會靜脈血栓栓塞癥

會靜脈血栓栓塞癥第1頁/共53頁APS，白塞病……第2頁/共53頁血栓栓子脫落栓塞近端DVT約50%并發(fā)PEPE

中80-90%存在DVTPesaventoR,etal.MinervaCardioangiol1997;45:369–375GirardP,etal.Chest1999;116:903–908同一疾病，不同部位、不同階段靜脈血栓栓塞癥(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)

第3頁/共53頁

DVT和PE年發(fā)病率分別為1‰和0.5‰；美國每年VTE新發(fā)病例超過60萬，因此死亡病例數(shù)超過29萬；英國每年VTE致6萬例患者死亡；PE占住院患者死因5-10%20%80%80%無癥狀全球重大健康問題！第4頁/共53頁靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)濕性疾病BDAPS抗磷脂抗體綜合征白塞病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎ANCA相關(guān)性血管炎其它血管炎多發(fā)性肌炎、皮肌炎風(fēng)濕性疾病治療藥物非甾體類抗炎藥糖皮質(zhì)激素慢作用抗風(fēng)濕藥生物制劑其它其它APS:抗磷脂抗體綜合癥BD:白塞病第5頁/共53頁Ramagopalanetal.BMCMedicine2011,9:1第6頁/共53頁第7頁/共53頁APSRosoveKhamashtaKrnic-Barrie隨診時間5年6年6.4年復(fù)發(fā)率52%69%51.8%非APSPrandonietal隨診時間1年3年5年10年復(fù)發(fā)率10-12%20-25%30%40%APS是指抗磷脂抗體（aPL）介導(dǎo)的高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為反復(fù)靜脈和動脈血栓栓塞事件(VTE、ATE)、血小板減少、病態(tài)妊娠等；占VTE的4%-14%；以靜脈受累最常見，約50%可出現(xiàn)下肢DVT，還可累及靜脈竇、腹腔內(nèi)靜脈、視網(wǎng)膜靜脈等少見部位；抗磷脂抗體綜合征(APS)OrtelTL.ThrombosisandtheAntiphospholipidSyndrome.HematologyAmSocHematolEducProgram.2005:462-468.CerveraR,PietteJC,FontJ,etal.Antiphospholipidsyndrome:clinicalandimmunologicmanifestationsandpatternsofdiseaseexpressioninacohortof1,000patients.ArthritisRheum.2002;46:1019-1027.PrandoniP,NoventaF,GhirarduzziA,etal.Theriskofrecurrentvenousthromboembolismafterdiscontinuinganticoagulationinpatientswithacuteproximaldeepveinthrombosisorpulmonaryembolism.Aprospectivecohortstudyin1,626patients.Haematologica.2007;92:199-205第8頁/共53頁aPL與VTE風(fēng)險增高相關(guān)初次發(fā)作VTE后完成6月口服抗凝治療者：若aCL陽性，則再發(fā)血栓風(fēng)險29%；若無抗體，則為14%（P=0.0013）SchulmanS,SvenungssonE,GranqvistS,etal.Anticardiolipinantibodiespredictearlyrecurrenceofthromboembolismanddeathamongpatientswithvenousthromboembolismfollowinganticoagulanttherapy.AmJMed.1998;104:332-338.第9頁/共53頁系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病，其基本病例改變是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。第10頁/共53頁VTE&ATE風(fēng)險均增高；10%可出現(xiàn)VTE，可表現(xiàn)為腘靜脈血栓（56%）、肺栓塞（22%）和累及深靜脈、視網(wǎng)膜靜脈、鎖骨下靜脈和硬腦膜靜脈竇的血栓事件（分別為5.6%）；診斷后5、10年出現(xiàn)VTE的累計風(fēng)險2.8%、3.7%MokCC,HoLY,YuKL,etal.VenousthromboembolisminsouthernChinesepatientswithsystemiclupuserythematosus.ClinRheumatol.2010;29(6):599-604.TektonidouMD,LaskariK,DBPanagiotakos,etal.RiskFactorsforThrombosisandPrimaryThrombosisPreventioninPatientsWithSystemicLupusErythematosusWithorWithoutAntiphospholipidAntibodies.ArthritisRheum.2009;61(1):29-36.第11頁/共53頁SLEp=0.003aPL+-例數(shù)144例144例血栓發(fā)生率20.1%7.6%aPL為確定危險因素：RiskFactorsforThrombosisandPrimaryThrombosisPreventioninPatientsWithSystemicLupusErythematosusWithorWithoutAntiphospholipidAntibodies.ArthritisRheum.2009;61(1):29-36.第12頁/共53頁中國人非洲裔美國人白種人例數(shù)258140227ATE累計發(fā)生率8.5%8.1%5.1%VTE累計發(fā)生率3.7%6.6%10.3%SLE中ATE和VTE發(fā)生率因人種而異；1996-2002年，香港，診斷SLE后60個月：MokCC,TangSS,ToCH,etal.Incidenceandriskfactorsofthromboembolisminsystemiclupuserythematosus:acomparisonofthreeethnicgroups.ArthritisRheum.2005;52(9):2774-2782.中國患者發(fā)生VTE較ATE少，但發(fā)生VTE比普通人高12倍ArthritisRheum.2005;52(9):2774-2782.第13頁/共53頁SLE妊娠與VTE風(fēng)險Secondpregnancyoutcomesforwomenwithsystemiclupuserythematosus,AnnRheumDis2013;72:547–551第14頁/共53頁VTE,Thrombophilia,AntithromboticTherapy,andPregnancy:AntithromboticTherapyandPreventionofThrombosis,9thed:AmericanCollegeofChestPhysiciansEvidence-BasedClinicalPracticeGuidelines.Chest2012;141;e691S-e736S第15頁/共53頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)第16頁/共53頁PEDVTRA4818000例41000例(0.85%)79000例(1.64%)非RA8910550003366000(0.38%)7681000(0.86%)相對危險度2.251.92006:非心臟血管事件與全身炎癥反應(yīng)相關(guān)，ATE、腦血管事件和VTE30年累計發(fā)生率分別為19.6%、21.6%和7.2%；2009:美國國家醫(yī)院出院調(diào)查統(tǒng)計（1975-2005）

