B-利鈉肽原臨床應(yīng)用進展

B—利鈉肽原臨床應(yīng)用進展第1頁/共47頁無論是把BNP檢測還是NT-proBNP檢測應(yīng)用于臨床，這對于醫(yī)學(xué)界、對于臨床來說都是一個偉大的進步。

DrAlanMaisel第2頁/共47頁

心衰的定義

心力衰竭是各種不同病因心臟疾病發(fā)展到終期，心臟雖有足夠的前負荷但由于心臟收縮功能障礙，導(dǎo)致收縮期排血能力下降，從而不能滿足組織代謝需要而產(chǎn)生的一種綜合征。臨床上以心臟擴大，心室收縮末容積增加，射血分數(shù)下降，肺循環(huán)與（或）體循環(huán)淤血，以及組織血液灌注不足為主要特征，又稱充血性心力衰竭。第3頁/共47頁

心衰的分類及特點一左心衰竭：肺循環(huán)淤血癥狀二右心衰竭：體循環(huán)淤血癥狀三全心衰竭：同時具有左右心衰表現(xiàn)，但以其中之一為主,左心衰癥狀可由右心衰出現(xiàn)而減輕四舒張型心力衰竭：心室舒張期主動松馳能力受損和心肌僵硬度增加致左室舒張期充盈受損，左室舒張末壓力增高，使肺靜脈壓力增高而導(dǎo)致肺淤血。常見于冠心病高血壓性心臟病心功能不全早期或原發(fā)性肥厚型心肌病。

第4頁/共47頁心衰的分類及特點臨床特點：1

心肌肥厚

2

心腔大小正常

3

左心室射血分數(shù)正常

4

左室舒張期充盈降低

5

左室舒張末壓力增高（超聲心動圖示A峰＞E峰）第5頁/共47頁

定義

B型鈉尿肽(Brainnatriureticpeptide,BNP,又稱腦鈉素)是繼心鈉素(ANP)后鈉尿肽系統(tǒng)的又一成員,由于它首先是由日本學(xué)者Sudoh等于1988年從豬腦分離出來的因而得名,而實際上它主要來源于心室。心室壓力、心室容量和心臟負荷是BNP釋放的主要刺激因素

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定義

BNP

是一個由32個氨基酸殘基構(gòu)成的多肽類神經(jīng)激素,分子量為3500。其氨基端第7位和第23位氨基酸殘基(均為半胱氨酸)通過二硫鍵形成一個環(huán)型結(jié)構(gòu),此即為BNP的功能域。BNP通過此構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合,在諸多生理過程中發(fā)揮作用。它具有利鈉、利尿、舒張血管、降低血壓的作用，是交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系的拮抗劑。第7頁/共47頁

鈉尿肽家族發(fā)現(xiàn)歷程

時間發(fā)現(xiàn)

20世紀50年代Gauer發(fā)現(xiàn)右心房擴張引起利尿及尿鈉排泄

1981年Debold發(fā)現(xiàn)心房中一種小顆粒含利鈉物質(zhì)

1982年NeedlemanandForssmann發(fā)現(xiàn)了ANP1988年Sudoh等發(fā)現(xiàn)B型鈉尿肽（BNP)1990年Sudoh等發(fā)現(xiàn)C型鈉尿肽（CNP)1991年Takei等在鱔魚發(fā)現(xiàn)第四種鈉尿肽VNP1992-1999年Schweitz和Schirger分別在蛇和人體中發(fā)現(xiàn)DNP第8頁/共47頁

