藥學(xué)導(dǎo)論-藥理學(xué)課件

藥學(xué)導(dǎo)論——藥理學(xué)2014.10大家一起來(lái)討論?所有藥物都需要經(jīng)過(guò)吸收、代謝嗎？?抗腫瘤藥物的生物烷化劑毒性較大，產(chǎn)生毒性的原因是什么？?為什么黃曲霉素具有強(qiáng)致癌性，它在體內(nèi)發(fā)生了什么樣的代謝過(guò)程？?服用頭孢類藥物期間飲酒可能致死，其原因是什么？一、概述藥理學(xué)（pharmacology）主要研究藥物與機(jī)體（包括病原體）相互作用及其規(guī)律的一門科學(xué)?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)————臨床醫(yī)學(xué)橋梁學(xué)科醫(yī)學(xué)————藥學(xué)理論科學(xué)實(shí)踐科學(xué)一、概述藥物作用的兩重性：既有符合用藥目的的對(duì)機(jī)體有利的防治作用，又有對(duì)機(jī)體不利的不良反應(yīng)。藥物毒物1.能損害人體健康的化學(xué)物質(zhì)。2.較小劑量對(duì)機(jī)體產(chǎn)生劇烈的毒性作用。一、概述藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics）作用、作用機(jī)制吸收、分布、代謝、排泄藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics）一、概述藥理學(xué)的任務(wù)：闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)研究開發(fā)新藥不可缺少的臨床前研究的重要環(huán)節(jié)為其他生命科學(xué)的研究探索提供重要的科學(xué)依據(jù)和研究方法一、概述研究方法：以機(jī)體為對(duì)象,以生理、生化、病理學(xué)等為基礎(chǔ)。實(shí)驗(yàn)方法（三個(gè)水平）：（1）實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：用健康整體、離體組織、細(xì)胞等觀察藥物作用。（2）實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：用動(dòng)物病理模型、器官，在體內(nèi)外觀察藥物作用。（3）臨床藥理學(xué)方法：以人為研究對(duì)象，評(píng)價(jià)藥物的有效性和安全性。一、概述發(fā)展歷史：遠(yuǎn)古時(shí)代，人們?yōu)榱松鎻纳罱?jīng)驗(yàn)中得知某些天然物質(zhì)可以治療疾病與傷痛，這是藥物的源始。這些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有不少流傳至今，例如飲酒止痛、大黃導(dǎo)瀉、楝實(shí)祛蟲、柳皮退熱等。瑞士醫(yī)生Paracelsus（1493-1541）批判了古希臘醫(yī)生Galen“惡液質(zhì)唯心學(xué)說(shuō)”，結(jié)束了醫(yī)學(xué)史上1500余年的黑暗時(shí)代。一、概述英國(guó)解剖學(xué)家W.Harvey（1578-1657）發(fā)現(xiàn)了血液循環(huán)，開創(chuàng)了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)新紀(jì)元。十八世紀(jì)，意大利生理學(xué)家Fontana（1720～1805）通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)千余種藥物進(jìn)行了毒性測(cè)試，得出結(jié)論認(rèn)為：天然藥物都有其活性成分，并且選擇性作用于機(jī)體某個(gè)部位而引起典型反應(yīng)。十九世紀(jì)開始的，Buchheim（1820-1879）在德國(guó)建立了第一個(gè)藥理實(shí)驗(yàn)室，寫出了第一本藥理教科書，也是世界上第一位藥理學(xué)教授。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(一)、藥物的作用(二)、藥物的不良反應(yīng)(三)、藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系（量—效關(guān)系）(四)、藥物的作用機(jī)制(五)、受體學(xué)說(shuō)二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)(一)、藥物的作用1、藥物作用和藥理效應(yīng)（1）藥物作用:藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用（動(dòng)因）特異性（specificity）——化學(xué)反應(yīng)的專一性選擇性（selectivity）二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（2）藥理效應(yīng)：引起的機(jī)體反應(yīng)（結(jié)果）機(jī)體器官原有功能水平的改變興奮(Excitation)：功能增強(qiáng)抑制(Inhibition)：功能降低原有功能水平提高興奮驚厥鎮(zhèn)靜原有功能水平蘇醒原有功能水平降低抑制麻痹二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)2、治療效果（療效，therapeuticeffect）有利于改變病人生理、生化和病理過(guò)程，使機(jī)體恢復(fù)正常的結(jié)果。（1）對(duì)因治療：消除原發(fā)致病因子，使疾病得到徹底治愈。又稱治本。如抗生素消除體內(nèi)致病菌（2）對(duì)癥治療：改善疾病癥狀，解除病人痛苦。如小兒感冒發(fā)熱：病因是病毒、細(xì)菌←用抗病毒和抗菌藥物癥狀是發(fā)熱---驚厥（抗驚厥藥）---死亡↑用解熱鎮(zhèn)痛藥（阿司匹林）二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（二）、不良反應(yīng)（Adversereaction）定義：合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，排除用藥過(guò)量、用藥不當(dāng)所致的藥物反應(yīng)。①副反應(yīng)（sidereaction）藥物在治療劑量出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的作用。治療劑量，固有作用，選擇性低，可預(yù)料不可避免，隨用藥目的不同而改變。②毒性反應(yīng)（toxicreaction）藥物在劑量過(guò)大或在體內(nèi)蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)。用量大，可預(yù)知，應(yīng)避免。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)③3.后遺效應(yīng)(residualeffect）停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。