是一個(gè)染色體的區(qū)段。該等位子在人群中有三種基因型：基因型頻率即計(jì)算每一種基因型在人群中的比例：D=3/10＝0.30R=2/10＝0.20D+H+R=1p=D+0.5H;q=R+0.5HH=5/10＝0.5072§1.群體的遺傳平衡

等位子頻率、基因型頻率及計(jì)算例1：我們近期檢測(cè)了深圳市婦幼保健醫(yī)院2014-2016年收入院的196例漢族先兆子癇孕婦血樣，進(jìn)行某等位子基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AA，AT和TT三種基因型，分別為64，96和36例。分析基因型及等位子組成和頻率。82§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律問題：一個(gè)群體內(nèi)，某等位子組成頻率、基因型組成頻率是否會(huì)隨著世代傳遞而改變？92§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律D.H.Hardy（英國(guó)，數(shù)學(xué)家）W.Weinberg（德國(guó)，醫(yī)生）

Hardy-Weinberg平衡定律102§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律

Hardy-WeinbergEquilibrium(HWE)定律

哈迪－溫伯格平衡定律，哈溫平衡定律

在一定條件下，群體的等位子頻率和基因型頻率在世代傳遞過程中保持不變。條件:(1)群體很大；(2)隨機(jī)婚配；(3)無自然選擇；(4)無突變發(fā)生；(5)無大規(guī)模遷移。112§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律例2：一個(gè)100萬人口的新建立人群，常染色體上一對(duì)等位基因A和a，在人群中的基因型表現(xiàn)為AA、aa和Aa，上述基因型在人群中的數(shù)目分別為60萬、20萬和20萬。考慮隨機(jī)婚配的情況下，一代群體和二代群體的基因型頻率。122§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律原始人群中：等位子A的頻率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的頻率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3132§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律原始人群中：等位子A的頻率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的頻率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代隨機(jī)婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)142§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律原始人群中：等位子A的頻率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的頻率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代隨機(jī)婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)p1＝D＋0.5H＝0.49+0.21=0.7;q1=0.09+0.21=0.3152§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律原始人群中：等位子A的頻率

p＝D＋0.5H＝0.6+0.5*0.2=0.7等位子a的頻率

q=R+0.5H=0.2+0.5*0.2=0.3一代隨機(jī)婚配：精子A(0.7)a(0.3)卵子A(0.7)AA(0.49)Aa(0.21)a(0.3)Aa(0.21)aa(0.09)p1＝D＋0.5H＝0.49+0.21=0.7;q1=0.09+0.21=0.3一代已達(dá)平衡162§1.群體的遺傳平衡

遺傳平衡定律假定有一對(duì)等位基因A和a，A的頻率為p,a的頻率為q，有p＋q=1。當(dāng)群體處于平衡狀態(tài)時(shí)，基因型的頻率符合：AA：D=p2Aa：H=2pqaa：R=q2反之，如果檢測(cè)一個(gè)群體中，基因型頻率分布符合：AA(D):Aa(H):aa(R)=p2:2pq:q2，則認(rèn)為該群體處于哈溫平衡。172§1.群體的遺傳平衡例3：(例1)我們近期檢測(cè)了深圳市婦幼保健醫(yī)院2014-2016年收入院的196例漢族先兆子癇孕婦血樣，進(jìn)行某等位子基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AA，AT和TT三種基因型，分別為64，96和36例。推斷該等位子基因型是否遵循哈溫平衡？

遺傳平衡定律182§1.群體的遺傳平衡例3：(例1)我們近期檢測(cè)了深圳市婦幼保健醫(yī)院2014-2016年收入院的196例漢族先兆子癇孕婦血樣，進(jìn)行某等位子基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AA，AT和TT三種基因型，分別為64，96和36例。推斷該等位子基因型是否遵循哈溫平衡？

遺傳平衡定律p=D+0.5H=64/196+96/196*0.5=0.57q=R+0.5H=36/196+96/196*0.5=0.43HWE的情況下，p2:2pq:q2=0.33:0.49:0.18

實(shí)際觀察：AA:Aa:aa=0.33:0.49:0.18

因此，遵循HWE！192§1.群體的遺傳平衡例3：(例1)我們近期檢測(cè)了深圳市婦幼保健醫(yī)院2014-2016年收入院的196例漢族先兆子癇孕婦血樣，進(jìn)行某等位子基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AA，AT和TT三種基因型，分別為64，96和36例。推斷該等位子基因型是否遵循哈溫平衡？

