非發(fā)酵菌的耐藥現(xiàn)狀及藥物選擇

革蘭陰性菌會對所有的β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類抗菌藥物都發(fā)生耐藥嗎？這種情況已經(jīng)發(fā)生：銅綠假單胞菌、不動桿菌屬……這些細(xì)菌都屬于：非發(fā)酵菌當(dāng)前1頁，總共48頁。什么是非發(fā)酵菌？非發(fā)酵菌是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭陰性桿菌的統(tǒng)稱非發(fā)酵菌并非嚴(yán)格意義上的分類學(xué)命名，只是由于該類細(xì)菌在生化反應(yīng)上具有某些共同特征而被沿用至今侯天文等.醫(yī)學(xué)綜述2002;8:547-548.當(dāng)前2頁，總共48頁。

常見的非發(fā)酵菌有哪些？汪復(fù)，張嬰元.實(shí)用抗感染治療學(xué)2004假單胞菌屬銅綠假單胞菌非發(fā)酵菌不動桿菌屬

鮑曼不動桿菌窄食單胞菌屬嗜麥芽窄食單胞菌伯克霍爾德菌屬洋蔥伯克霍爾德菌產(chǎn)堿桿菌屬

黃桿菌屬當(dāng)前3頁，總共48頁。

為何需要高度重視非發(fā)酵菌？分布廣泛分離率增高耐藥形勢嚴(yán)峻當(dāng)前4頁，總共48頁。

關(guān)注之一：非發(fā)酵菌分布廣泛非發(fā)酵菌在自然界中廣泛分布：水、土壤及動植物非發(fā)酵菌中的某些細(xì)菌還可存在于人體皮膚粘膜表面，構(gòu)成人體正常菌群的一部分，屬于條件致病菌非發(fā)酵菌還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染AnywhereintheICU當(dāng)前5頁，總共48頁。1993-2000年上海細(xì)菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌的比例由23.6%增至33.6%

2005年中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測：非發(fā)酵菌占革蘭陰性細(xì)菌比例更是高達(dá)45%

關(guān)注之二：非發(fā)酵菌分離率增高銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌主要非發(fā)酵菌*WangF,etal.IntJAntimicrobAgents2003;22:444-448.**汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.當(dāng)前6頁，總共48頁。2011年CHINET耐藥監(jiān)測革蘭陰性菌菌種分布

細(xì)菌株數(shù)％

細(xì)菌株數(shù)％大腸埃希菌1186027.96摩根菌屬1980.47克雷伯菌屬698116.46產(chǎn)堿桿菌1280.30不動桿菌屬672315.85少動鞘氨醇單胞菌1200.28銅綠假單胞菌601214.17金桿菌屬2080.49腸桿菌屬25195.94羅爾斯頓菌屬1090.26嗜麥芽窄食單胞菌18894.45氣單胞菌屬1060.25變形桿菌屬12713.00多源菌屬450.11流感嗜血桿菌8301.96普羅威登菌屬340.08沙雷菌屬5981.41志賀菌屬1540.36其他假單胞菌3220.76叢毛單胞菌250.06其他嗜血桿菌2110.50奈瑟菌屬230.05沙門菌屬6551.54博特菌屬370.09檸檬酸桿菌屬4241.00黃桿菌屬230.05伯克霍爾德菌屬4551.07其他3270.77莫拉菌屬1280.30合計42415100.0非發(fā)酵菌是重要的病原體之一（占37.2%）當(dāng)前7頁，總共48頁。

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴(yán)峻2011年CHINET耐藥監(jiān)測非發(fā)酵菌耐藥率（16233株）當(dāng)前8頁，總共48頁。汪復(fù)等.中國感染與化療雜志2006;6(5):289-295.聚焦兩大非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬當(dāng)前9頁，總共48頁。銅綠假單胞菌：革蘭陰性桿菌，寬0.5~1.0μm，長1.5~3.0μm。無芽孢，有單鞭毛。臨床分離的菌株常有菌毛和微莢膜。賈文祥主編.醫(yī)學(xué)微生物學(xué).人民衛(wèi)生出版社2005.銅綠假單胞菌和不動桿菌