④4.停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）指驟然停用某種藥物而引起的不良反應(yīng)。⑤5.變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）指已產(chǎn)生免疫的機(jī)體在再次接受相同抗原刺激時(shí)所發(fā)生的組織損傷或功能紊亂的反應(yīng)。特點(diǎn)：免疫反應(yīng)與劑量無(wú)關(guān)與藥物原有效應(yīng)無(wú)關(guān)藥理性拮抗藥無(wú)效二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)⑥特異質(zhì)效應(yīng)（adversereaction）：由于用藥者有先天性遺傳異常，對(duì)于某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與某些常人不同的反應(yīng)。⑦首劑效應(yīng)（Firstdosephenomenon）：首劑藥物引起強(qiáng)烈效應(yīng)的現(xiàn)象。⑧繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：指不是由于藥物直接作用產(chǎn)生，而是因藥物作用誘發(fā)的反應(yīng)。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)⑨藥物依賴性（drugdependence）：指軀體和藥物相互作用而引起的精神方面和軀體方面的改變，并在行為上常常有為了再度體驗(yàn)這些藥物精神效果，有時(shí)為了避免沒(méi)有藥物而產(chǎn)生的不快感，而周期地、持續(xù)地使用藥物這一種強(qiáng)迫性愿望的特征。阿托品治療胃腸道痙攣時(shí)引起口干特非那丁的心臟毒性致畸作用副作用毒性作用后遺效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)繼發(fā)反應(yīng)特異質(zhì)反應(yīng)藥物依賴性首劑效應(yīng)停藥綜合癥鎮(zhèn)靜催眠藥品引起次晨的宿醉現(xiàn)象青霉素引起過(guò)敏反應(yīng)長(zhǎng)期使用廣譜抗生素引起腸道菌群失調(diào)肝細(xì)胞缺乏乙?；阜卯悷熾鲁霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎長(zhǎng)期使用杜冷丁后的依賴性首次服用降壓藥導(dǎo)致血壓驟降長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素停藥后病情惡化沙利度胺引起海豹肢畸形胎兒二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（三）、藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系定義：量效關(guān)系——藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即藥物效應(yīng)隨劑量（或濃度）增加而相應(yīng)增加，二者之間的關(guān)系以圖解制成的曲線，稱量效曲線。閾劑量（最小有效量）效能(最大藥理效應(yīng))效價(jià)二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（四）、藥物作用的機(jī)制是解釋藥物如何發(fā)揮作用的理論，有助于理解藥物的防治作用和不良反應(yīng)的本質(zhì)，從而為合理用藥、安全用藥提供理論依據(jù)。1、理化性質(zhì)的改變：如：抗酸藥多為無(wú)機(jī)弱堿性藥物，可中和胃酸，用于治療消化性潰瘍。2、參與或干擾細(xì)胞代謝過(guò)程：如5-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞DNA及RNA中干擾蛋白合成而發(fā)揮抗癌作用。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)3、影響自身活性物質(zhì)：如阿司匹林等解熱鎮(zhèn)痛藥可抑制PG合成發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、抗炎作用。4、影響細(xì)胞離子通道：抗心律失常藥可分別影響鈉、鉀、鈣通道從而糾正心律失常。5、影響酶活性：磺胺藥競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸合成酶。6、影響免疫機(jī)制:除免疫血清及疫苗外，免疫增強(qiáng)藥及免疫抑制藥（如環(huán)孢霉素）通過(guò)影響免疫機(jī)制發(fā)揮療效。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（四）、藥物作用的受體機(jī)制1878年Langley根據(jù)阿托品和毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌具有拮抗作用，這一現(xiàn)象提出在神經(jīng)末梢或腺細(xì)胞中可能存在一種能與藥物結(jié)合的物質(zhì)。1905年他在觀察煙堿與箭毒對(duì)骨骼肌的興奮和抑制作用時(shí)，認(rèn)為二藥既不影響神經(jīng)傳導(dǎo)，也不是作用于骨骼肌細(xì)胞，而是作用于神經(jīng)與效應(yīng)器之間的某種物質(zhì)，并將這種物質(zhì)稱為接受物質(zhì)。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)1、兩個(gè)基本特點(diǎn)：①特異性識(shí)別與之相結(jié)合的配體或藥物的能力②藥物—受體復(fù)合物可引起生物效應(yīng)，即類似鎖與鑰匙的特異性關(guān)系2、三種學(xué)說(shuō)：①占領(lǐng)學(xué)說(shuō)(occupationtheory)：1937年Clark首先提出受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥物作用的強(qiáng)度與被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，被占領(lǐng)的受體數(shù)量越多，藥物作用越強(qiáng)。但這種學(xué)說(shuō)不能解釋拮抗藥等現(xiàn)象?，F(xiàn)認(rèn)為還存在不與藥物結(jié)合的儲(chǔ)備受體。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)②速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)：1961年P(guān)aton提出速率學(xué)說(shuō)，認(rèn)為藥物作用強(qiáng)度并不取決于被藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量，而是取決于藥物與受體結(jié)合的速率與解離速度。激動(dòng)藥結(jié)合和解離的速率均較快；部分激動(dòng)藥結(jié)合快，解離慢；拮抗藥結(jié)合快，解離很慢。