抗生素的作用機(jī)制

關(guān)于抗生素的作用機(jī)制第一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一2抗生素如何影響微生物細(xì)胞的代謝(1)進(jìn)入細(xì)胞并到達(dá)作用位點(diǎn)；(2)物理性地結(jié)合于細(xì)胞結(jié)構(gòu)(靶分子)，該細(xì)胞結(jié)構(gòu)參與對(duì)保持細(xì)胞生長(zhǎng)或內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定必不可少的某一過(guò)程；(3)抗生素抑制酶的活性或細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能。第二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一抑制細(xì)胞壁的合成影響胞漿膜的通透性抑制DNA合成抑制蛋白質(zhì)合成抑制RNA合成影響葉酸代謝抗生素的作用機(jī)制抗生素在分子水平上干擾微生物細(xì)胞任一基本代謝的某一種機(jī)制第三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一4根據(jù)抗生素干擾代謝過(guò)程的不同，抗生素通常分為五大類(1)細(xì)胞壁合成抑制物；(2)遺傳物質(zhì)的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄抑制物；(3)蛋白質(zhì)合成抑制物；(4)細(xì)胞膜功能抑制物；(5)能量代謝系統(tǒng)抑制物或抗代謝物。第四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一5第一節(jié)細(xì)胞壁合成抑制物細(xì)胞壁的功能和化學(xué)結(jié)構(gòu)細(xì)胞壁合成不同抗生素的作用原理第五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一6細(xì)胞壁的功能：保持細(xì)胞形態(tài)，維持細(xì)細(xì)胞質(zhì)高滲透壓。細(xì)菌細(xì)胞壁組成：肽聚糖，菌壁酸或菌壁醛酸，脂多糖，脂蛋白，蛋白質(zhì)，多糖等。肽聚糖是由雙糖單位，四肽尾還有肽橋聚合而成得多層網(wǎng)狀大分子結(jié)構(gòu)，是構(gòu)成細(xì)胞壁的骨架。（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)：1、N-乙酰葡萄糖胺通過(guò)β-1,4糖苷鍵與N-乙酰胞壁酸連接；2、N-乙酰胞壁酸連接四肽尾；3、四肽尾將單體連接為復(fù)合體。一、細(xì)胞壁的功能和化學(xué)結(jié)構(gòu)第六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一7肽聚糖的結(jié)構(gòu)N-乙酰葡萄糖胺(G)

N-乙酰胞壁酸(M)第七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一8（二）生物合成1、肽多糖前體基本單元UDP-胞壁酰五肽的合成，在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行；2、十一聚異戊二烯磷酸替換UDP，形成N-乙酰氨基葡萄糖-N-乙酰胞壁酸-五肽單體，在細(xì)胞膜中進(jìn)行；3、肽聚糖鏈的組裝及三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建，在細(xì)胞膜外進(jìn)行。第八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一9UDP－胞壁酰五肽形成示意圖磷酸烯醇式丙酸酮UDP-N-乙酰葡萄糖胺UDP-N-乙酰胞壁酸胞壁酰三肽UDP－胞壁酰五肽胞漿第九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一10大腸桿菌肽聚糖的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)糖基酶,轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)轉(zhuǎn)肽酶,轉(zhuǎn)肽反應(yīng)第十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一11（三）抑制肽聚糖生物合成的抗生素1、作用于肽聚糖合成的第一階段：磷霉素，環(huán)線酸氨等；2、作用于肽聚糖合成的第二階段；萬(wàn)古霉素，瑞斯妥菌素，桿菌肽等；3、作用于肽聚糖合成的第三階段：青霉素，頭胞菌素類等。第十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一12丙酮酰轉(zhuǎn)移酶磷霉素環(huán)絲氨酸丙氨酸消旋酶D－丙氨烯－D－丙氨酸二肽合成酶UDP－胞壁酰五肽形成示意圖第十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一13青霉素和D－Ala－D－Ala二肽的結(jié)構(gòu)構(gòu)象第十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—N青霉素CH-COOHR-C-NH-CH-CH2

