第八章單基因遺傳病

第三章單基因遺傳病中國醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳學教研室當前1頁，總共127頁。2當前2頁，總共127頁。本章重點提示概念：基因座、等位基因、純合子、雜合子、基因型、表現型、共顯性、復等位基因、連鎖、連鎖群、外顯率、表現度、早現遺傳、遺傳印跡、遺傳異質性、交叉遺傳AD、AR、XD、XR系譜特點、代表疾病AD遺傳的類型，ABO血型動態(tài)突變的代表疾病系譜分析：（1）繪制系譜；（2）確定遺傳方式；（3）說明判斷依據；（4）寫出先證者及雙親基因型線粒體DNA的遺傳特點代表性線粒體遺傳病3當前3頁，總共127頁。第一節(jié)遺傳學基本定律一、遺傳學基本術語1.基因座（Locus）:指一條染色體上的特定位置，每個遺傳基因座上存在有特定的基因。2.等位基因（Alleles）:在同源染色體的同一基因座上的基因。3.復等位基因（MultipleAlleles）:在群體中當一個基因座上的等位基因數目有三個或三個以上時就稱為復等位基因。4當前4頁，總共127頁。4.純合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是相同的，稱為純合性（Homozygous），這樣的個體稱為純合子（Homozygote）。5.雜合性/子：如果在同一個基因座上兩個等位基因是不同的，稱為雜合性（Heterozygous），這樣的個體稱為雜合子（Heterozygote)。5當前5頁，總共127頁。6.復合雜合子（Compoundheterozygote）：一個個體在一個特定的位點上有兩個不同的突變等位基因，稱為復合雜合子。7.雙重雜合子（Doubleheterozygote）：在兩個不同位點上每個位點帶有一種突變等位基因的個體，稱為雙重雜合子。6當前6頁，總共127頁。8.基因型（genotype）：是個體的遺傳結構或組成。由特定基因座上的等位基因構成。成對存在，分別來自父母。AAAaaa9.表現型（phenotype）：

是基因型和環(huán)境因素相互作用所觀察到的結果，能表現出來的遺傳性狀。7當前7頁，總共127頁。10.顯性（dominant）：

等位基因雜合狀態(tài)下可決定性狀的

基因為顯性基因（大寫字母），所決定的性狀為顯性性狀。11.隱性（recessive）：

等位基因雜合狀態(tài)下不決定性狀的基因為隱性基因（小寫字母），這一基因決定的性狀是隱性的，基因為純合子時才表現出性狀。8當前8頁，總共127頁。血型基因：

定位于9q34.2（基因座）IA，IB，i（復等位基因）基因型IAIA，IBIB

，ii屬于純合子，表型分別為A、B、O型血

基因型IAIB，IBi等屬于雜合子，表型分別為AB、B型血復合雜合子：地中海貧血α+α0雙重雜合子：先天聾啞夫婦的聽力正常子女DdEe9當前9頁，總共127頁。二、遺傳學基本定律分離律自由組合律連鎖互換律10當前10頁，總共127頁。實驗材料的選擇---豌豆的性狀11當前11頁，總共127頁。1.分離律

實驗

解釋

P圓×

皺RR×rr

F1圓×圓Rr×Rr

↙↘↙↘RrRr(配子形成R:r=1:1)F2圓×皺RRRrrr基因型

3：11：2：1基因型比

3：1表現型比

12當前12頁，總共127頁。

細胞中含有控制性狀發(fā)育的遺傳因子；體細胞中遺傳因子成對存在，如RR，rr；生殖細胞成熟過程中，成對的基因彼此分離，生殖細胞中只有成對中的一個；受精后合子中又恢復成對狀態(tài)。假說13當前13頁，總共127頁。

驗證：測交實驗

F1與雙隱性親代雜交

Rr×rrRrr

Rrrr1:1

結論

生物在形成生殖細胞時，成對的等位基因彼此分離，分別進入不同的生殖細胞，稱為分離律，即孟德爾第一定律?！?/p>

在生殖細胞形成的減數分裂過程中，同源染色體彼此分離，分別進入不同的生殖細胞，是分離律的細胞學基礎。14當前14頁，總共127頁。2.自由組合律P黃圓×

綠皺

F1黃圓×

黃圓

F2黃圓黃皺綠圓綠皺表現型

9:3:3:1表現型比

實驗15當前15頁，總共127頁。YRYryRyrYR

Yr

yR

yrYYRRYYRrYyRRYyRrYYRrYYrrYyRrYyrrYyRrYyRryyRRyyRrYyRrYyrryyRryyrrP：YYRR×yyrrF1：YyRr×YyRrYRYryRyr配子解釋16當前16頁，總共127頁。

