應(yīng)用蒙特卡洛模擬篩選頭孢他啶治療肺炎克雷伯菌感染的方案

應(yīng)用蒙特卡洛模擬篩選頭抱他啶治療肺炎克雷伯菌感染的方案胡秀萍;陳新貴;王小慶【摘要】ObjectiveTooptimizethedosageregimenofceftazidineresistancetoinfectionofKP,basedonthetheoryofceftazidinePK/PD,andtoprovidereferenceforrationalusageofthedrug.MethodsAssumingthatmaximumbacteriostaticandbactericidalrateswereobtainedwhenthetimescalesoffreedrugconcentrationwerehigherthanMICby40%and70%,respectively,50000timesofsimulationwithMCSwerecarriedoutonthevariousdosageregimen,PTA,CFRandeachparametersensitivitywerecompared.ResultsWhenminimuminhibitoryconcentration(MIC)wasgreaterthan3.0,6.0and9.0mg-L-1,therewereeight,seven,sixkindsofdosageregimeninwhichPTAandCFRwerebothgreaterthan90%.In8kindsofdosageregimenbacteriostaticCFRwasgreaterthan90%.MICandhalf-lifearemaininfluencefactorsinthesimulation.ConclusionsWhenMICisgreaterthan3.0,6.0and9.0mg-L-1,1.0gq24h,1.0and2.0gq24h,1.0~3.0gq24hdosageregimenareleftout.%目的依據(jù)頭孢他啶藥代藥動學(xué)理論，篩選頭孢他啶抗肺炎克雷伯桿菌(KP)感染的給藥方案，為臨床合理用藥提供參考.方法設(shè)定游離藥物濃度超過最小抑菌濃度(MIC)的時間比例超過40%和70%可分別獲得最大抑菌和殺菌速率，應(yīng)用蒙特卡洛模擬對各種給藥方案進行50000次模擬，比較目標(biāo)獲得概率(PTA)、累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(CFR)和各參數(shù)敏感性.結(jié)果MIC大于3.0、6.0、9.0mg-L-1時,PTA和CFR均大于90%的給藥方案分別有8、7、6種;CFR均大于90%的給藥方案有8種;MIC和半衰期是模擬預(yù)測中的主要影響因素.結(jié)論MIC>3.0mg-L-1,剔除1.0g每24小時給藥方案,MIC>6.0mg-L-1時剔除1.0g和2.0g每24小時兩種給藥方案,MIC>9.0mg-L-1時剔除1.0g、2.0g和3.0g每24小時三種給藥方案.【期刊名稱】《安徽醫(yī)藥》【年(卷)，期】2017(021)003【總頁數(shù)】4頁(P550-553)【關(guān)鍵詞】頭孢他啶;計算機模擬;藥代動力學(xué)【作者】胡秀萍;陳新貴;王小慶【作者單位】滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州239000;滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州I239000;滁州市第一人民醫(yī)院藥劑科，安徽滁州I239000【正文語種】中文肺炎克雷伯桿菌(KP)是導(dǎo)致社區(qū)獲得性感染和院內(nèi)感染的常見病原菌之一，常存在于人體上呼吸道和腸道，是一種機會致病菌，成為對人致病性較強的重要條件致病菌和醫(yī)源性感染菌，呈全球性流行趨勢。臨床上KP感染病人給藥方案主要來自臨床醫(yī)師經(jīng)驗和專業(yè)知識，缺少統(tǒng)計學(xué)等客觀評價。