但這種學(xué)說(shuō)不能解釋藥物與多種類型受體的相互作用。③二態(tài)學(xué)說(shuō)(twostatetheory)：或稱變構(gòu)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為受體有兩種構(gòu)象狀態(tài)，即活化狀態(tài)(R*)和靜息狀態(tài)(R)。二者可相互轉(zhuǎn)變，保持動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)3、受體的特點(diǎn)：①靈敏性受體只需與很低濃度的配體結(jié)合就能產(chǎn)生顯著的效應(yīng)（主要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大分組、整合）。②特異性引起某一類型受體興奮反應(yīng)的配體的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，如NA、adr結(jié)構(gòu)相似，故均能興奮β受體。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)③飽和性受體數(shù)目有限，故有飽和性，作用于同一受體的配體之間存在競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象。④可逆性配體與受體的結(jié)合是可逆的，其復(fù)合物可以解離⑤多樣性同一受體可廣泛分布到不同的細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)，由受體亞型分類的基礎(chǔ)，受體受生理、病理及藥理因素調(diào)節(jié)，經(jīng)常處于動(dòng)態(tài)變化中。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)4、受體與藥物結(jié)合藥物與受體結(jié)合后引起效應(yīng)，須具備兩個(gè)條件：①親和力(affinity)，是指藥物與受體結(jié)合的能力作用性質(zhì)相同的藥物相比較，親和力大者作用強(qiáng)，故親和力是作用強(qiáng)度的決定因素。②內(nèi)在活性(intrinsicactivity)，是藥物本身內(nèi)在固有的藥理活性——是指藥物與受體結(jié)合引起受體激動(dòng)產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（效能）。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)5、作用于受體的藥物分類（1）激動(dòng)藥（Agonist）：既有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。①完全激動(dòng)劑（fullagonist）:有較強(qiáng)親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(?=1),與受體結(jié)合后激動(dòng)受體產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)。②部分激動(dòng)藥（Partialagonist）：有較強(qiáng)親和力,但內(nèi)在活性不強(qiáng)(0<?<1),與受體結(jié)合后，產(chǎn)生較弱的激動(dòng)效應(yīng)，與激動(dòng)劑并用還可拮抗激動(dòng)劑的部分效應(yīng)。二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（2）拮抗藥（Antagonist）:有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性（?=0），能結(jié)合受體，其本身不產(chǎn)生作用。但卻能阻斷激動(dòng)劑與受體結(jié)合,拮抗激動(dòng)劑的作用。（產(chǎn)生與激動(dòng)劑相反的作用）①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitiveantagonist)，可與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)相同受體，并拮抗激動(dòng)藥的作用，且其拮抗作用可隨增大激動(dòng)藥濃度而逆轉(zhuǎn)，而激動(dòng)藥仍可達(dá)到其單用時(shí)相同的最大效應(yīng)，故拮抗作用是可逆的二、藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)②非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitiveantagonist)能不可逆地作用于某些部位而妨礙激動(dòng)藥與受體結(jié)合，并拮抗激動(dòng)藥的作用。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)當(dāng)藥物進(jìn)入機(jī)體后，一方面藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生諸多生理作用，即藥效和毒性；另一方面，機(jī)體也對(duì)藥物產(chǎn)生作用，即對(duì)藥物的處臵，包括吸收、分布、代謝和排泄。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)（一）、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（二）、藥物的體內(nèi)過(guò)程（三）、藥物的消除與蓄積靶組織儲(chǔ)存組織結(jié)合游離結(jié)合游離分布血漿分布排泄代謝產(chǎn)物藥物吸收結(jié)合藥物游離藥物排泄生物轉(zhuǎn)化代謝產(chǎn)物排泄三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（一）、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化和排泄的共同特點(diǎn)是在體內(nèi)均需藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（transport）。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)是指藥物在體內(nèi)通過(guò)各種生物膜的運(yùn)動(dòng)過(guò)程，也稱跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。生物膜是細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜（線粒體膜、核膜、溶酶體膜）的總稱?？梢允菃螌蛹?xì)胞（如小腸上皮）或多層細(xì)胞（如皮膚、胎盤）蛋白質(zhì)和液態(tài)的脂質(zhì)雙分子層(主要是磷脂)所組成。簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)H2OCO2CO乳酸尿素載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)?主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)?易化擴(kuò)散葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、CaVitA、巴比妥三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)1、濾過(guò)（Filtration）水溶性小分子藥物通過(guò)細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響。腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10?10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)。腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2、簡(jiǎn)單擴(kuò)散(Simplediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)。特點(diǎn)：轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。特點(diǎn)：????逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（二）、體內(nèi)過(guò)程1、吸收(absorption)：指藥物由給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程。吸收快慢影響起效快慢；吸收程度影響效應(yīng)強(qiáng)弱。常用給藥途徑吸收快慢依次為：氣霧吸入>腹腔注射>舌下含服>肌肉注射>皮下注射>口服給藥>直腸給藥>皮膚貼劑。臨床急救常采用靜脈給藥，口服給藥最為常用，簡(jiǎn)便、安全。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2、分布(distribution)：藥物吸收后隨血液循環(huán)到達(dá)各組織器官中的過(guò)程稱為分布。?血藥濃度與分布在靶器官的濃度成一定的比例；?在治療濃度下，血藥濃度與藥物效應(yīng)強(qiáng)弱呈正相關(guān)的量效關(guān)系。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響分布的因素：①多數(shù)藥物都與血漿蛋白具有不同程度的可逆性結(jié)合游離型結(jié)合型產(chǎn)生藥物作用暫時(shí)滅活，不產(chǎn)生療效，暫時(shí)性貯存庫(kù)不能通過(guò)生物膜妨礙分布血液中藥物濃度特點(diǎn)：可逆性、可飽和性、非特異性、競(jìng)爭(zhēng)性。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)②器官血流量除對(duì)組織具有特殊親和力的藥物外，一般血流量大的器官藥物濃度高③組織親和力某些藥物對(duì)細(xì)胞成分具有特殊的親和力，而使其在該組織的濃度特別高例：四環(huán)素沉積于新形成的骨和牙組織中氯喹在RBC和肝組織中濃度比在血漿中高出20～200倍。所以對(duì)瘧疾和肝阿米巴病療效好。硫賁妥脂溶性高，脂肪組織濃度高（再分布）利用某些藥物對(duì)組織有較高的親和力這一特點(diǎn)及導(dǎo)彈結(jié)構(gòu)的原理，可以生產(chǎn)出一些具有較高針對(duì)性的治療藥物三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)④環(huán)境PH和藥物理化性質(zhì)藥物分子大小，脂溶性高低可影響藥物通過(guò)生物膜環(huán)境PH可影響藥物的解離度，從而影響藥物的分布。具有實(shí)際意義的是：堿化血液、尿液，可解救某些藥物的中毒，如巴比妥類中毒可用碳酸氫鈉堿化血液及尿液，使腦細(xì)胞中藥物向血漿轉(zhuǎn)移并加速自尿排泄。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)體內(nèi)屏障血腦屏障是血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細(xì)胞三者之間隔膜的總稱，這種膜是很緊密的。(由毛細(xì)血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液之間的屏障）由于腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密聯(lián)接，基底膜外還有一層星狀細(xì)胞包圍，故使分子、極性高的藥物難以通過(guò)。這使得較少藥物能到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這是大腦自我保護(hù)機(jī)制。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)胎盤屏障是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，該屏障與一般生物膜無(wú)明顯區(qū)別，一般藥物均可通過(guò)，所以妊娠時(shí)應(yīng)注意只是藥物進(jìn)入胎兒的速度慢一些。利用這一原理可以在預(yù)期胎兒娩出前短時(shí)內(nèi)注射鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥，新生兒不致遭受影響。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)血眼屏障吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠(yuǎn)低于血液，故作用于眼的藥物多以局部應(yīng)用為好。與血腦屏障相似，脂溶性或小分子藥物比水溶性或大分子藥物易通過(guò)血眼屏障。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3、藥物代謝（drugmetabolizingprocess）又稱：生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）藥物被機(jī)體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過(guò)程。它反映了機(jī)體對(duì)外來(lái)藥物的處理能力。作用：與藥理作用密切相關(guān)：臨床意義藥物從機(jī)體的排出：代謝產(chǎn)物的極性增加，有利于從機(jī)體排出主要部位：肝臟、胃腸道三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)首過(guò)效應(yīng)（FirstPassEffect），又稱第一關(guān)卡效應(yīng)、首關(guān)效應(yīng)。