驗證：測交實驗

F1與雙隱性親代雜交

結論

生物在配子形成過程中，不同對的基因獨立行動，可分可合是隨機組合的，稱為自由組合律，即孟德爾第二定律?！?/p>

在生殖細胞形成的減數分裂過程中非同源染色體隨機組合進入生殖細胞，是自由組合律的細胞學基礎。YyRr×yyrrYRYryRyryrYyRrYyrryyRryyrr1：1：1：1

黃圓黃皺綠圓綠皺17當前17頁，總共127頁。3.連鎖互換律果蠅雜交實驗—完全連鎖分析BV

，bv

分別連鎖在一起，只能形成兩種配子，這種現象叫完全連鎖。18當前18頁，總共127頁。連鎖(linkage)：位于一條染色體上鄰近位置的基因表現相伴隨遺傳的現象，稱為連鎖。連鎖群（linkagegroup）：位于同一條染色體上的基因彼此間必然是相互連鎖的，構成一個連鎖群。19當前19頁，總共127頁。果蠅雜交實驗—不完全連鎖、互換分析BV和bv之間發(fā)生了互換,形成了新的連鎖關系，稱不完全連鎖，即互換。20當前20頁，總共127頁。在生殖細胞形成時，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上的兩對等位基因之間的交換現象稱為互換?；Q率：等位基因之間發(fā)生交換的頻率。與等位基因之間的距離有關。距離大，互換率高；距離小，互換率低?；Q率1%→距離=1cM（厘摩）21當前21頁，總共127頁。

結論

連鎖互換律：在生殖細胞形成時，位于同一條染色體上的基因彼此連鎖在一起傳遞的規(guī)律稱為連鎖律；同源染色體上的等位基因之間的交換現象稱為互換律?！?/p>

在減數分裂過程中，同源染色體聯(lián)會和交換是連鎖和互換律的細胞學基礎。22當前22頁，總共127頁。三、單基因遺傳病

是受一對等位基因控制而發(fā)生的遺傳病。它的遺傳遵循孟德爾遺傳定律，所以也稱為孟德爾遺傳病。23當前23頁，總共127頁。1.分類：根據致病基因位于常染色體或性染色體，以及致病基因是顯性或隱性，分為：單基因遺傳病

常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病

X連鎖顯性遺傳病

X連鎖隱性遺傳病

Y連鎖遺傳病線粒體遺傳病24當前24頁，總共127頁。

大多數孟德爾性狀的遺傳方式是通過觀察家系內分離或傳遞而推斷，常用系譜分析法。2.系譜分析（pedigreeanalysis）系譜（pedigree）：從先證者入手，調查其家系所有成員的親屬關系及某性狀或遺傳病，按一定格式繪制成的圖解。先證者（proband）：家系中最先被發(fā)現罹患某種遺傳病或具有某種遺傳性狀的個體。25當前25頁，總共127頁。26當前26頁，總共127頁。系譜中常用的符號正常男性正常女性性別不確定男性或女性患者先征者攜帶者X連鎖隱性遺傳病攜帶者已死亡個體確定死于本病個體配偶關系近親婚配異卵雙生同卵雙生婚后未生育ⅠⅡ1212Ⅰ、Ⅱ世代數1、2每世代中各成員的編號所生子女327當前27頁，總共127頁。第二節(jié)常染色體顯性遺傳病

（AutosomalDominantInheritance,AD）

一、概念：一種疾病，其致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子的情況下表現為疾病，這類疾病就稱為常染色體顯性遺傳（AD）病。二、基因型：患者—AA（罕見）或Aa（常見）正常人—aa28當前28頁，總共127頁。

三、常見婚配類型

正常純合子個體和雜合子患者之間的婚配后代：1/2發(fā)病，1/2正常29當前29頁，總共127頁。一例A型短指癥系譜12II123456789101112123456789101112IIII30當前30頁，總共127頁。31當前31頁，總共127頁。常染色體顯性遺傳病32當前32頁，總共127頁。四、AD遺傳病系譜特點1.連續(xù)遺傳；2.患者雙親必有一方患??；3.患者同胞有1/2概率患病，男女發(fā)病概率相等；4.患者正常同胞的后代都正常；5.患者子代有1/2概率患病。33當前33頁，總共127頁。五、AD遺傳病的不同類型