臨床最常見的兩類非發(fā)酵菌不動桿菌為革蘭氏染色陰性、無芽孢、兩端鈍圓、散在或個別成雙排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的桿狀(球桿狀)細(xì)菌。圖中顯示的是鮑曼不動桿菌。陳翠珍等.海洋水產(chǎn)研究2005年8月第26卷第4期當(dāng)前10頁，總共48頁。-----劉又寧教授課題組病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶念珠菌111.84凝固酶陰性葡萄球菌101.67不動桿菌和銅綠假單胞菌

在HAP感染的致病菌分離株數(shù)分列第1、2位No.2No.1當(dāng)前11頁，總共48頁。百分比（%）直線：耐頭孢他啶的銅綠假單胞菌虛線：耐亞胺培南的銅綠假單胞菌黑色：耐碳青霉烯的不動桿菌灰色：中度耐碳青霉烯的不動桿菌百分比（%）RobertGaynesetal.CID2005;41:848-854.LivermoreDMThethreatfromthepinkcornerAnnMed2003;35:226-234銅綠假單胞菌不動桿菌銅綠假單胞菌和不動桿菌

耐藥狀況日趨嚴(yán)峻當(dāng)前12頁，總共48頁。非發(fā)酵菌院內(nèi)感染形勢嚴(yán)峻原因何在？當(dāng)前13頁，總共48頁。Multi-Drug

ResistanceMDR當(dāng)前14頁，總共48頁。MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant（多重耐藥）XDRExtensivelyDrugResistant(廣泛耐藥)PDRPanDrugResistant(全耐藥)當(dāng)前15頁，總共48頁。XDRPDRMDR≥3類抗菌藥物耐藥僅1-2種藥物敏感（一般指多粘菌素和替加環(huán)素）全耐藥（包括多粘菌素和替加環(huán)素）包括藥物當(dāng)時所能得到的藥物有潛在抗菌活性的藥物MatthewE.Falagas,etal.CID2008:46(1):1121-1122當(dāng)前16頁，總共48頁。

哪些細(xì)菌容易發(fā)生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌屬產(chǎn)ESBLs菌

肺炎克雷伯大腸埃希菌MRSA當(dāng)前17頁，總共48頁。非發(fā)酵菌產(chǎn)生MDR的主要誘因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗菌藥物濫用當(dāng)前18頁，總共48頁。碳青霉烯類藥物是導(dǎo)致

不動桿菌多重耐藥的危險因素巴西的一項(xiàng)病例-對照研究，分析多重耐藥（MDR）不動桿菌的危險因素,結(jié)果發(fā)現(xiàn):發(fā)生MDR不動桿菌感染的患者100%使用過碳青霉烯類,與非MDR不動桿菌感染患者具有顯著性差異(P<0.001)另一項(xiàng)病例-對照研究發(fā)現(xiàn):BrazJInfectDis.2005Aug;9(4):301-9.ClinMicrobiolInfect.2005Jul;11(7):540-6.使用過的抗菌藥物病例組(n=30)對照組(n=31)ORP值碳青霉烯類19316.12<0.001當(dāng)前19頁，總共48頁。Po-RenHsueh,etal.EmergInfectDis.2002Aug;8(8):827-32.碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用

使不動桿菌耐藥率逐年增多耐藥菌的發(fā)生率(%)抗菌藥物年使用量(克/1000人天)碳青霉烯類環(huán)丙沙星廣譜頭孢菌素耐亞胺培南不動桿菌泛耐藥鮑曼不動桿菌當(dāng)前20頁，總共48頁。碳青霉烯類抗菌藥物的過度使用

同樣也使銅綠假單胞菌耐藥率逐年增高Po-RenHsueh,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents2005;(26):463–472.耐藥率(%)抗菌藥物年使用量(日界定劑量/1000人天)氨基糖甙類氟喹諾酮類碳青霉烯類β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑廣譜頭孢菌素耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌耐碳青霉烯銅綠假單胞菌耐頭孢噻肟肺炎克雷伯菌耐環(huán)丙沙星大腸桿菌耐頭孢噻肟大腸桿菌年當(dāng)前21頁，總共48頁。