遺傳平衡定律更加簡(jiǎn)潔的方法：平衡：sqrt(D)+sqrt(R)=sqrt(p2)+sqrt(q2)=1反之：sqrt(D)+sqrt(R)≠1本例中，sqrt(64/196)+sqrt(36/196)

=8/14+6/14=1;故平衡。202§1.群體的遺傳平衡例3：(例1)我們近期檢測(cè)了深圳市婦幼保健醫(yī)院2014-2016年收入院的196例漢族先兆子癇孕婦血樣，進(jìn)行某等位子基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有AA，AT和TT三種基因型，分別為64，96和36例。推斷該等位子基因型是否遵循哈溫平衡？

遺傳平衡定律嚴(yán)格意義上，需要做HWE卡方檢驗(yàn)，根據(jù)p值做統(tǒng)計(jì)推斷：如果p<0.05，則不遵循HWE；反之，則遵循HWE。212§1.群體的遺傳平衡常染色體顯性遺傳?。ˋD）HWE前提下致病等位子頻率的估算群體發(fā)病率：D+H=p2+2pq(p2≈0,q≈1)H=2pq≈2pp≈0.5*H222§1.群體的遺傳平衡例4：丹麥某地區(qū)軟骨不全性侏儒（AD）發(fā)病率為1/10000，求等位子頻率？致病等位子A的頻率p=0.5*H=0.5*1/10000=0.00005正常等位子a的頻率

q=1–p=1–0.00005=0.99995HWE前提下致病等位子頻率的估算232§1.群體的遺傳平衡常染色體隱性遺傳病（AR）HWE前提下致病等位子頻率的估算群體發(fā)病率：R=q2q=sqrt(R)

p=1-q攜帶者頻率/患者頻率=2pq/q2≈2q/q2=2/q242§1.群體的遺傳平衡例5：一個(gè)群體中白化?。ˋR）發(fā)病率為1/20000，求致病等位子頻率、攜帶者頻率？致病等位子a的頻率q=sqrt(1/20000)=0.007攜帶者頻率

H=2*p*q=2*0.993*0.007≈0.014HWE前提下致病等位子頻率的估算252§1.群體的遺傳平衡性染色體顯性遺傳?。╔D）HWE前提下致病等位子頻率的估算性染色體隱性遺傳?。╔R）復(fù)等位基因的遺傳平衡262§2.遺傳平衡影響因素條件（1）很大的群體（2）隨機(jī)婚配（3）無自然選擇（4）無突變發(fā)生（5）無大規(guī)模遷移小群體近親婚配選擇突變遷移和基因流影響因素272§2.遺傳平衡影響因素

突變282§2.遺傳平衡影響因素

遺傳平衡狀態(tài)下用突變率估算等位子頻率292§2.遺傳平衡影響因素

遺傳平衡狀態(tài)下用突變率估算等位子頻率例6：等位子a的突變率v是等位子A的突變率u的1.5倍，求平衡時(shí)群體中的等位子頻率？q=u/(u+v)=u/2.5u=0.4p=1-0.4=0.6302§2.遺傳平衡影響因素

選擇選擇（selection）：是指由于基因型的差別導(dǎo)致個(gè)體生存能力和生育能力的差別。常用適合度和選擇系數(shù)來表示。適合度（fitness）：指一定環(huán)境條件下，某種基因型個(gè)體生存并能將其基因傳給后代的能力。用f表示。一般用相對(duì)生存率來衡量。選擇系數(shù)（selectioncoefficient,S）：是測(cè)量某一基因型個(gè)體在群體中不利于生存的程度的數(shù)值，即在選擇作用下，降低的適合度。S=1-f312§2.遺傳平衡影響因素

選擇322§2.遺傳平衡影響因素

選擇壓力的變化對(duì)遺傳平衡的影響332§2.遺傳平衡影響因素

選擇壓力的變化對(duì)遺傳平衡的影響342§2.遺傳平衡影響因素

選擇壓力的變化對(duì)遺傳平衡的影響352§2.遺傳平衡影響因素

選擇壓力的變化對(duì)遺傳平衡的影響362§2.遺傳平衡影響因素

遺傳漂變隨機(jī)遺傳漂變（randomgeneticdrift）：在一個(gè)小