慢性病毒性肝炎抗病毒治療進展課件

慢性病毒性肝炎抗病毒治療

乙型肝炎抗病毒治療進展慢乙肝的治療目標全球HBV感染的流行情況WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:HepatitisB慢性乙肝是一種全球流行的傳染病，全球HBV感染者約3.5億人，是全球肝病病發(fā)病和死亡的首要原因。我國HBV感染的流行情況

1992年我國HBV感染的流行病學調(diào)查，HBsAg的流行率為9.75%(2008年為7.18%），約1.2億人,其中慢性乙肝病人約2000萬~3000萬人。HBV感染易發(fā)展為慢性肝炎，如不積極治療易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，治療困難，病死率高，因而慢乙肝的治療非常重要。乙肝疫苗預防接種顯著減少傳播12345678024681012HBsAg陽性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10歲以下兒童HBsAg陽性率1992、2006年全國乙型肝炎血清流行病學調(diào)查2006年齡(歲)2008年4月21日衛(wèi)生部疾病預防控制局發(fā)布12億×9.75%=1.17億13億×9.75%=1.27億13億×7.18%=0.93億1.27億－0.93億≈3000萬一級預防:乙肝疫苗接種顯著減少乙肝病毒攜帶者

慢性乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減少肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。

中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療目標慢性乙型肝炎的治療主要包括：

抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗肝纖維化對癥治療

其中抗病毒治療是關(guān)鍵；只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。

中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治療慢乙肝的治療(AASLD)治療目標達到HBV復制持續(xù)抑制肝病好轉(zhuǎn)最終目標阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌

AASLD（2007）APASL（2008）EASL（2009）

HBeAg（+）

HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想）HBeAg血清轉(zhuǎn)換（滿意）

HBeAg（-）

HBsAg轉(zhuǎn)陰HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBsAg轉(zhuǎn)陰（理想）伴ALT復常HBVDNA轉(zhuǎn)陰（其次）

各指南推薦的治療終點REVEAL研究：高HBVDNA水平

與HCC的累積發(fā)生率相關(guān)ChenCJetal.JAMA.2006;295(1):65.肝細胞癌的累積發(fā)病率%14121086420012345678910111213隨訪年數(shù)基線HBVDNA水平,拷貝/毫升>1百萬100000-99999910000-99999300-9999<300HBeAg陰性ALT正常且無肝硬化人群(n=2925)ChenCJ,etal.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性隊列研究，3653例HBsAg（＋）觀察者，隨訪11年持續(xù)高HBVDNA與HCC風險增加相關(guān)

*Coxproportionalhazardsmodels.Riskisrelativeto<104copies/mLatentry/nottestedatfollow-up.

Dataadjustedforsex,age,cigarettesmoking,andalcoholconsumption.HBVDNA(copies/mL)AdjustedHazardRatio*forHCC(95%CI)Low<104Mid104-105High≥105High≥105High≥105High≥105DNAatentry:DNAatfollow-up:10.17.33.80481216n=146120537

對照組無血清學轉(zhuǎn)換對照組血清學轉(zhuǎn)換Lin,etal.J

Hepatology2007;46:45-52.治療組無血清學轉(zhuǎn)換治療組血清學轉(zhuǎn)換*p=0.031無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.血清學轉(zhuǎn)換對照組

?p=0.023無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.血清學轉(zhuǎn)換治療組

p=0.065

無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.無血清學轉(zhuǎn)換治療組?