完全顯性（completedominance）：雜合子（Aa）和純合子（AA）患者在表型上無差別（如上所述）。其他特殊類型：

1.不完全顯性（incompletedominance）

2.共顯性（codominance）

3.不規(guī)則顯性（irregulardominance）

4.延遲顯性（delayeddominance）

5.早現遺傳（anticipation）

6.從性遺傳（sex-conditionedinheritance）34當前34頁，總共127頁。1.不完全顯性（incompletedominance）

雜合子表型介于顯性純合子（AA）和隱性純合子（aa）之間，又稱半顯性。舉例：家族性高膽固醇血癥：血中膽固醇含量增高，多為雜合子發(fā)病。病因：LDL受體基因突變正常：150～250mg/dl雜合子：300～600mg/dl，1/500，40~60歲，冠心病。純合子：600～1200mg/dl，1/1000000，20~30歲，死于心肌梗死或猝死。35當前35頁，總共127頁。家族性高膽固醇血癥家系36當前36頁，總共127頁。LDL代謝37當前37頁，總共127頁。2.共顯性（codominance）

一對等位基因彼此之間無顯性和隱性的區(qū)別，在雜合狀態(tài)時兩種基因都能表達，分別產生各自的基因產物。舉例：人類ABO血型ABO血型系統(tǒng)：A、B、O和AB；ABO血型由一組復等位基因（IA、IB和i）控制；復等位基因：群體中一個基因座位上有三個或三個以上的等位基因，每個個體僅擁有其中的兩個。38當前38頁，總共127頁。人類ABO血型IA→RBC表面A抗原IB→RBC表面B抗原IA＆IB相對i均為顯性→共顯性

IAIA＆IAi→A抗原→A型

IBIB＆IBi→B抗原→B型

ii→H物質→無A/B抗原→O型

IAIB→A抗原+B抗原→AB型39當前39頁，總共127頁。根據雙親的血型可以估計后代的血型40當前40頁，總共127頁。3.不規(guī)則顯性（Irregulardominance）

雜合子個體在不同的內外環(huán)境作用下可以表現出表型，也可以不表現相應表型，且表現程度也可以不同，這種顯性的傳遞方式呈現不規(guī)則。若攜帶致病的顯性基因的雜合子不表現出疾病，而后代發(fā)病→隔代遺傳。原因：1.外顯率（penetrance）降低

2.表現度不一致（variableexpressivity）41當前41頁，總共127頁。外顯率：一個群體中帶有某一致病基因的個體表現出相應表現型的比率，一般用百分率表示。

—

全部雜合子個體都表現相應表型→完全外顯；只有一部分雜合子個體，另一部分人未表現出相應表型→不完全外顯。

—

對于某個體→外顯／未外顯（“全或無”現象）。外顯率降低42當前42頁，總共127頁。遺傳性紅斑性肢痛?。‥M）未外顯定義外顯率是通過肯定基因攜帶者（雜合子）突變等位基因表達表現型比例確定的。

例如：紅斑性肢痛病外顯率9/10---90%43當前43頁，總共127頁。表現度：致病基因在不同個體表達程度（病情輕重程度）。表現度不一致：一個家系中的不同個體得到相同的致病基因，但病情輕重不同。舉例：Marfan綜合征（有“玻璃心”的“蜘蛛人”）由肌原纖維蛋白（fibrillin-1）基因突變導致，全身結締組織，骨胳、眼和心血管系統(tǒng)受累。表現度不一致44當前44頁，總共127頁。

骨胳：身材瘦高，四肢細長（雙臂長>身高），常有雞胸、漏斗胸，手指細長（蜘蛛樣指）；眼：晶狀體半脫位、白內障、高度近視等；心血管：二尖瓣等瓣膜功能障礙，主動脈瘤等。45當前45頁，總共127頁。身材瘦高皮下脂肪少晶狀體向上半脫位46當前46頁，總共127頁。