RA是住院患者發(fā)生VTE的危險因素LiangKP,LiangKV,MattesonEL,etal.Incidenceofnoncardiacvasculardiseaseinrheumatoidarthritisandrelationshiptoextraarticulardiseasemanifestations.ArthritisRheum.2006;54(2):642-648.MattaF,SingalaR,YaekoubAY,etal.Riskofvenousthromboembolismwithrheumatoidarthritis.ThrombHaemost.2009;101(1):134-138.第17頁/共53頁2012:Mayo1995-2007,813例RA,平均隨訪9.6年vs對照:

累計VTE發(fā)生率6.7%vs2.8%(p=0.005)BacaniAK,GabrielSE,CrowsonCS,etal.Noncardiacvasculardiseaseinrheumatoidarthritis:increaseinvenousthromboembolicevents?ArthritisRheum.2012;64(1):53-61.第18頁/共53頁血管炎血管炎是指一大類以血管的炎癥反應(yīng)為主要病理改變的疾病，包括白塞病、韋格納肉芽腫（WG）、顯微鏡下多動脈炎（MPA）、結(jié)節(jié)性多動脈炎等。部分血管炎與抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)，稱之為ANCA相關(guān)性血管炎（AAV），包括WG、MPA以及病變局限于腎臟的血管炎等。第19頁/共53頁血管炎之白塞病(BD)第20頁/共53頁BD患者高達40%可出現(xiàn)血管受累大小動靜脈均可累及，以靜脈受累多見最常見類型為雙下肢DVT，占60-80%此外，還可見下腔靜脈栓塞、肺動脈血管瘤、布加綜合征、周圍動脈的動脈瘤、硬腦膜靜脈竇血栓以及腹主動脈動脈瘤等PE較少見