美國FDA提倡計算機模擬技術(shù)預(yù)測不同給藥方案的療效，為臨床制定方案提供客觀依據(jù)。本研究擬應(yīng)用蒙特卡羅模擬法(MonteCarlosimulation,MCS)，根據(jù)藥物PK/PD(Pharmacokinetics,PK;Pharmacodynamics,PD)的模型、體內(nèi)藥動學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、給藥劑量和給藥間隔等數(shù)值，通過計算機系統(tǒng)進行綜合模擬，比較頭孢他啶各種方案治療KP感染的達標(biāo)率，為預(yù)測、篩選和評價治療方案提供客觀依據(jù)。1.1給藥方案設(shè)計頭孢他啶按照某三甲醫(yī)院常用給藥方案和說明書設(shè)計，見表1。為便于比較常用給藥方案，日劑量按1.0~3.0g給藥，同一日劑量，單次給藥劑量和給藥間隔時間不同，共9種給藥方案。1.2最小抑菌濃度(MIC)MIC來源于某三甲醫(yī)院微生物室，KP藥敏試驗采用K-B紙片擴散法進行，結(jié)果根據(jù)CLSI2012年度標(biāo)準(zhǔn)判斷[1]，檢測出的頭孢他啶敏感或中介MIC范圍在1~16mg-L-1之間，>16mg-L-1判定為耐藥。1.3研究方法頭孢他啶屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌速率與游離藥物濃度超過MIC的時間(ft>MIC)密切相關(guān)[2],此類藥物給藥目標(biāo)是盡量延長藥物濃度超過MIC的時間，設(shè)定%ft>MIC(濃度超過MIC的時間占給藥間隔的百分率)抑菌和殺菌靶值分別40%和70%,70%以上可獲得最大殺菌速率[3]。頭孢他啶按一室模型和時間依賴性的PK/PD指數(shù)%ft>MIC計算公式如下[4]:%ft>MIC=ln(DosexfxVd-1xMIC-1)xt1/2x0.693-1xr-1x100%公式中，In是自然對數(shù)；Dose是單次給藥劑量；f為游離藥物分?jǐn)?shù)，等于1-蛋白結(jié)合率(Proteinbindingrates,PBs參考范圍10%~17%)[5];Vd是表觀分布容積(參考范圍13.72±3.12)L[5];t1/2是半衰期(參考范圍1.69±0.12)h[5];r是給藥間隔。本研究用水晶球軟件(CrystalBallSoftware32-bit)，采用蒙特卡羅模擬法，假設(shè)藥動學(xué)參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC服從自定義分布，f服從均勻分布[4],設(shè)定模擬50000次，預(yù)測特定MIC的目標(biāo)獲得概率(probabilityoftargetattainment,PTA)或?qū)IC群體達到某一目標(biāo)累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)(cumulativefractionofreponse,CFR),通過比對PTA和CFR的大小，能達到最高的PTA或CFR(>90%)的給藥方案可能是抗菌藥物經(jīng)驗治療的合理選擇[4]，因為它提供最大可能的殺菌速率。2.1不同給藥方案的CFR按照表1給藥方案，模擬出表2結(jié)果，抑菌和殺菌CFR超過90%的給藥方案分別有8和6種，1天1次給藥，殺菌CFR均不超過90%,1天1次給藥1.0g，抑菌和殺菌均不超過90%。2.2日劑量相同的不同給藥方案CFR對比圖1~3顯示，日劑量相同，減少單次劑量，增加給藥頻次，CFR增大；縱觀圖1~3，單次給藥劑量相同，給藥間隔時間越短，CFR越大。2.31天1次給藥方案對特定MIC的PTA對比表1結(jié)果表明，3種方案抑菌和殺菌CFR<90%。對特定MIC的PTA進一步比較，3種方案抑菌PTA>90%，殺菌PTA隨MIC增大而減少，隨給藥劑量增大而增大，見表3。