指（趾）細長（蜘蛛腳樣）指細長，拇指長過掌寬蜘蛛腳樣指

蜘蛛腳樣指（趾）47當前47頁，總共127頁。左心房、左心室、右心房明顯擴大48當前48頁，總共127頁。Marfan綜合征17歲男孩49當前49頁，總共127頁。Marfan綜合征家系不同受累個體臨床癥狀出現的年齡，累及器官、系統(tǒng)的分布及嚴重程度完全不同。50當前50頁，總共127頁。Marfan綜合征的表型除致病基因突變外，還受環(huán)境和遺傳背景的影響。遺傳背景：基因組中除了決定表型的主基因之外的其他基因。遺傳背景中的修飾基因（modifiedgene）對主基因和表型有顯著效應，既能加強主基因形成完全表型，又能減弱主基因作用，使表型表現不完全，造成表現度不一致。51當前51頁，總共127頁。4.延遲顯性（Delayeddominance）

延遲顯性：在生命的早期并不發(fā)病，到一定年齡后才表現出疾病。例1：遺傳性多囊腎腎臟帶有許多囊腫，雙側腫大，血尿，高血壓，腹痛和進行性的腎衰竭。許多病通常在40歲或更晚才發(fā)病，腎臟囊腫的癥狀通過超聲和放射學的技術檢測，通常在20歲以后才能檢查到。52當前52頁，總共127頁。進行性神經病變，累及大腦基底神經節(jié)；進行性不自主的舞蹈樣運動，動作快，下肢異常運動最常見，可合并肌強直；病情加重可出現精神癥狀，伴有智力減退，最終成為癡呆。發(fā)病平均年齡為35歲。發(fā)病前將致病基因傳給后代，容許致病基因在群體中傳遞。例2：Huntington病Huntington?。?3當前53頁，總共127頁。致病基因：IT15定位：4p16.3突變類型：基因5′端(CAG)n↑（動態(tài)突變）正常人9～34次患者37～100次致病基因來源不同而表型不同→遺傳印記：來自父親→發(fā)病早，病情嚴重；來自母親→發(fā)病晚，癥狀輕。例2：Huntington病54當前54頁，總共127頁。

遺傳印記：由于基因來自父方或母方而產生不同表型的現象。雙親的基因或染色體存在功能上的差異，是一種依賴于配子來源的某些等位基因的修飾現象（如DNA甲基化）。遺傳印記（geneticimprinting）另舉例：15q11-13微缺失父源性Chr.15微缺失→

Prader-Willi綜合征（PWS）母源性Chr.15微缺失→

Angelman綜合征（AS）55當前55頁，總共127頁。15q11-13微缺失PWS

輕中度智力低下、肌張力低、巨食癥和過度肥胖。AS

嚴重智力低下、失語、癲癇等。父母56當前56頁，總共127頁。5.早現（anticipation）遺傳早現遺傳：某些遺傳病在連續(xù)世代傳遞過程中，其發(fā)病年齡一代比一代提早，且病情逐漸加重的現象。代表疾病：強直性肌營養(yǎng)不良脊髓小腦共濟失調

Huntington舞蹈病脆性X染色體綜合征

57當前57頁，總共127頁。強直性肌營養(yǎng)不良

(myotonicdystrophy,MD)

肌無力：面→頸→手→全身；肌無力→肌強直→肌肉松弛。上瞼下垂，面部消瘦，下頜和胸鎖乳突肌消瘦，輕度智力低下。58當前58頁，總共127頁。強直性肌營養(yǎng)不良

(myotonicdystrophy,MD)致病基因：DMPK（肌強直蛋白激酶）定位：19q13.2-13.3分子基礎：基因3′端非翻譯區(qū)（CTG）n重復

——正常5-35；受累個體>50重復數目越多，發(fā)病年齡越早，病情越重59當前59頁，總共127頁。C：先天性J：青少年AD：成年SC：無癥狀

父親母親未知傳遞親代(CTG)n重復數目越多，發(fā)病年齡越早；先天性MD中(CGT)n

拷貝數非常高，且均源自母親→遺傳印記。發(fā)病年齡60當前60頁，總共127頁。

在世代傳遞過程中，(CTG)n重復數目越來越多，發(fā)病年齡越來越早→早現遺傳。MD早現遺傳家系61當前61頁，總共127頁。遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD）小腦萎縮

臨床癥狀：

遲發(fā)性共濟失調，步態(tài)蹣跚；雙手振顫，不能精細動作；喝水吃飯嗆；語言含糊不清，障礙；肌張力增高，腱反射亢進；成年后發(fā)病，進行性加重。62當前62頁，總共127頁。遺傳性脊髓小腦共濟失調（AD）