SeyahiE,YurdakulS.Beh?et’sSyndromeandthrombosis.MediterrJHematolInfectDis2011,3:e2011026TomassonG,MonachPA,MerkelPA.Thromboembolicdiseaseinvasculitis.CurrOpinRheumatol.2009;21(1):41–46.第21頁/共53頁時間第一作者例數(shù)病種VTE發(fā)生率2005Merkel180WG7.0/100患者年2006Weidner105WG、MPA、腎血管炎4.3/100患者年2007Allenbach845CSS、WG、MPA7.6%2008Stassen198WG、MPA、腎血管炎1.8/100患者年，活動期6.7/100患者年VTE風(fēng)險增高，且與活動度相關(guān)血管炎之ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)MerkelPA,LoGH,HolbrookJT,etal.Briefcommunication:highincidenceofvenousthromboticeventsamongpatientswithWegenergranulomatosis:theWegener’sClinicalOccurrenceofThrombosis(WeCLOT)Study.AnnInternMed.2005;42:620–626.WeidnerS,Hafezi-RachtiS,RupprechtHD.Thromboemboliceventsasacomplicationofantineutrophilcytoplasmicantibody-associatedvasculitis.ArthritisRheum.2006;55:146–149.AllenbachY,PagnouxC,SerorR,etal.Venousthromboemboliceventsinpatientswithdifferentsystemicnecrotizingvasculitides:systematicstudyofontheFrenchvasculitisstudygroup(FVSG)patientcohort.ArthritisRheum.2007;56:S767StassenPM,DerksRPH,KallenbergCGM,etal.VenousthromboembolisminANCA-associatedvasculitis—incidenceandriskfactors.Rheumatology2008;47:530–534.四項病例對照研究第22頁/共53頁StassenPM,DerksRPH,KallenbergCGM,etal.VenousthromboembolisminANCA-associatedvasculitis—incidenceandriskfactors.Rheumatology2008;47:530–534.第23頁/共53頁炎癥性肌病多發(fā)性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)是一組病因不明、以橫紋肌為主要病變的非化膿性炎癥性肌病，其特點是四肢近端、肩周、頸周、髖周肌群進行性無力；回顧性分析：123例PM和DM患者中，6例共6起新發(fā)血栓栓塞事件(6.3%)，均見于活動性DM患者，平均出現(xiàn)于診斷后4.3月；與應(yīng)用靜脈IVIG和高齡等顯著相關(guān)（p均<0.05）Selva-O'CallaghanA,Fernández-LuqueA,Martínez-GómezX,etal.Venousthromboembolisminpatientswithdermatomyositisandpolymyositis.ClinExpRheumatol.2011;29(5):846-849.第24頁/共53頁靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)濕性疾病BDAPS抗磷脂抗體綜合征白塞病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎ANCA相關(guān)性血管炎其它血管炎多發(fā)性肌炎、皮肌炎風(fēng)濕性疾病治療藥物非甾體類抗炎藥糖皮質(zhì)激素慢作用抗風(fēng)濕藥生物制劑其它其它APS:抗磷脂抗體綜合癥BD:白塞病第25頁/共53頁非甾體類抗炎藥(NSAIDs)SchmidtM,ChristiansenCF,Horváth-PuhóE,etal.Non-steroidalanti-inflammatorydruguseandriskofvenousthromboembolism.ThrombHaemost.2011;9(7):1326-1333.2011，丹麥北部（1999-2006）基于人群病例對照研究第26頁/共53頁英國：治療9個月內(nèi)，羅非昔布（15268例）、美洛昔康（19087例）、塞來昔布（17458例）治療患者發(fā)生VTE者分別僅為6例（0.05%）、20例（0.1%）、17例（0.1%）LaytonD,HeeleyE,HughesK,etal.Comparisonoftheincidenceratesofthromboemboliceventsreportedforpatientsprescribedrofecoxibandmeloxicamingeneralpractice

inEnglandusingprescription-eventmonitoring(PEM)data.Rheumatology2003;42:1342–1353.LaytonD,HughesK,HarrisS,etal.Comparisonoftheincidenceratesofthromboemboliceventsreportedforpatientsprescribedcelecoxibandmeloxicamingeneralpractice

inEnglandusingPrescription-EventMonitoring(PEM)data.Rheumatology2003;42:1354–1364.第27頁/共53頁糖皮質(zhì)激素(GCs)增加動脈粥樣硬化風(fēng)險房撲、房顫風(fēng)險增加LUMINA研究:570例患者，51例在診斷SLE后至少1次VTEGCs日均用量是SLE發(fā)生VTE的危險因素？