ＮＰ的起源和應(yīng)激反應(yīng)Peptide全稱主要起源促使其生成的刺激

ANP心房促尿鈉排泄縮氨酸心房心房膨脹

BNPB型促尿鈉排泄縮氨酸心室肌心室膨脹

CNPC型促尿鈉排泄縮氨酸內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞壞死第9頁/共47頁

鈉尿肽受體分布及親和力情況

分布親和力NPR-A

內(nèi)皮和大血管ANP＞BNP＞CNPNPR-B

腦、血管平滑肌CNP＞ANP＞BNPNPR-C

血管內(nèi)皮、平滑肌心肌、腎上腺和腎臟ANP＞CNP＞BNP第10頁/共47頁

RAAS和NPS的生理作用RAAS(血管緊張素系統(tǒng))NPS(促尿鈉排泄縮氨酸系統(tǒng))ANP,BNPCNP

血管舒張血管舒張利鈉降低血管壓力降低醛固酮水平降低醛固酮水平抑制RAA系統(tǒng)抑制交感神經(jīng)興奮

血管收縮保鈉促進醛固酮分泌促進內(nèi)皮細胞生長交感神經(jīng)興奮第11頁/共47頁鈉尿肽生化及生理特性比較

ANP

BNP

肽鏈長度28個氨基酸32個氨基酸同源受體NPR-A,NPR-CNPR-A,NPR-C前體PreproANP(151aa)PreproBNP(134aa)激素原ProANP(126aa)proBNP(108aa)激素原的儲存心房顆粒不儲存，主要由心室分沁主要循環(huán)縮氨酸片段NT-proANPs(1-30;31-67;

NT-proBNP(1-76)BNP(77-108)79-98)ANP(99-126)激素生物活性ANP(99-126)BNP(77-108)血漿半衰期

3分鐘1分鐘釋放激發(fā)因素心房壁牽張心室壁牽張合成地點心房心室生理作用促尿鈉排泄、血管減壓促尿鈉排泄、血管減壓抑制RAA系統(tǒng)、抗有絲分裂抑制醛固酮、有絲分裂第12頁/共47頁

BNP的主要作用機制鳥苷三磷酸BNP+NPR-AcGMP(環(huán)鳥苷單磷酸）血管擴張

NPR—B主要作用于腦NPR---C結(jié)合BNP使其從血循環(huán)中清除第13頁/共47頁

心肌細胞BNP

的釋放PreproBNP(134aa)proBNP(108aa)信號縮氨酸(26aa)NT-proBNP(1-76)BNP(77-108)分泌物肌細胞第14頁/共47頁B型鈉尿肽（BNP)與NT-ProBNP心衰檢驗對比特點BNP

NT-ProBNP分析檢測物BNP(77-108)NT-ProBNP(1-76)分子量3.5KD8.5KD活性激素是否，非活動肽來源由proBNP裂解而來由proBNP裂解而來半衰期20min120min主要的清除機制鈉尿肽受體腎清除隨年齡增長+++++CHFcut-off值100pg/ml＜75:125pg/ml

≥75:450pg/ml可床旁檢測是否完成論文較多較少進入美國市場2000年11月2002年12月第15頁/共47頁急性呼吸困難患者體格檢查胸片心電圖血漿BNP水平原有左室功能障礙的肺部疾?。喝绶伟⒎嗡ㄈ駽OPDBNP100~400pg/ml心衰惡化可能性25％心衰可能性75％心衰可能性2％心衰可能性95％BNP＜100pg/mlBNP＞400pg/ml有無

急性呼吸困難診斷思路第16頁/共47頁

BNP與NYHA心功能分級關(guān)系級別NYHA分級標準血漿BNP濃度（pg/ml)

正常人80Ⅰ

心臟有病患但無明顯癥狀，無運動限制95Ⅱ勞累時有輕度癥狀，休息時無癥狀221Ⅲ

勞累時有嚴重癥狀，輕微勞動時有癥狀，休息時無癥狀456Ⅳ

休息時有癥狀1006第17頁/共47頁

診斷心力衰竭(HF)的診斷:

HF的診斷在早期通常較困難,病人只有一些非特異的癥狀如下肢水腫以及運動后容易疲勞等。以往的診斷依賴于心臟彩超,其應(yīng)用受到限制。而HF病人由于心臟容量負荷或壓力負荷增加，心肌受到牽張或室壁壓力增大，血漿BNP濃度增高,對于有嚴重癥狀的HF患者,其BNP水平升高尤為明顯第18頁/共47頁

診斷血漿BNP水平與心力衰竭的NYHA分級呈正相關(guān),通常以100pg/ml為診斷HF臨界值，但心衰合并慢性腎功能不全時BNP（估計GFR低于60ML／MIN）合適的Cut-off值約為200pg/ml。NT-ProBNP與GFR的相關(guān)性明顯大于BNP,當(dāng)GFR60-90ml/min時，NT-ProBNP即可升高。第19頁/共47頁