=OCH3C—NO=D-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素結(jié)合蛋白（PBPs，轉(zhuǎn)肽酶）胞壁酸-內(nèi)酰胺類作用機(jī)制第十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一15作用機(jī)制（一）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖生物合成-內(nèi)酰胺類磷霉素糖肽類環(huán)絲氨酸桿菌肽抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，破壞肽聚糖相互交聯(lián)；與肽聚糖生物合成中的UDP-N-乙酰葡糖胺丙酮酰轉(zhuǎn)移酶結(jié)合，阻斷UDP-N-乙酰葡糖胺向UDP-N-乙酰胞壁酸的轉(zhuǎn)化；與D-丙氨酰-D-丙氨酸結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)糖基和轉(zhuǎn)肽反應(yīng)；抑制丙氨酸消旋酶和D-丙氨酰-D-丙氨酸合成酶；抑制焦磷酸酶，阻斷肽聚糖跨膜載體十一聚異戊二烯醇再生。第十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一16第二節(jié)

核酸復(fù)制與轉(zhuǎn)錄抑制物DNA合成DNA復(fù)制RNA轉(zhuǎn)錄第十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一17DNA復(fù)制前導(dǎo)鏈滯后鏈DNA在復(fù)制時(shí)，其雙鏈?zhǔn)紫冉忾_(kāi)，形成復(fù)制叉，而復(fù)制叉的形成則是由多種蛋白質(zhì)及酶參與的較復(fù)雜的復(fù)制過(guò)程。前導(dǎo)鏈與后隨鏈的差別在于前者從復(fù)制起始點(diǎn)開(kāi)始按5’—3’持續(xù)的合成下去，不形成岡崎片段，后者則隨著復(fù)制叉的出現(xiàn)，不斷合成長(zhǎng)約2—3kb的岡崎片段。單鏈DNA結(jié)合蛋白DNA解旋酶大腸桿菌中的Dna蛋白第十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一18第十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一19復(fù)制和轉(zhuǎn)錄抑制物復(fù)制和轉(zhuǎn)錄抑制物分為兩類：前體類似物，抑制前體物的合成；DNA模板功能抑制物和酶(促旋酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶)抑制物，抑制核酸聚合。第十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一20核酸合成抑制物的作用機(jī)制DNA聚合酶RNA聚合酶解旋酶第二十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一21絲裂霉素絲裂霉素為細(xì)胞毒藥物，在DNA的兩條鏈之間形成共價(jià)鍵，使雙鏈不能分開(kāi)。這種作用效應(yīng)是不可逆的，具殺菌作用。但是由于缺乏選擇性，其毒性很大，不能用作抗微生物劑，但作為抗腫瘤劑。第二十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一22博來(lái)霉素博來(lái)霉素是DNA損傷劑，既能在單鏈又能在雙鏈DNA上產(chǎn)生多個(gè)斷點(diǎn)，并釋放出單個(gè)核苷酸。這類抗生素僅用于某些種類的腫瘤。第二十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一23利福霉素利福霉素與RNA聚合酶β亞基形成實(shí)際上不可逆的復(fù)合物。利福霉素是唯一的商業(yè)上上投入生產(chǎn)的安莎霉素，特別是利福平，在臨床上廣泛用作抗結(jié)核和抗葡萄球菌劑。第二十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一24作用機(jī)制（二）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制DNA生物合成磺胺類甲氧芐啶,氨甲蝶呤,氨基蝶呤絲裂霉素C博來(lái)霉素萘啶酸，奎諾酮類，新生霉素抑制細(xì)菌二氫葉酸合成酶抑制細(xì)菌二氫葉酸還原酶抑制DNA復(fù)制時(shí)的雙鏈打開(kāi)與DNA結(jié)合，切斷DNA的一條鏈抑制細(xì)菌DNA促旋酶(拓?fù)洚悩?gòu)酶)抑制RNA生物合成桑吉霉素，豐加霉素放線菌素D蒽環(huán)類利福霉素類抑制轉(zhuǎn)錄反應(yīng)抑制DNA依賴性RNA聚合酶抑制DNA依賴性RNA和DNA聚合酶抑制細(xì)菌DNA依賴性RNA聚合酶第二十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一25第三節(jié)