VTEvs無VTE患者日均用量分別為14.7±9.7mgvs12.5±10.4mg，未見統(tǒng)計學(xué)差異ChristiansenCF,ChristensenS,MehnertF,etal.GlucocorticoidUseandRiskofAtrialFibrillationorFlutter：APopulation-Based,Case-ControlStudy.ArchInternMed.2009;169(18):1677-1683.Calvo-AlénJ,TolozaSM,FernándezM,etal;LUMINAStudyGroup.SystemiclupuserythematosusinamultiethnicUScohort(LUMINA).XXV.Smoking,olderage,diseaseactivity,lupusanticoagulant,andglucocorticoiddoseasriskfactorsfortheoccurrenceofvenousthrombosisinlupuspatients.ArthritisRheum.2005;52(7):2060-2068.第28頁/共53頁Calvo-AlénJ,TolozaSM,FernándezM,etal;LUMINAStudyGroup.SystemiclupuserythematosusinamultiethnicUScohort(LUMINA).XXV.Smoking,olderage,diseaseactivity,lupusanticoagulant,andglucocorticoiddoseasriskfactorsfortheoccurrenceofvenousthrombosisinlupuspatients.ArthritisRheum.2005;52(7):2060-2068.第29頁/共53頁Calvo-AlénJ,TolozaSM,FernándezM,etal;LUMINAStudyGroup.SystemiclupuserythematosusinamultiethnicUScohort(LUMINA).XXV.Smoking,olderage,diseaseactivity,lupusanticoagulant,andglucocorticoiddoseasriskfactorsfortheoccurrenceofvenousthrombosisinlupuspatients.ArthritisRheum.2005;52(7):2060-2068.僅選取入組后發(fā)生VTE患者進行分析第30頁/共53頁2005.1.1~2011.12.31第31頁/共53頁2.31（2.18-2.45）3.06（2.77-3.38）2.02（1.88-2.17）1.18（1.10-1.26）0.94（0.90-0.99）IRR（95%CI）第32頁/共53頁第33頁/共53頁免疫抑制劑環(huán)孢素：TTP、HUS個案報道：腎移植，上矢狀竇、橫竇血栓沙利度胺：2006年，說明書添加黑框警告，即多發(fā)性骨髓瘤患者接受沙利度胺和地塞米松治療時，患者可因預(yù)防性抗血栓治療獲益?zhèn)€案：麻風(fēng)結(jié)節(jié)紅斑，與GCs聯(lián)用，增加VTE風(fēng)險RajapakseS,GnanajothyR,LokunarangodaN,etal.Akidneytransplantpatientoncyclosporinetherapypresentingwithduralvenoussinusthrombosis:acasereport.CasesJ2009,2:9139doi:10.1186/1757-1626-2-9139.AhamedR,BandulaW,ChamaraR.Anunexpectedcaseofvenousandpulmonarythrombo-embolisminapatienttreatedwiththalidomideforrefractoryerythemanodosumleprosum:acasereport.ThrombosisJ2011,9:2第34頁/共53頁272例應(yīng)用Adalimumab的RA患者76例測得抗抗體(28%)8例出現(xiàn)血栓栓塞事件4例抗抗體陽性:26.9/1000患者年4例抗抗體陰性:8.4/1000患者年RR7.6，p=0.025；存在抗抗體患者VTE發(fā)生率高于未產(chǎn)生抗體者應(yīng)用依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗后，少量個案報道VTE生物制劑KorswagenLA,BarteldsGM,KrieckaertCL,TurkstraF，etal.Venousandarterialthromboemboliceventsinadalimumab-treatedpatientswithantiadalimumabantibodies:acaseseriesandcohortstudy.ArthritisRheum.2011;63(4):877-883.MakolA,GroverM,GuggenheimC,etal.Etanerceptandvenousthromboembolism:acaseseries.JMedicalCaseReports2010,4:12.ArthritisRheum.2011;63(4):877-883.