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴(yán)峻

銅綠假單胞菌（6012株）2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測當(dāng)前22頁，總共48頁。

關(guān)注之三：非發(fā)酵菌耐藥形勢嚴(yán)峻

不動桿菌屬（6723株）2011年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測耐藥率（%）當(dāng)前23頁，總共48頁。福建省立醫(yī)院2010銅綠假單胞菌耐藥率（%）當(dāng)前24頁，總共48頁。25福建省立醫(yī)院2010年鮑曼不動桿菌的耐藥率（%）當(dāng)前25頁，總共48頁。非發(fā)酵菌發(fā)生MDR的主要機(jī)制賈文祥，主編。醫(yī)學(xué)微生物學(xué)，人名衛(wèi)生出版社，2005年1、產(chǎn)生鈍化酶，破壞抗菌藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)：

ESBLsAmpC酶非金屬碳青酶烯酶金屬酶……2、降低抗菌藥物菌體內(nèi)濃度：主動外排：抗菌藥物被外排泵排出菌體外孔蛋白缺失：抗菌藥物難以進(jìn)入菌體內(nèi)3、靶位點(diǎn)改變

當(dāng)前26頁，總共48頁。產(chǎn)酶、孔蛋白缺失和外排增加是銅綠

假單胞菌耐藥的主要機(jī)制外膜孔蛋白(OprD*)缺失產(chǎn)生各種水解酶(青霉素酶、AmpC酶和金屬酶等)外排泵過度表達(dá)OprD*：是外膜孔蛋白中的一種。倪語星.2005年中國CHINET銅綠假單胞菌耐藥性分析.中國感染與化療雜志2007;7(4):274-278.當(dāng)前27頁，總共48頁。膜孔蛋白D（OprD）缺失是銅綠假單胞菌對碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.蛋白C

蛋白D2當(dāng)前28頁，總共48頁。銅綠假單胞菌外排泵過表達(dá)應(yīng)用抗菌藥物治療將誘導(dǎo)銅綠假單胞菌外排泵過度表達(dá)，目前了解較為清楚的外排泵有四種，根據(jù)其蛋白組成命名如下：MexA-MexB-OprMMexC-MexD-OprJMexE-MexF-OprNMexX-MexY-OprMDrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.當(dāng)前29頁，總共48頁。外排泵可對多種抗菌藥物起作用DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.當(dāng)前30頁，總共48頁。銅綠假單胞菌是醫(yī)院獲得性感染的最常見致病菌醫(yī)院感染

高危因素肺炎支氣管肺炎機(jī)械通氣、囊性纖維變性、支擴(kuò)患者敗血癥與皮膚膿皰病灶有關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥尿路感染與留置導(dǎo)尿有關(guān)胃腸道感染壞死性結(jié)腸炎（NEC）NEC，尤其是早產(chǎn)兒及粒減的癌癥患者皮膚軟組織感染出血壞死燒傷及傷口感染患者當(dāng)前31頁，總共48頁。抗銅綠假單胞菌活性的抗菌藥物慶大霉素,阿米卡星,妥布霉素環(huán)丙沙星,左氧氟沙星頭孢哌酮/舒巴坦，頭孢他定,頭孢吡肟,頭孢匹羅哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉維酸美羅培南,亞胺培南,帕尼培南、多利培南氨基糖苷類抗假單胞菌喹諾酮類抗假單胞菌頭孢菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑抗假單胞菌碳青霉烯類多粘菌素B、E氨曲南多粘菌素單環(huán)酰胺類當(dāng)前32頁，總共48頁。舒普深應(yīng)對MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之一：

有效滅活β-內(nèi)酰胺酶LevinA.S.etal.ClinicalMicrobiologyandInfeciousDiseases.2002,8:144-153.1.頭孢哌酮/舒巴坦通過細(xì)胞外膜2.