MIC>3.0mg-L-1時，1.0g每24小時殺菌PTA<90%;MIC>6.0mg-L-1時，2.0g每24小時殺菌PTA<90%;MIC>9.0mg-L-1時，3.0g每24小時殺菌PTA<90%°MIC>9.0mg-L-1時，3種方案殺菌PTA均小于90%。2.4公式模型參數(shù)敏感性分析模型中涉及參數(shù)敏感性分析見表4,%ft>MIC影響因素有MIC、Vd、PBs和半衰期，MIC和半衰期影響影響最大；MIC和Vd造成負(fù)相影響，半衰期和PBs造成正相影響。目前我國CHINET最新公布的數(shù)據(jù)表明對碳青霉烯類耐藥的KP所占比例有上升趨勢［6］。優(yōu)化合理的優(yōu)化合理的抗菌藥物給藥方案可以改善致病的微生物學(xué)結(jié)局和防止細(xì)菌耐藥［7］,降低病死率，同時減少不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險。3.1給藥方案評價與篩選本研究通過計算機對頭孢他啶不同給藥方案的模擬，一日多次給藥方案抑菌和殺菌CFR均大于90%;但1天1次給藥方案中除1.0g每24小時外，抑菌CFR均大于90%，但殺菌CFR均小于90%，進一步對比，發(fā)現(xiàn)1天1次給藥方案在MIC等于1~16mg-L-1時，3種給藥方案的抑菌目標(biāo)獲得率均小于90%，殺菌目標(biāo)獲得率隨MIC增大而逐漸減小，1.0g每24小時、2.0g每24小時和3.0g每24小時分別在MIC大于3.0、6.0和9.0mg-L-1時，殺菌目標(biāo)獲得率開始小于90%。某三甲醫(yī)院頭孢他啶1天1次給藥方案使用較常見，該藥屬于時間依賴性抗菌藥物，其殺菌速率與游離藥物濃度超過MIC的時間，通過模擬結(jié)果可以為臨床藥師向醫(yī)師推薦給藥方案的客觀依據(jù)，可以排除不合理給藥方案。該方法利用藥物的PK/PD值來自健康人群，通過模擬計算，確定CFR和PTA均大于90%的給藥方案，是理論上的達標(biāo)值，針對具體的病人，還需要結(jié)合感染部位、嚴(yán)重程度、病人肝腎功能狀況、體重和年齡、藥物能達到感染組織中的濃度等多種因素，必要時還可以聯(lián)合用藥，對于產(chǎn)ESBL的肺炎克雷伯菌感染可以用頭孢他啶和阿米卡星［8］。3.2公式模型的參數(shù)影響PK參數(shù)決定抗菌藥物能否在感染部位達到有效濃度，PD參數(shù)體現(xiàn)了藥物對感染菌的敏感性，通過藥物體內(nèi)外過程結(jié)合起來，預(yù)測臨床療效，使臨床用藥更加科學(xué)合理［9-10］。模型中的參數(shù)使用的是正常人PK/PD值，理想的公式模型應(yīng)考慮到病人群體的參數(shù)和個體差異。3.3關(guān)于蒙特卡羅模擬蒙特卡羅模擬已廣泛地用于指導(dǎo)國外臨床抗菌藥物使用，其可行性已被證實［11］，蒙特卡羅模擬將50000個病人”的臨床試驗變成現(xiàn)實，節(jié)省人力物力，易操作、速度快，為臨床指導(dǎo)用藥提供客觀依據(jù)，可以幫助不同國家、不同地區(qū)和不同醫(yī)院臨床醫(yī)師和藥師選擇合適的抗菌藥物經(jīng)驗治療方案，亟待大力推廣。本研究僅做了頭孢他啶常規(guī)靜脈注射給藥方案的模擬，還可以對其它抗菌藥物模擬，以此為醫(yī)師篩選方案的依據(jù)，藥師也可以此評價抗菌藥物是否合理的客觀依據(jù)，共同為病人選擇更加安全、有效、合理、經(jīng)濟的給藥方案?！鞠嚓P(guān)文獻】孫長貴，成軍，楊燕.2012年CLSIM100-S22文件主要更新內(nèi)容的解讀[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2012,35(8):676-678.JACOBSMR.Optimizationofantimicrobialtherapyusingpharmacokoineticandpharmacodynamicparameters[J].ClinMicrobiolInfect,2001,7(11):589-596.PMID:117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