蛋白質(zhì)合成抑制物通過(guò)蛋白質(zhì)合成過(guò)程，遺傳信息被轉(zhuǎn)譯出來(lái)。蛋白質(zhì)合成，就是根據(jù)mRNA上的核苷酸三聯(lián)體順序決定的序列，將不同的氨基酸聚合。這些核苷酸順序，同樣是由特異DNA區(qū)段上的脫氧核苷酸順序決定的。第二十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一26（一）蛋白質(zhì)的生物合成：原核生物：核糖核蛋白體50s+30s→70s；50s由（23sRNA+5sRNA+34種蛋白質(zhì)）組成；30s由（16sRNA+10種以上蛋白質(zhì)）組成。真核生物：核糖核蛋白體60s+40s→80s；起始密碼AUG，GUG。第二十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一27一、蛋白質(zhì)合成的幾個(gè)階段蛋白質(zhì)合成分為兩個(gè)主要過(guò)程：氨基酸激活和鑒別；核糖體循環(huán)。第二十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一281．氨基酸的激活與鑒別每一種氨基酸在特異的氨酰tRNA合成酶催化下，其羧基與特異tRNA末端核苷酸的羥基形成酯鍵。氨基酸被激活和連接在合適的tRNA上被鑒別，這個(gè)過(guò)程稱為tRNA“加載”。攜帶有氨基酸的tRNA分子稱為氨酰tRNA。在細(xì)菌中，甲硫氨酰tRNAmet的氨基酸的氨基被甲?；?，并作為聚合過(guò)程的起始物(tRNA起始物)。