舒巴坦滅活b-內(nèi)酰胺酶3.頭孢哌酮與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，發(fā)揮抗菌作用當(dāng)前33頁，總共48頁。頭孢哌酮可快速通過銅綠假單胞菌外膜三種孔蛋白，因此具有更高通透性SachikoSatake,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy1990;34:685-690.舒普深應(yīng)對MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之二：

快速通過孔蛋白蛋白C

蛋白D2當(dāng)前34頁，總共48頁。舒巴坦有效抑制銅綠假單胞菌外排泵NakaeT,etal.MicrobiolImmunol2000;44(12):997-1001.舒普深應(yīng)對MDR銅綠假單胞菌機(jī)制之三：

有效抑制外排當(dāng)前35頁，總共48頁。鮑曼不動桿菌耐藥機(jī)制復(fù)雜多樣OMPs(22、22.5、29、33、35、36、37、43、44、47KD…）外排泵激活和過度表達(dá)AdeABC系統(tǒng)beta-內(nèi)酰胺酶OXA-23ESBLAmpCMBLsCHDLs氨基糖苷類修飾酶喹諾酮：parC、gyrAbeta-內(nèi)酰胺：PBP2氨基糖苷類：16SrRNA甲基化酶酶膜靶位點(diǎn)鮑曼不動桿菌碳青霉烯類耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)碳青霉烯酶OXA-23KarageorgopoulosDEetal.Currentcontrolandtreatmentofmultidrug-resistantAcinetobacterbaumanniiinfections.LancetInfectDis.2008;8(12):751-62當(dāng)前36頁，總共48頁。中國已經(jīng)出現(xiàn)產(chǎn)OXA-23碳青酶烯酶的鮑曼不動桿菌OXA-23OXA-23碳青霉烯類耐藥的不動桿菌流行病學(xué)及其耐藥的分子機(jī)制。協(xié)和醫(yī)院王輝2005年不動桿菌論壇講稿。當(dāng)前37頁，總共48頁。鮑曼不動桿菌感染的抗菌治療原則根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用抗菌藥物：鮑曼不動桿菌對大多數(shù)抗菌藥的耐藥率達(dá)50％或以上，經(jīng)驗(yàn)性選用抗菌藥物困難，故應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選用敏感藥物聯(lián)合用藥，特別是對廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(XDRAB)或全耐藥鮑曼不動桿菌(PDRAB)感染常需聯(lián)合用藥混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌通常需用較大劑量,療程常需較長2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》inpress根據(jù)2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》，治療原則包括：當(dāng)前38頁，總共48頁。根據(jù)藥敏選含舒巴坦合劑或碳青霉烯類等敏感藥物多重耐藥(MDR)敏感的β內(nèi)酰胺類或其他抗菌藥物非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染抗菌藥物的治療選擇含舒巴坦合劑或舒巴坦、多粘菌素或替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療XDR/PDRAB《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》

中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（2）：76-79當(dāng)前39頁，總共48頁。PDR-AB聯(lián)合治療方案

兩種抗菌藥物聯(lián)合

三種抗菌藥物聯(lián)合含舒巴坦合劑或舒巴坦＋米諾環(huán)素/多西環(huán)素/多粘菌素/利福平/氨基糖苷類/碳青霉烯類含舒巴坦合劑或舒巴坦＋多西環(huán)素＋碳青霉烯類2011年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》草案當(dāng)前40頁，總共48頁。舒巴坦對不動桿菌有直接抗菌活性體外研究顯示，舒巴坦對耐頭孢哌酮不動桿菌具有很好的抗菌活性抑菌率(%)舒巴坦?jié)舛?μg/ml)FASSRJetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.1990;34(11):2256-2259舒巴坦對69株頭孢哌酮耐藥不動桿菌的體外研究N=69株當(dāng)前41頁，總共48頁。舒普深是權(quán)威指南推薦的抗銅綠假單胞菌、不動桿菌屬感染的理想選擇當(dāng)前42頁，總共48頁。嗜麥芽窄食單孢菌的耐藥性及其感染的抗菌治療WangMG43嗜麥芽窄食單胞菌當(dāng)前43頁，總共48頁。嗜麥芽窄食單胞菌

也是HAP主要的致病菌之一病原菌菌株數(shù)%病例數(shù)鮑曼不動桿菌17529.22銅綠假單胞菌12520.87金黃色葡萄球菌7712.85肺炎克雷伯桿菌589.68白色念珠菌355.84嗜麥芽窄食單胞菌274.51大腸埃希菌203.34陰溝腸桿菌132.17熱帶