診斷當(dāng)eGFR低于60ml/min時，NT-ProBNP可能顯著升高，這種情況下NT-ProBNP用于評估心衰的價值尚不清楚。特別說明：患者可能表現(xiàn)為心衰而BNP水平正常，或者比預(yù)期值低，可能在以下情況下發(fā)生：突發(fā)性肺水腫癥狀發(fā)作的1-2小時內(nèi)；心衰由于左室返流所致（例如因乳頭肌斷裂引起急性二尖瓣關(guān)閉不全）；以及肥胖患者（體重指數(shù)BMI大于30Kg/㎡)第20頁/共47頁2003中國成人超重和肥胖癥

預(yù)防控制指南

BMI值24為中國成人超重的界限

BMI值28為肥胖的界限男性腰圍≥85cm;女性≥80cm為腹部脂肪蓄積的界限.

應(yīng)注意肥胖癥并非單純體重增加，若體重增加是肌肉發(fā)達，則不應(yīng)認為是肥胖癥。第21頁/共47頁

治療

由于BNP具有利鈉、利尿、舒張血管的作用,而且對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)產(chǎn)生抑制,無致心律失常作用，對心室重構(gòu)有逆轉(zhuǎn)作用，因此具有良好的臨床應(yīng)用價值。對于HF病人,靜脈輸入重組的人BNP(nesiritide，奈西利肽),可以協(xié)調(diào)動脈和靜脈的擴張,增加每搏輸出量,在不改變心率的情況下增加心輸出量19。第22頁/共47頁

治療因左心室收縮功能紊亂而導(dǎo)致的HF病人,按0.030μg/kg/min的劑量治療,可使肺毛細血管楔壓從28mmHg降至18mmHg,心指數(shù)從1.9L/min/m2升至2.3L/min/m2。Nesiritide（奈西利肽）降低醛固酮和兒茶酚胺的水平,進而利尿利鈉。第23頁/共47頁

治療該療法不足之處在于,它降低了收縮壓(約降低10mmHg),有10%～15%的病人不得不停止治療。鑒于它的明顯療效,美國FDA已于2001年批準nesiritide（奈西利肽）為治療急性失代償性HF病人的臨床用藥。第24頁/共47頁

治療奈西利肽治療未來方向包括：心梗后減少左室重構(gòu)作用；心肺旁路后減輕手術(shù)后腎功能不全和改善心臟結(jié)果；心臟移植前作為移植的過渡；慢性非臥床心力衰竭開始利用皮下給予B型鈉尿肽作為慢性循證心力衰竭處置的附加治療第25頁/共47頁

總結(jié)BNP血漿濃度與心功能狀態(tài)密切相關(guān),正常BNP濃度可以在很大程度上否定存在心功能受損。但是,由于不同實驗室條件不同,采取的測定方法和研究方法不盡相同,所得的正常值均有差別,還需進一步完善。而且要注意BNP不是特異性的診斷工具,因為升高的血漿BNP濃度并不一定由心衰引起,某些心臟病、腎衰、肝硬化等也可使血漿BNP濃度升高。第26頁/共47頁

總結(jié)所以當(dāng)BNP升高時應(yīng)綜合考慮患者臨床情況，如進行心臟彩超、胸片、心電圖等以證實診斷。盡管受到一定限制,但BNP對于心功能的診斷、預(yù)后及治療已展示了良好前景。尤其是在篩選ALVD、心肌梗死后危險度評價方面、出院后再入院治療風(fēng)險及ACS（急性冠脈綜合征）后死亡率預(yù)測表現(xiàn)出明顯優(yōu)越性.第27頁/共47頁

總結(jié)總之,隨研究深入,血漿BNP濃度測定很有可能作為評估心功能的一項重要補充,成為一項簡便易行的常規(guī)檢查。特別是BNP與肌鈣蛋白和C反應(yīng)蛋白聯(lián)合檢測對臨床應(yīng)用更有價值.第28頁/共47頁共同聲明1：

總論——關(guān)于BNP檢測1.1在鈉尿肽檢測時，分析結(jié)果應(yīng)考慮到實驗室間及生物學(xué)的變異，包括性別、肥胖、腎功能等；1.2檢測結(jié)果有賴于你所使用的檢測類型。NT—proBNP的檢測結(jié)果與具有生物活性的BNP不可互換。第29頁/共47頁共同聲明2：