第二十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一292．原核細(xì)胞中的核糖體循環(huán)1）起始階段2）延伸階段3）終止階段第二十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一301）起始階段mRNA上SD序列結(jié)合在核糖體30S亞基上的16SrRNA上，然后與tRNA起始物結(jié)合，tRNA定位在起始密碼子AUG上，形成一個(gè)三元復(fù)合物。三種蛋白質(zhì)，起始因子IF1、IF2、IF3，參與并保證三元復(fù)合物正確無(wú)誤地形成。50S亞基結(jié)合到三元復(fù)合物，就形成了包含有一個(gè)完整核糖體的復(fù)合物。tRNA起始物和相應(yīng)的三聯(lián)體定位在核糖體的被稱為P的位點(diǎn)(新生肽鏈位點(diǎn))。第三十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一31第三十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一322）延伸階段在核糖體被稱為A的位點(diǎn)，即氨酰tRNA位點(diǎn)，在延伸因子EF-Tu和EF-Ts的作用下，新的氨酰tRNA定位在鄰近起始三聯(lián)體的三聯(lián)體上。50S核糖體亞基上的具有酶活性的組份，肽酰轉(zhuǎn)移酶，催化甲酰甲硫氨酸(或后繼的肽酰鏈)轉(zhuǎn)移至占據(jù)位點(diǎn)的氨酰tRNA上的氨基，形成一個(gè)二肽酰tRNA。在另外一個(gè)蛋白質(zhì)因子，EF-G作用下，核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位一個(gè)密碼(三個(gè)堿基)距離，結(jié)果二肽酰tRNA從A位點(diǎn)移依至P位點(diǎn)，空載的tRNA便被釋放出來(lái)。這－過(guò)程循環(huán)重復(fù)，通過(guò)每次在多肽鏈的末端羧基上增加一個(gè)氨基酸殘基，多肽鏈逐漸延伸。第三十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一33第三十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一343）終止階段肽鏈延伸一直進(jìn)行，當(dāng)核糖體在mRNA上到達(dá)一個(gè)特異三聯(lián)體(UAA、UAG或UGA)，即終止信號(hào)時(shí)，延伸階段就結(jié)束。此時(shí)肽酰tRNA、核糖體和mRNA的三元復(fù)合物解離。其組成成分可以重新組裝，并開(kāi)始新鏈的合成。終止過(guò)程由特異蛋白質(zhì)即終止因子RF1、RF2、和RF3促成。第三十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一35第三十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一36二、蛋白質(zhì)合成抑制物范例根據(jù)抗生素作用的位點(diǎn)，可以將它們分為三種：1.氨酰tRNA形成抑制物2.核糖體功能抑制物3.核糖體外的因子抑制物第三十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一37木比洛菌素木比洛菌素競(jìng)爭(zhēng)性抑制異亮氨酰tRNA合成酶。作用于G＋細(xì)菌，抑菌作用。由于木比洛菌素的親脂性，妨礙了它透過(guò)外膜孔，所以對(duì)G－細(xì)菌缺乏有效性。木比洛菌素的作用具有選擇性及無(wú)毒性，但是體內(nèi)給藥時(shí)，很快被代謝為無(wú)活性的形式，所以只能局部給藥。第三十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一38鏈霉素鏈霉素是殺菌抗生素，能不可逆地與核糖體30S亞基上的一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致A位點(diǎn)的破壞，阻止了氨酰tRNA正確定位，尤其是妨礙了甲硫氨酰tRNAmet的結(jié)合，從而阻止了轉(zhuǎn)錄的起始。第三十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一39慶大霉素慶大霉素屬于氨基糖苷類抗生素。這類抗生素有妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星等。這些抗生素是殺菌作用，很可能是因?yàn)樗鼈儗?duì)靶子的親和力極高。它們對(duì)30S亞基顯了最高的親和力，但作用位點(diǎn)并不同于鏈霉素，它們主要抑制轉(zhuǎn)位。第三十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一40鏈霉素和慶大霉素作用示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位一個(gè)密碼距離P的位點(diǎn)慶大霉素抑制轉(zhuǎn)位鏈霉素第四十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一41四環(huán)素類四環(huán)素和16SrRNA上靠近與氨酰tRNA連接的區(qū)域形成可逆復(fù)合物。第四十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一42紅霉素紅霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。紅霉素與50S亞基結(jié)合，選擇性地抑制原核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。紅霉素與23SrRNA的特異區(qū)域直接結(jié)合，所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)破壞效應(yīng)，似乎使肽酰tRNA從核糖體上較早地解離。第四十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一43氯霉素作用示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)肽酰轉(zhuǎn)移酶P的位點(diǎn)氯霉素50S亞基作用于50S亞基，抑制肽酰轉(zhuǎn)移反應(yīng)。第四十三頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一44作用機(jī)制（三）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位抑制蛋白質(zhì)生物合成氨基糖苷類四環(huán)素類氯霉素、林肯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類春日霉素卷曲霉素噁唑烷二酮類與核糖體30S亞基和50S亞基結(jié)合，抑制肽酰-tRNA轉(zhuǎn)位與30S亞基結(jié)合，抑制氨基脂酰基-tRNA與mRNA密碼子依賴性核糖體A位結(jié)合作用于50S亞基中的23S核蛋白體RNA(rRNA)，抑制肽酰基轉(zhuǎn)移酶抑制30S亞基與甲酰蛋氨酸-tRNA復(fù)合物的形成與30S及50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成的開(kāi)始階段和延長(zhǎng)過(guò)程的轉(zhuǎn)位與50S亞基的23SrRNA結(jié)合，干擾70S功能起始復(fù)合物的形成第四十四頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一45第四節(jié)細(xì)胞膜功能抑制物