*HBeAg血清學轉(zhuǎn)換能

顯著降低慢乙肝患者肝硬化發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研究對照組IFN治療組HBeAg血清學轉(zhuǎn)換無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換HBeAg血清學轉(zhuǎn)換無HBeAg血清學轉(zhuǎn)換數(shù)目86147115118隨訪均值，標準差

(年)6.4(3.2)5.8(2.9)7.0(3.3)6.7(3.0)肝細胞癌發(fā)生2(2.3%)#14(9.5%)0*5(4.2%)?*p=0.003無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.血清學轉(zhuǎn)換治療組#p=0.009無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.血清學轉(zhuǎn)換對照組?p=0.087無血清學轉(zhuǎn)換對照組vs.無血清學轉(zhuǎn)換治療組Lin,etal.JHepatology2007;46:45-52.HBeAg血清學轉(zhuǎn)換

顯著降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生率233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研究40歲前實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的患者

肝硬化的發(fā)生率顯著降低Chu,etal.JViralHepat.2007;14(3):147-152.對240例基線ALT正常的HBeAg（＋）患者長期隨放研究YimJY,LokAS-F.Hepatology.2006;43:S173-S181.Anti-HBeHBeAg前C區(qū)變異免疫耐受E+CHB免疫清除E+CHB無活動攜帶狀態(tài)Resolved,Occult再活動E-CHBChemo-Flare

慢性HBV感染常見的疾病模式ALTHBVDNA亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調(diào)查。WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.亞洲慢性乙肝患者HBVDNA分布WanMobin,etal.CharacteristicsofHepatitisBPatientsCommonlyEncounteredinAsia.ILC2008Poster.2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調(diào)查患者HBVDNA檢測不到(%)NA1年結(jié)果·病毒學應答HBeAg-陽性HBeAg-陰性Peg-IFN8§LAM1?ADV2?ETV3?LdT1?Peg-IFN4§Peg-IFN

α-2b5§*TDF2?LAM1?ADV6?ETV7?LdT1?*TDF6??QL=<300copies/mL

§QL=<400copiesm/L

1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588;

2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010;

4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129;

6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020;

8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究.設(shè)計及入選標準可能有差異中國的1年臨床研究·病毒學應答*包含HBeAg陽性和陰性患者1.ZengMD,MaoYM,YaoGB,etal.Hepatology.2006;44:108-116.2.HouJ-L,etal.Presentedat:Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster1803.博路定說明書（中國的臨床試驗結(jié)果）.HBeAg陽性(87%)和陰性(13%)數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值,HBVDNA檢測方法)，非直接對照HBVDNA下降的值Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韋酯拉米夫定恩替卡韋替比夫定HBeAg-陽性HBeAg-陰性國際注冊試驗1年的ALT復常率1.LaiCLetal.NEnglJMed.2007;357:2576?2588; 2.HeathcoteEJetal.AASLD2007(AbstractLB6);3.ChangTTetal.NEnglJMed.2006;354:1001?1010; 4.LauGKetal.NEnglJMed.2005;352:2682?2695;5.JanssenHLetal.Lancet.2005;365:123?129; 6.MarcellinPetal.AASLD2007(AbstractLB2);7.LaiCLetal.NewEnglJMed.2006;354:1011?1020; 8.MarcellinPetal.NewEnglJMed2004;351:1206?1217HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者ALT復常率中國的1年臨床研究·組織學應答HEPATOLOGY2007;45:1056-1075數(shù)據(jù)源于不同的研究(不同的人群,基線值)，非直接對照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定PEG干擾素1.病毒學應答：血清HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線值下降≥2log10。2.血清學應答：血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學轉(zhuǎn)換。3.生化學應答：血清ALT恢復正常。4.組織學應答：肝臟組織學檢查炎癥壞死或纖維化程度改善達到規(guī)定值。慢性乙肝抗病毒治療的單項應答

聯(lián)合應答（combinedresponse）：1.完全應答（completeresponse，CR）：治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出（PCR法）；HBeAg陽性的慢性乙型肝炎HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。2.部分應答（partialresponse，PR）：介于完全應答與無應答之間。3.無應答（non-response，NR）：

未達到以上應答。慢性乙肝抗病毒治療的聯(lián)合應答

（三）時間順序應答：1.初始或早期應答：治療12周時的應答。2.治療結(jié)束時的應答（end-of-treatmentresponse，ETR）：治療結(jié)束時的應答。3.持久應答（sustainedresponse。SR）：治療結(jié)束后6或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答4.維持應答