致病基因：SCAs，中國主要以SCA1～SCA3亞型為主。分子基礎：SCA1基因5′端（CAG）n三核苷酸動態(tài)突變正常人—17～36copies；患者—>43copies

發(fā)病年齡集中在30～40歲存在遺傳印記

SCA1由父親傳遞時出現發(fā)病率高、病情重

SCA5由母親傳遞時出現發(fā)病率高、病情重63當前63頁，總共127頁。6.從性遺傳

（sex-conditionedinheritance）從性遺傳：某些常染色體顯性遺傳，雜合子的表達受性別的影響，在兩種性別中表型出現與否以及發(fā)病率不同。舉例1：禿頂發(fā)病率：男>女雜合子：男性→禿頂，女性→不禿頂

(可能與雄激素的作用有關)舉例2：原發(fā)性血色素病鐵代謝障礙三聯(lián)征：皮膚色素沉著、肝硬化、糖尿病發(fā)病率：男>女，女性因月經、流產、妊娠等失血減輕鐵質沉積。64當前64頁，總共127頁。限性遺傳

限性遺傳：一種性狀或遺傳病的致病基因位于常染色體或性染色體上，其性質可以是顯性或隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現，而在另一種性別完全不能表現，但這些基因都可以向后代傳遞。代表疾病：子宮陰道積水屬于AR，女性純合子表現出相應癥狀，男性雖有該基因但不能表現相應性狀，向后代傳遞該基因。65當前65頁，總共127頁。病例分析

姓名：胡××主訴：走路不穩(wěn)，吃飯嗆10余年，逐年加重查體：語言不清，雙眼震（＋），雙手指鼻不準確，走路寬距步態(tài)，不能走直線，腱反射亢進，肌張力高，Babinski（＋）。CT示：小腦萎縮家族史：家族中存在多名相似癥狀的患者和相似病程。多為30～50歲發(fā)病。開始走路不穩(wěn)，喝水嗆，逐漸加重，后伴有說話不清，語言障礙。大約發(fā)病10余年后因癱瘓和嗆水或不能進食而死亡。初步診斷：遺傳性脊髓小腦共濟失調

66當前66頁，總共127頁。系譜分析：

1.遺傳方式：AD2.延遲顯性:V代15個子女無一發(fā)病

3.早現遺傳：發(fā)病年齡I1>II2、4、54.遺傳印記：III5（男）后代患病多，III4（女）后代患病少67當前67頁，總共127頁。對于罕見的AD疾病，受累的個體常為雜合子發(fā)病。然而，當這個基因足以常見時，兩個雜合子受累個體婚配，后代可見純合子患者。在大多數病例中，純合子患者比雜合子患者嚴重的多。例如：家族性高膽固醇血癥：純合子膽固醇高水平增加，在兒童期發(fā)生動脈粥樣硬化，心血管疾病。如純合子軟骨發(fā)育不全和Marfan綜合征在幼年時致死。

純合受累個體問題68當前68頁，總共127頁。第三節(jié)常染色體隱性遺傳病

（AutosomalRecessiveInheritance,AR）

一、概念：致病基因位于1-22號常染色體上，在雜合子時并不發(fā)病，只有隱性純合子，即突變基因的純合性個體才表現為疾病。二、基因型：

突變基因純合子或同一基因座上有兩個不同突變等位基因的復合雜合子發(fā)病。患者—aa；正常人—AA或Aa

攜帶者（carrier）：帶有致病基因而表型正常的個體（Aa）69當前69頁，總共127頁。三、常見婚配類型1.攜帶者（Aa）×攜帶者（Aa）2.患者（aa）×攜帶者（Aa）3.患者（aa）×正常人（AA）4.攜帶者（Aa）×正常人（AA）