使用BNP水平幫助治療篩選急診呼吸困難的患者2.1由于BNP水平隨年齡升高，而且受性別、病理狀態(tài)和藥物治療的影響，血漿BNP檢測在應(yīng)用時不應(yīng)脫離臨床情況；2..2如果BNP〈100pg/ml，心衰的可能性極小，其陰性預(yù)測值為90%；2.3如果BNP〉500pg/ml，心衰的可能性極大，其陽性預(yù)測值為90%；第30頁/共47頁2.4當(dāng)BNP值介于100~500pg/ml之間時，應(yīng)該考慮以下一些方面：因穩(wěn)定的潛在功能障礙引起B(yǎng)NP基線值升高；肺心病的右心衰表現(xiàn)；急性肺動脈栓塞或腎衰2.5患者可能表現(xiàn)為心衰而BNP水平正常，或者比預(yù)測值低，可能在以下情況下發(fā)生：突發(fā)性肺水腫癥狀發(fā)作的1~2小時內(nèi)；心衰由于左室返流所致（例如：因乳頭肌斷裂引起急性二尖瓣關(guān)閉不全）；以及肥胖患者（體重指數(shù)[BMI]》30kg/㎡）第31頁/共47頁2.6BNP所提供的補充信息可幫助客觀地確定心衰的嚴重性，所以非常有助于治療篩選決定是否入院、轉(zhuǎn)院或從急診出院。第32頁/共47頁共同聲明3：

共同病癥影響B(tài)NP水平的特別說明3.1慢性腎功能不全BNP有變化（估計GFR低于60ml/min），合適地Cut-off值標準約為200pg/ml。但當(dāng)BNP水平非常低或非常高時，對評估呼吸困難的病人是否由于心衰引起有幫助。NT–proBNP與GFR的相關(guān)性大于BNP，當(dāng)估計的GFR在60~90ml/min時，NT–proBNP即可升高3.2當(dāng)eGFR低于60ml/min時，NT–proBNP可能顯著升高，這種情況下NT–proBNP用于評估心衰的價值尚不清楚。第33頁/共47頁3.3BNP基線水平可能對透析患者很重要，因為基線水平以上的改變表現(xiàn)了以上所述腎血流量的改變。因而，血液透析之前進行BNP檢測有助于確定腎血流量總的情況。到目前為止，沒有明顯的證據(jù)表明在血液透析期間BNP水平有助于糾正血液透析病人應(yīng)該進行多長時間的血液透析。BNP對腎功能不全的作用將有助于透析治療強度的確定。第34頁/共47頁共同聲明4：

肺部疾病伴發(fā)與不伴心臟疾病

的病人應(yīng)用BNP測試的價值4.1約20%肺部疾病的病人BNP水平升高，提示同時存在心力衰竭，或呼吸困難的真正病因為心力衰竭而被誤診為肺部疾病。4.2肺栓塞患者1/3BNP水平升高，這些患者右室壓力高、死亡率也高。BNP水平升高對肺栓塞并無診斷意義，但有預(yù)后意義，特別是當(dāng)cTn水平也升高時，預(yù)后較差。第35頁/共47頁403慢性肺動脈高壓中BNP水平的意義仍有待于研究，肺部疾病所致的肺動脈高壓及右心室壓力和容量負荷過大可使BNP水平升高，通常在100~500pg/ml之間。第36頁/共47頁共同聲明5：BNP與舒張功能障礙5.1BNP可用于檢測舒張功能障礙患者。BNP水平增高同時有舒張期充盈異常有助于增強診斷舒張功能不全的力度。5.2BNP濃度超過年齡相應(yīng)校正的界值，可鑒別舒張功能障礙的老年患者。第37頁/共47頁

共同聲明6：BNP與肥胖6.1肥胖病人（BMI＞30kg/㎡）BNP水平的表達低，解釋這類病人的BNP水平時需注意6.2對肥胖的心衰病人，連續(xù)測定BNP水平，仍然可能作為心力衰竭穩(wěn)定的準確指數(shù)第38頁/共47頁共同聲明7：

猝死、急性冠脈綜合征和冠心病中的BNP檢測7.1BNP