是指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥，在尚未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸粘膜和肝臟被代謝，而使進(jìn)入血循環(huán)的原形藥量減少的現(xiàn)象。有些藥物幾乎無(wú)代謝作用發(fā)生，有些則在胃腸壁或肝臟內(nèi)被廣泛代謝、消除，發(fā)生首過(guò)作用。首過(guò)作用使代謝增強(qiáng)，吸收減少，治療效應(yīng)下降。避免方法：舌下、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)鼻、口腔粘膜三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝的臨床意義：Ⅰ.使藥物失去活性可卡因愛(ài)康寧苯甲酸甲醇三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅱ.使藥物降低活性海洛因嗎啡N-去甲嗎啡Ⅲ.使藥物增強(qiáng)活性三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅳ.使藥理作用激活三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅴ.產(chǎn)生毒性代謝物肝臟酶正常組織酶Pro-prodrug正常組織酶磷酰胺氮芥去甲氮芥丙烯醛三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝的藥學(xué)意義：吸收的藥物在體內(nèi)并不一定都經(jīng)過(guò)代謝，不代謝的藥物，以原型排出體外，有些藥物部分代謝；影響藥物作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短；影響藥物治療的安全性。設(shè)計(jì)合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量；制劑處方設(shè)計(jì)、工藝和指導(dǎo)臨床應(yīng)用。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的代謝通常分為兩相：第Ⅰ相（phaseⅠ）生物轉(zhuǎn)化和第Ⅱ相（phaseⅡ）生物轉(zhuǎn)化。第Ⅰ相主要是官能團(tuán)化反應(yīng)，在酶的催化下對(duì)藥物分子的進(jìn)行氧化、還原、水解和羥化等反應(yīng)，在藥物分子中引入或使藥物分子暴露出極性基團(tuán)，如羥基、羧基、巰基和氨基等。第Ⅱ相又稱為結(jié)合反應(yīng)，將第Ⅰ相中藥物產(chǎn)生的極性基團(tuán)與體內(nèi)的內(nèi)源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化：第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是官能團(tuán)化反應(yīng)，是在體內(nèi)多種酶系的催化下，對(duì)藥物分子引入新的官能團(tuán)或改變?cè)械墓倌軋F(tuán)的過(guò)程。參與藥物體內(nèi)Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化的酶類主要是氧化-還原酶和水解酶。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)酶的分類細(xì)胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）還原酶系（reductase）過(guò)氧化物酶和單加氧酶（peroxidasesandothermonooxygenases）?水解酶（hydrolases）三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅰ、細(xì)胞色素P450酶系（cytochromeP450enzymesystem）細(xì)胞色素P450酶系是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。CYP450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅蛋白偶聯(lián)單加氧酶。需輔酶NADPH（煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯的還原態(tài)）和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反應(yīng)（包括失去電子、脫氫反應(yīng)和氧化反應(yīng)）。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)CYP450主要是通過(guò)“活化”分子氧，使其中一個(gè)氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時(shí)將另一個(gè)氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物相互作用：當(dāng)兩個(gè)藥物由同一酶代謝時(shí)，若這兩個(gè)藥同時(shí)使用，則其中一個(gè)藥物會(huì)降低CYP450對(duì)另一個(gè)藥物的代謝，使另一個(gè)藥物的體內(nèi)濃度增加，可能會(huì)增加其藥效和毒性。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅱ、還原酶系還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子、加氫反應(yīng)、脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第Ⅱ相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)的酶系主要是一些氧化-還原酶系；具有催化氧化反應(yīng)和催化還原反應(yīng)的雙重功能，如CYP450酶系；醛-酮還原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶；谷胱甘肽氧化還原酶（glutathioneoxidoreductase）；醌還原酶三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅲ、過(guò)氧化物酶和單加氧酶過(guò)氧化物酶屬于血紅蛋白，是和CYP450單加氧酶最為類似的一種酶。這類酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化（如N-脫烴基化反應(yīng)）和1，4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過(guò)氧化物酶還有前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶、過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧化物酶。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)?