原核細(xì)胞及真核細(xì)胞都有一層細(xì)胞膜包裹著，它控制著細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的雙向流動(dòng)，起到屏障作用，并具有識(shí)別和傳遞信息的功能。第四十五頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一46細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)示意圖第四十六頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一47不同種屬細(xì)胞膜的差異不同種類生物體，細(xì)胞膜在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上都有相當(dāng)?shù)南嗨菩?。?xì)菌細(xì)胞膜中不含有固醇。真菌的細(xì)胞膜主要含有麥角固醇。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上主要含有膽固醇。這些抗生素的選擇性一般較差，對(duì)細(xì)菌及真核細(xì)胞都有作用。因?yàn)椴煌N類生物體，細(xì)胞膜在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上都有相當(dāng)?shù)南嗨菩?。由于這類抗生素缺乏專一性，通常毒性特別大，不能體內(nèi)給藥，只能限制在局部用藥。第四十七頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一48影響細(xì)胞膜功能的抑制物１．破壞膜結(jié)構(gòu)的物質(zhì)破壞細(xì)胞膜超分子結(jié)構(gòu)，因而造成細(xì)胞內(nèi)成分流失的化合物。２．離子載體作為特異離子運(yùn)載體(稱為離子通道)，使某些離子產(chǎn)生不正常的積累或排出的化合物。第四十八頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一49多粘菌素多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘桿菌（Bacilluspolymyxa）培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五種。該家族抗生素的親水基團(tuán)與磷脂上的磷酸基形成復(fù)合物，而親脂鏈可以插入脂肪鏈之間，因而解聚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。抗菌譜相互類似而范圍寬廣，特別對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌作用頗強(qiáng)，毒性較弱；很可能因?yàn)樗鼈儗?duì)外膜的親相力高于細(xì)胞質(zhì)膜?？诜r(shí)不能吸收，第四十九頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一50多烯類抗生素這類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是一條親脂鏈通過(guò)內(nèi)酯鍵閉合成環(huán)。鏈上有一個(gè)親脂區(qū)域和一個(gè)親水區(qū)域。親脂區(qū)域?qū)δど系墓檀加袠O高的親和力，與組成真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，破壞膜的功能。多烯類抗生素對(duì)麥角固醇(真菌細(xì)胞膜上的固醇)的親和力比膽固醇(動(dòng)物細(xì)胞膜上的固醇)高，因而作為抗真菌劑。第五十頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一51２．離子載體這類抗生素作為離子載體，與陽(yáng)離子形成脂溶性復(fù)合物，或者形成親脂性細(xì)胞膜的孔，使得陽(yáng)離子能通過(guò)細(xì)胞膜。后果是：①細(xì)胞內(nèi)積累陽(yáng)離子；②陽(yáng)離子不正常流失；③環(huán)境中的陽(yáng)離子被螯合，使得細(xì)胞無(wú)法利用它們。第五十一頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一52作用機(jī)制（四）作用機(jī)制抗生素主要作用靶位破壞微生物細(xì)胞質(zhì)膜功能多烯類唑類抗真菌藥物托萘酯(發(fā)癬退)多粘菌素B,粘桿菌素短桿菌肽S脂肽類(Daptomycin)與組成真菌細(xì)胞膜的麥角固醇結(jié)合，破壞膜的功能；抑制真菌羊毛固醇脫甲基酶(細(xì)胞色素P-450)，阻斷麥角固醇合成；抑制真菌角鯊烯單加氧酶；類似陽(yáng)離子洗滌劑的作用，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的磷脂結(jié)構(gòu)；切斷細(xì)菌電子傳遞系統(tǒng)與氧化磷酸化的偶聯(lián)；與G+細(xì)菌的脂磷壁酸結(jié)合，使細(xì)胞質(zhì)膜去極化，從而破壞膜的傳輸功能。第五十二頁(yè)，共五十八頁(yè)，編輯于2023年，星期一第五節(jié)能量代謝系統(tǒng)抑制物

1、呼吸鏈電子傳遞抑制劑，抗霉素A；

2、將電子傳遞與磷酸化的偶聯(lián)拆開(kāi)的解偶聯(lián)劑；

3、抑制由高能中間體化合物向ATP轉(zhuǎn)移能量的化合物。