卡培他濱合成工藝實(shí)習(xí)報告

卡培他濱合成工藝實(shí)習(xí)報告

一、實(shí)習(xí)目的或研究目的1．通過本次實(shí)習(xí)使我能夠從理論高度上升到實(shí)踐高度，更好的實(shí)現(xiàn)理論和實(shí)踐的結(jié)合，為我以后的工作和學(xué)習(xí)奠定初步的知識。2．通過本次實(shí)習(xí)使我能夠親身感受到由一個學(xué)生轉(zhuǎn)變到一個職業(yè)人的過程。3．本次實(shí)習(xí)對我完成畢業(yè)設(shè)計和實(shí)習(xí)報告起到很重要的作用。二．實(shí)驗(yàn)類容合成工藝：卡培他濱(capecitabine,1)，化學(xué)名為5'-脫氧-5-氟-N-[（戊氧基）羰基]胞苷，由瑞士Hoffmann-LaRoche公司研發(fā)，1998年首次在瑞士上市。本品是一種新型口服氟胞嘧啶核苷類似物，本身無細(xì)胞毒性，在體內(nèi)酶的作用下代謝為5-氟尿嘧啶（5-FU），進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用，臨床主要用于治療晚期乳腺癌、結(jié)／直腸癌及其它實(shí)體瘤。近來有研究表明，1聯(lián)合伊立替康（irinotecan）治療晚期大腸癌療效好、不良反應(yīng)輕，可用于治療轉(zhuǎn)移性大腸癌。本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)，用D-核糖(2)在甲醇中與丙酮進(jìn)行縮酮化反應(yīng)制得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-D-呋喃核糖(3)，3在吡啶中用對甲苯磺酞氯酷化制得1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-O-對甲苯磺?；?D-呋喃核糖(4)，4經(jīng)NaBH4還原制得1-甲基-2，3-O-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖(5)后經(jīng)硫酸水解制得5-脫氧-D-核糖(6)，6與乙配反應(yīng)制得重要中間體1，2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖(7)，7與硅烷化保護(hù)的5-氟胞嘧啶(5-FC)進(jìn)行Silyl反應(yīng)得到5'-脫氧-2',3'-二-O-乙?；?5-氟胞苷(8)，8在二氯甲烷中與氯甲酸正戊酯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到5'-脫氧-2',3'-二-O-乙?；?N4-[（正戊氧基）羰基]-5-氟胞苷(9)，最后水解去除乙?；玫?，并進(jìn)行了工藝改進(jìn)（圖1）。制備3時，文獻(xiàn)用SnCl2·2H20作脫水劑，毒性大、價格高，且重金屬錫會帶到下步反應(yīng)中，本研究改用無水硫酸鎂，過濾即可除去，后處理簡單；制備5時，NaBH4與4的投料摩爾比由5:1降低為2:1,收率與文獻(xiàn)相當(dāng)；制備7時，反應(yīng)時間由16h延長至24h，收率56.6％（β-構(gòu)型為主，少量α-構(gòu)型由于不參與后續(xù)Silyl反應(yīng)，可方便去除）（文獻(xiàn)：48.6%）；制備g時，文獻(xiàn)在硅烷化保護(hù)反應(yīng)中以六甲基二硅胺（HMDS）作反應(yīng)試劑兼溶劑，反應(yīng)結(jié)束后不易蒸除，影響下步Silyl反應(yīng)的進(jìn)行，本研究改用甲苯做溶劑，用1.1當(dāng)量的HMDS進(jìn)行反應(yīng)，效果較好；制備9和1時，將文獻(xiàn)中的-20～-5℃反應(yīng)溫度均改為0℃，易于操作，收率與文獻(xiàn)相當(dāng)。改進(jìn)后的工藝總收率為20.7。實(shí)驗(yàn)部分1-甲基-2,3-0-異亞丙基-D-呋喃核糖(3)2（50.Og，0.33mo1）懸浮于無水丙酮（300ml）和無水甲醇（100ml）的混合液中，加入無水硫酸鎂（39.6g，0.33mol）和濃硫酸（1.Oml），于40～45℃攪拌反應(yīng)24h.過濾，濾液中加入1mol/L碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH7.0,減壓蒸除丙酮和甲醇，剩余物用乙酸乙醋（200ml+100ml×2)萃取，萃取相依次用飽和鹽水（300ml）和水（300ml）洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色液體3（54.6g,81％）。直接用于下步反應(yīng)。1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-O-對甲苯磺?；?D-呋喃核糖(4)3（54.6g，0.26mol）溶于無水吡啶（150ml）中，O℃下滴加對甲苯磺酰氯(58.0g,0.30mol)的無水二氯甲烷(300ml)溶液，滴畢升至室溫攪拌5h.冷卻至100C以下滴加水（30ml），攪拌30min,有機(jī)相依次用0.05mol/L硫酸（250ml×3）、0.2mol/L氫氧化鈉溶液（250ml）和水（300ml×3）洗滌，無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物用無水乙醇重結(jié)晶，得白色固體4（78.0g,以2計收率83.8％），mp83～85℃（文獻(xiàn)：以2計收率64.1％，mp85～86℃）。