單加氧酶中除了CYP450酶系外，還有黃素單加氧酶（FMO）和多巴胺β-羥化酶。?FMO和CYP450酶系一起共同催化藥物分子在體內(nèi)的氧化，但FMO通常催化含N和S雜原子的氧化，而不發(fā)生雜原子的脫烷基化反應(yīng)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅳ、水解酶（hydrolases）水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。然而哺乳類動(dòng)物的組織中也含有這些水解酶，使藥物發(fā)生水解代謝。但是藥物在肝臟、消化道及血液中更易被水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶等，它們和酯水解酶的作用相似。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化是指對(duì)藥物分子進(jìn)行官能團(tuán)化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團(tuán)及改變?cè)械墓倌軋F(tuán)。反應(yīng)類型：氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、脫鹵素反應(yīng)、水解反應(yīng)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)(一)、氧化反應(yīng)（oxidations）1．芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化（1）含芳環(huán)藥物的代謝：含芳環(huán)藥物的氧化代謝主要是在CYP450酶系催化下進(jìn)行的。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成酚的代謝產(chǎn)物為主，一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進(jìn)行，生成酚羥基的位臵在取代基的對(duì)位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進(jìn)行程度，生成酚羥基的位臵在取代基的間位。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（2）含烯烴和炔烴藥物的代謝：由于烯烴化合物比芳香烴的?鍵活性高，因此烯烴化合物也會(huì)被代謝生成環(huán)氧化合物。例如抗癲癇藥物卡馬西平。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)烯烴類藥物經(jīng)代謝生成環(huán)氧化合物后，可以被轉(zhuǎn)化為二羥基化合物，或者將體內(nèi)生物大分子如蛋白質(zhì)、核酸等烷基化，從而產(chǎn)生毒性，導(dǎo)致組織壞死和致癌作用。例如黃曲霉素B1經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)制。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2．飽和碳原子的氧化含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng)CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。酶在催化時(shí)具有區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會(huì)在CYP450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3．含硫化合物的氧化含硫原子的藥物，相對(duì)而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個(gè)氧化代謝反應(yīng)─S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。（1）S-脫烷基：芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。如抗腫瘤活性的藥物6-甲巰嘌呤經(jīng)氧化代謝脫6-甲基得巰嘌呤。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（2）氧化脫硫：氧化脫硫反應(yīng)主要是指對(duì)碳-硫雙鍵（C=S）和磷-硫雙鍵（P=S）的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵（C=O）和磷-氧雙鍵（P=O）。硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成S-單氧化物，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為S-雙氧化物。這些S-氧化物不穩(wěn)定，較活潑，很容易脫硫生成羰基化合物，通常見(jiàn)于硫代酰胺和硫脲的代謝。如硫噴妥經(jīng)氧化脫硫生成戊巴比妥。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（3）S-氧化反應(yīng)：硫醚類藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會(huì)在黃素單加氧酶或CYP450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。如抗精神失常藥硫利達(dá)嗪，經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪，其抗精神失?；钚员攘蚶_(dá)嗪高1倍。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)4．醇和醛的氧化含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大部分伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一部分可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反應(yīng)直接排出體外。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（二）、還原反應(yīng)（reductions）1．羰基的還原酮羰基是藥物結(jié)構(gòu)中常見(jiàn)的基團(tuán)，通常在體內(nèi)經(jīng)酮還原酶的作用，生成仲醇。脂肪族和芳香族不對(duì)稱酮羰基在酶的催化下，立體專一性還原生成一個(gè)手性羥基，主要是S-構(gòu)型，即使有其他手性中心存在亦是如此，如降血糖藥乙酸己脲經(jīng)代謝后以生成S-（?）-代謝物為主；鎮(zhèn)痛藥S-（+）-美沙酮經(jīng)代謝后生成3S，6S-?-（?）-美沙醇。acetohexamideS-（?）-代謝物三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2．