第35頁/共53頁英國風(fēng)濕病協(xié)會生物制劑注冊研究：11881例應(yīng)用抗TNF以及3673例應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs治療者，初發(fā)VTE者：抗TNF組151例（0.13%）以及DMARDs組45例（0.12%）；該結(jié)果表明，抗TNF治療并未進一步增加RA患者VTE風(fēng)險，依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗之間在導(dǎo)致VTE方面并無顯著差異DaviesR,GallowayJB,WatsonKD,etal;BSRBRControlCentreConsortium,BritishSocietyforRheumatologyBiologicsRegister.Venousthromboticeventsarenotincreasedinpatientswithrheumatoidarthritistreatedwithanti-TNFtherapy:resultsfromtheBritishSocietyforRheumatologyBiologicsRegister.AnnRheumDis2011;70:1831–1834第36頁/共53頁靜脈免疫球蛋白(IVIG)增加血栓事件風(fēng)險，每個療程發(fā)生率為0.15-1.2%：ATE：發(fā)生率是VTE的4倍，多發(fā)生于輸注早期（49%<4小時，77%<24小時），并與高齡、動脈粥樣硬化相關(guān)；VTE：發(fā)生略遲（54%>24小時），與靜脈血流瘀滯因素包括肥胖和制動相關(guān)；46例自身免疫性疾病患者輸注IVIG，6例（13%）出現(xiàn)血栓栓塞事件，其中50%發(fā)生于輸注過程中，其余見于輸注后1-8日；VTE3例，心肌梗死和腦卒中各1例ParanD,HerishanuY,ElkayamO,etal.Venousandarterialthrombosisfollowingadministrationofintravenousimmunoglobulins.BloodCoagulFibrinolysis.2005;16(5):313-318.MarieI,MaureyG,HervéF,etal.Intravenousimmunoglobulin-associatedarterialandvenousthrombosis;reportofaseriesandreviewoftheliterature.BrJDermatol.2006;155(4):714-721.第37頁/共53頁靜脈血栓栓塞(VTE)風(fēng)濕性疾病BDAPS抗磷脂抗體綜合征白塞病系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎血管炎ANCA相關(guān)性血管炎其它血管炎多發(fā)性肌炎、皮肌炎風(fēng)濕性疾病治療藥物非甾體類抗炎藥糖皮質(zhì)激素慢作用抗風(fēng)濕藥生物制劑其它其它APS:抗磷脂抗體綜合癥BD:白塞病治療、預(yù)防？第38頁/共53頁第39頁/共53頁20余篇系列文獻冠心病、瓣膜病、房顫骨科手術(shù)非骨科手術(shù)周圍動脈疾病內(nèi)科疾病……第40頁/共53頁抗凝治療對于急性VTE患者，推薦腸外抗凝劑（1B）或利伐沙班作為初始抗凝治療；建議低分子肝素（LMWH）或磺達肝癸鈉治療，優(yōu)于靜脈（2C）或皮下注射（2B）普通肝素治療（LMWHvsUFH，死亡率降低、VTE復(fù)發(fā)率下降、大出血事件減少）對于伴有低血壓的肺栓塞患者，建議溶栓治療（2C）第41頁/共53頁急性VTE患者應(yīng)用LMWH，在每日劑量相同情況下，建議每日1次應(yīng)用，優(yōu)于每日2次(2C)；急性VTE患者，推薦早期應(yīng)用VKA（例如，與靜脈治療同一天開始）優(yōu)于晚用；靜脈抗凝至少5日直至INR≥2達24小時（1B）HullRD,RaskobGE,RosenbloomD,etal.Heparinfor5daysascomparedwith10daysintheinitialtreatmentofproximalvenousthrombosis.NEnglJMed.1990;322(18):1260-1264.GallusAS,JackamanJ,TillettJ,MillsW,WycherleyA.Safetyandefficacyofwarfarinstartedearlyaftersubmassivevenousthrombosisorpulmonaryembolism.Lance