1-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-脫氧-D-呋喃核糖(5)4(37.0g,0.10mol）溶于無水二甲亞砜(200ml)中，分批加入硼氫化鈉（7.6g，0.20mol），加熱至80～90℃攪拌反應(yīng)3h，10℃下加入5％乙酸溶液除去過量的硼氫化鈉。用氯仿(200ml×3)萃取，萃取相用水(200ml×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，得無色液體5(16.5g，87.8％）（文獻(xiàn)：89％）。直接用于下步反應(yīng)。5-脫氧-D-核糖(6)5（16.5g，0.09mol）加至0.05mol/L硫酸（180ml）中，80～90×攪拌反應(yīng)3h.冷卻至室溫，加碳酸鈉固體（約1.0g）中和，活性炭脫色后過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色糖漿狀液體6（11.6g，99.6％），直接用于下步反應(yīng)。1,2,3-三-O-乙酰基-5-脫氧-D-呋喃核糖(7)6（11.6g，0.09mol）溶于無水吡啶（250ml）中，O℃滴加乙酐（57ml,0.60mol），室溫攪拌48h后，于10℃下加入飽和碳酸氫鈉溶液(400ml)，用二氯甲烷（200ml+100ml×2）萃取，萃取相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、活性炭脫色，減壓濃縮至干，剩余類白色半固體用乙醚-正己烷重結(jié)晶，得白色晶體7（12.8g，56.6％），mp62～63℃，[α]D27-25.30°（c2,CHCl3）［文獻(xiàn)：收率48.6％，mp63～64℃，[α]D23-26.9°（c2，CHCl3）]。1HNMR（CDCl3）δ：1.37（d,J=3.8Hz，3H，4-CH3），2.07～2.11（m，9H，COCH3×3），4.26～4.28（m,1H,4'-H），5.08～5.10（m,1H，3'-H），5.33（d，J=2.8Hz，1H，2'-H），6.11（s，1H,1'-H）。5'-脫氧-2'3'-二-O-乙酰基-5-氟胞苷(8)5-FC（1.32g，1O.Ommol）懸浮于無水甲苯（25ml）中，加入HMDS（2.40ml,11.Ommol），加熱回流反應(yīng)3h。60℃以下減壓濃縮至干，剩余物中加入7（2.4g,9.Ommol）和無水1,2-二氯乙烷（20ml），-5℃下滴加無水四氯化錫（1.2ml,9.5mmol）的無水1，2-二氯乙烷(5ml)溶液，滴畢于O℃反應(yīng)2h。依次加入碳酸氫鈉（2.6g,30.Ommol）和水（2.0ml），室溫攪拌5h。過濾，濾餅用1，2－二氯乙烷洗滌，合并濾液和洗液，用5％碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液濃縮至干，剩余類白色泡沫狀固體用異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體8（2.4g,81.1％），mp187～190℃（文獻(xiàn)：收率76％，mp191.5～192.3℃）?？ㄅ嗨麨I(1)9（2.05g,4.6mmol）溶于甲醇（30ml）中，-10℃下滴加2.Omol/L氫氧化鈉溶液（lOml)，滴畢于O℃攪拌反應(yīng)30min,加入2mol/L鹽酸調(diào)至pH6.0-7.0,用二氯甲烷(50ml×2)萃取，萃取相經(jīng)水洗、無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液濃縮至干，剩余物用乙酸乙酯-正己烷重結(jié)晶，得白色固體1（1.35g,81.7％），mp119～120℃（文獻(xiàn)：收率75％，mp119～121℃）。純度99.7％（HPLC歸一化法）。IR（KBr）v（cm-1）：3512，3108，2954，1719。MS-El（m/z）：359（M+）。1HNMR（DMSO-d6）δ：0.88（t,J=6.6Hz,3H,（CH2）4CH3），1.29～1.31（m,7H，4-CH3，OCH2CH2CH2CH2），1.59～1.60（m,2H,OCH2CH2），3.64～3.67（m，1H,4'-H），3.87～3.91（m，1H，3'-H），4.06～4.09（m，3H，2'-H，OCH2CH2），5.05(d,J=6.OHz，1H，OH)，5.41(d,J=4.8Hz，1H，OH），5.66（d，J=2.7Hz，1H，1'-H），8.01（s，1H，6-H），10.54(brs,1H,NH)。三、實(shí)習(xí)總結(jié)或體會通過這次實(shí)習(xí)我真正感覺到步入社會后我們要學(xué)得的東西很多，差距還是有的，專業(yè)課知識的欠缺、動手能力不足等等，我也知道這不是一天兩能夠?qū)W會的，不過我堅信我能做到這一點(diǎn)。這次實(shí)習(xí)對我的畢業(yè)設(shè)計也有很大的幫助，我想能夠在以后的設(shè)計過程中體會到很多東西。最后還應(yīng)該感謝老師給的此次機(jī)會，讓我真正學(xué)到了很多專