硝基的還原芳香族硝基在代謝還原過(guò)程中，在CYP450酶系消化道細(xì)菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，其間經(jīng)歷亞硝基、羥基胺等中間步驟。其硝基還原成亞硝基是厭氧過(guò)程，氧氣的存在會(huì)抑制還原反應(yīng)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)還原得到的羥基胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3．偶氮基的還原偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP450酶系、NADPH-CYP450還原酶及消化道某些細(xì)菌的還原酶的催化下進(jìn)行的。氧的存在通常也會(huì)抑制還原反應(yīng)的進(jìn)行。還原中，偶氮鍵先還原生成氫化偶氮鍵，最后斷裂形成兩個(gè)氨基。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)例如，抗?jié)冃越Y(jié)腸炎藥物柳氮磺吡啶在腸中被腸道細(xì)菌還原生成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸。后兩者均有抗菌作用。sulfasalazinesulfapyridine5-aminosalicylic三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)(三)、脫鹵素反應(yīng)（dehalogenation）在日常生活中，許多藥物和化學(xué)工業(yè)品是含鹵素的烴類，如全身麻醉藥、增塑劑、殺蟲劑、除害劑、阻燃劑及化學(xué)溶劑等，這些鹵代烴在體內(nèi)經(jīng)歷了各種不同的生物代謝過(guò)程。在體內(nèi)一部分鹵代烴和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成結(jié)合物排出體外，其余的在體內(nèi)經(jīng)氧化脫鹵素反應(yīng)和還原脫鹵素反應(yīng)進(jìn)行代謝。在代謝過(guò)程中，鹵代烴生成一些活性的中間體，會(huì)和一些組織蛋白質(zhì)分子反應(yīng)，產(chǎn)生毒性。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)抗腫瘤藥鹽酸氮芥（chlormethinehydrochloride）中的兩個(gè)氯乙基側(cè)鏈β-氯離子易離去生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞中的親核中心起烷化作用。選擇性很差，毒性較大。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對(duì)CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生酰化。這是氯霉素產(chǎn)生毒性的原因之一。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)(四)、水解反應(yīng)（hydrolysis）水解反應(yīng)是具有酯和酰胺類藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺，酯和酰胺的水解反應(yīng)可以在酯酶和酰胺酶的催化下進(jìn)行，這些酶主要分布在血液中，其次在肝臟微粒體中、腎臟及其他組織中，也可以在體內(nèi)酸或堿的催化下進(jìn)行非酶的水解。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反應(yīng)（conjugation），是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過(guò)結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。結(jié)合反應(yīng)分兩步進(jìn)行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式;然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團(tuán)通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。生成的結(jié)合物常常沒(méi)有活性，極性較大，易于從體內(nèi)排出。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)于有多個(gè)可結(jié)合基團(tuán)的化合物，可進(jìn)行多種不同的結(jié)合反應(yīng)，如對(duì)氨基水楊酸。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化21葡萄糖醛酸的結(jié)合硫酸酯化結(jié)合334谷胱甘肽結(jié)合氨基酸的結(jié)合56甲基化結(jié)合乙?；Y(jié)合三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)1、和葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反應(yīng)，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基（pKa3.2）和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。（UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供體）三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2、硫酸結(jié)合藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成硫酸的結(jié)合物3'－磷酸腺苷5'－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體。?O-葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和O-硫酸酯反應(yīng)通常是競(jìng)爭(zhēng)性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3、氨基酸的結(jié)合與氨基酸的結(jié)合反應(yīng)是許多本身或代謝物含羧酸類藥物在體內(nèi)的主要結(jié)合反應(yīng)。參與結(jié)合反應(yīng)的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、雜環(huán)羧酸。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見(jiàn)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)結(jié)合反應(yīng)是在輔酶A的作用下進(jìn)行的，首先羧酸和輔酶A上的巰基（CoASH）形成?；?，該?；镌僭诎被酦-?；D(zhuǎn)移酶的催化下，將其?；D(zhuǎn)移到氨基酸的氨基上，形成N-?；被峤Y(jié)合物。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)4、谷胱甘肽結(jié)合谷胱甘肽（glutathione，GSH）是含有硫醇基團(tuán)的三肽化合物。硫醇基（SH）具有較好親核作用，在體內(nèi)起到清除代謝產(chǎn)生的有害親電性物質(zhì)的作用。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對(duì)藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。glutathione三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)主要有親核取代反應(yīng)（SN2）、Michael加成反應(yīng)及還原反應(yīng)。白消安硝酸甘油酯morphine三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)谷胱甘肽結(jié)合物的形成不是以此作為代謝的最終形式，而通常是進(jìn)行進(jìn)一步的生物轉(zhuǎn)化，最后谷胱甘肽結(jié)合物經(jīng)降解生成巰基尿酸衍生物的形式被排出體外。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)谷胱甘肽和酰鹵的反應(yīng)是體內(nèi)解毒的反應(yīng)。當(dāng)多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時(shí)會(huì)對(duì)體內(nèi)生物大分子進(jìn)行酰化產(chǎn)生毒性。谷胱甘肽通過(guò)和酰鹵代謝物反應(yīng)后生成?；入赘孰模獬诉@些代謝物對(duì)人體的毒害。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)5、乙?；Y(jié)合（acetylation）乙酰化反應(yīng)是含伯氨基（包括脂肪胺和芳香胺）、氨基酸、磺酰胺、肼、酰肼等基團(tuán)藥物或代謝物的一條重要的代謝途徑。前面討論的幾類結(jié)合反應(yīng)都是使親水性增加、極性增加，而乙?；磻?yīng)是將體內(nèi)親水性的氨基結(jié)合形成水溶性小的酰胺。乙?；磻?yīng)一般是體內(nèi)外來(lái)物的去活化反應(yīng)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)乙?；磻?yīng)是以乙酰輔酶A（acetylCoA）作為輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行的。acetylCoA三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)首先乙酰輔酶A對(duì)N-乙酰轉(zhuǎn)移酶上的氨基酸殘基進(jìn)行乙?；?，然后再將乙酰基轉(zhuǎn)移到被?；x物的氨基上，形成乙?；?。對(duì)于堿性較強(qiáng)的脂肪族伯胺和仲胺，乙?；磻?yīng)通常進(jìn)行得較少，即使進(jìn)行，結(jié)合率也比較低。但對(duì)于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進(jìn)行乙?；磻?yīng)。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)6、甲基化結(jié)合（methylation）甲基化反應(yīng)是藥物代謝中較為少見(jiàn)的代謝途徑，但是對(duì)一些內(nèi)源性物質(zhì)如腎上腺素、褪黑激素等的代謝非常重要，對(duì)分解某些生物活性胺以及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。和乙?；磻?yīng)一樣，甲基化反應(yīng)也是降低被結(jié)合物的極性和親水性。只有叔胺化合物甲基化后生成季銨鹽，有利于提高水溶性而排泄。甲基化反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來(lái)物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)甲基化反應(yīng)是在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸（SAM）為輔酶進(jìn)行的反應(yīng)。SAM三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響代謝的因素（一）、劑型因素1.藥物的理化性質(zhì)對(duì)藥物代謝的影響理化性質(zhì)是藥物代謝的決定因素地西泮苯二氮卓類三唑侖三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.給藥途徑對(duì)藥物代謝的影響主要是指藥物給藥途徑不同，首過(guò)效應(yīng)不同。不同給藥途徑代謝差異主要由于藥物代謝酶在體內(nèi)的分布及局部器官組織血流量不同引起。例：普萘洛爾、丙咪嗪三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)丙咪嗪→去甲丙咪嗪腹腔注射：經(jīng)肝臟代謝后在分布到腦，導(dǎo)致大鼠腦中二者含量相等皮下或肌注：只有原藥三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)3.藥物劑型對(duì)藥物代謝的影響對(duì)口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大例：不同劑型水楊酰胺硫酸結(jié)合物：顆粒劑＞混懸劑＞溶液劑劑型溶液劑混懸劑顆粒劑硫酸結(jié)合物(劑量%)29.731.873.0三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)4.劑量對(duì)代謝的影響機(jī)體對(duì)藥物的代謝能力主要取決于體內(nèi)各種藥物代謝酶的活力和數(shù)量。代謝存在飽和現(xiàn)象。注意：劑量過(guò)大時(shí)出現(xiàn)中毒反應(yīng)“天花板效應(yīng)”，藥物不管多少種合用，超過(guò)一定劑量時(shí)，即使再加量也不能增加止痛的效果，反而會(huì)明顯增加毒副作用。如：非甾體鎮(zhèn)痛藥物、中效嗎啡樣鎮(zhèn)痛藥三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)口服不同劑量阿司匹林后原形藥和甘氨酸結(jié)合物的血漿濃度服藥天數(shù)

147891215

劑量

(g/d)2.42.42.42.47.27.27.2平均血漿濃度

(?g/ml)阿司匹林

水楊酰甘氨酸

6.00.16312.10.18911.20.228----38.80.16041.80.188三、藥物代謝動(dòng)力學(xué)5.藥物的光學(xué)異構(gòu)特性對(duì)藥物代謝的影響體內(nèi)的酶及藥物受體具有立體選擇性，導(dǎo)致不同異構(gòu)體顯示明顯的代謝差異。