70當前70頁，總共127頁。1.攜帶者（Aa）×攜帶者（Aa）后代中1/4發(fā)病，表型正常同胞中2/3為攜帶者。

71當前71頁，總共127頁。2.患者（aa）×攜帶者（Aa）

后代中1/2發(fā)病，表型正常的同胞全是攜帶者。72當前72頁，總共127頁。3.患者（aa）×正常人（AA）

所有后代均為表型正常的攜帶者。73當前73頁，總共127頁。4.攜帶者（Aa）×正常人（AA）后代表型全正常，但1/2是攜帶者。74當前74頁，總共127頁。常染色體顯性遺傳病75當前75頁，總共127頁。四、常見AR遺傳病苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）臨床表現：毛發(fā)、皮膚顏色淺，尿有特殊氣味（苯丙酮酸↑苯乳酸↑苯乙酸↑）致病基因：PAH（苯丙氨酸羥化酶）基因定位：12q22-2476當前76頁，總共127頁。苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺苯丙酮酸苯乙酸苯乳酸尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素77當前77頁，總共127頁。78當前78頁，總共127頁。AR遺傳病系譜特點患者的雙親一般都不患病，但都是肯定的攜帶者；患者的同胞中有1/4的可能發(fā)病，且男女發(fā)病機會均等；往往是散發(fā)病例；近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高。79當前79頁，總共127頁。需要說明的問題

——為何近親婚配時子女發(fā)病風險明顯增高？

近親婚配：在3~4代之內有共同祖先的個體之間的婚配。親緣系數：有共同祖先的兩個個體，在某一基因座上帶有相同等位基因的概率。80當前80頁，總共127頁。根據親緣系數的大小，分成不同的親屬級別親屬級別親緣系數包括一級親屬1/2親子之間同胞之間二級親屬1/4祖孫之間叔侄之間半同胞之間三級親屬1/8表親之間曾祖孫之間81當前81頁，總共127頁。某AR，若群體攜帶者頻率1/50，則后代發(fā)病概率：隨機婚配→1/50×1/50×1/4=1/10,000

表兄妹近親婚配→1/50×1/8×1/4=1/1,600

近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配的6.25倍。若攜帶者頻率1/500，隨機婚配→1/500×1/500×1/4=1/1,000,000

表兄妹近親婚配→1/500×1/8×1/4=1/16,000

近親婚配發(fā)病風險為隨機婚配的62.5倍。近親婚配子女發(fā)病風險82當前82頁，總共127頁。系譜分析例1：設某種AR遺傳病的發(fā)病率為1/10000，攜帶者頻率為1/50近親婚配時，IV1發(fā)病風險？1/3×1/3×1/4=1/36隨機婚配時，IV1發(fā)病風險？1/3×1/50×1/4=1/60083當前83頁，總共127頁。系譜分析例2：IV1發(fā)病風險？

12123451231

ⅠⅡⅢⅣ2/3×1/4×1/4=1/2484當前84頁，總共127頁。調查AR病時，常以已出生患兒為依據確定雙親為攜帶者。均為攜帶者的一對夫婦若一生中只生過正常子女，那么他們不會去就診，造成漏檢，即“不完全確認”。

需要說明的問題

——為何患者同胞發(fā)病風險的統(tǒng)計>1/4？

85當前85頁，總共127頁。四、常見疾病2.白化病臨床表現：以皮膚、毛發(fā)和眼睛缺乏黑色素為特征—皮膚、毛發(fā)淡黃色或銀白；虹膜及瞳孔呈淡紅色，羞明，眼球震顫，易患皮膚癌。致病基因：酪氨酸酶基因定位：11q14-2186當前86頁，總共127頁。白化病87當前87頁，總共127頁。苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸酪氨酸多巴兒茶酚胺尿黑酸乙酰乙酸黑色素甲狀腺素88當前88頁，總共127頁。白化病典型家系89當前89頁，總共127頁。四、常見疾病3.先天性聾啞相同突變等位基因純合子兩個個體婚配，其后代均為純合受累個體，I-3和I-4，II-10和II-11，他們后代均為與雙親相同的先天聾啞。然而，III-7和III-9的后代（1~6），沒有一個是先天聾啞。90當前90頁，總共127頁。遺傳異質性：相同或相似的表型可以由不同的遺傳基礎所決定。分為：基因座異質性：不同基因座上的不同基因突變引起的相同或相似的表型。例如先天性聾啞純合患者之間婚配→正常表型后代。等位基因異質性：同一基因的不同突變所引起的相同或相似的表型。例如Dystrophin基因突變→DMD（重）/BMD（輕）。

遺傳異質性（Geneticheterogeneity）×91當前91頁，總共127頁。第四節(jié)性連鎖遺傳病

（sex-linkedinheritance）

概念：性染色體上的基因控制遺傳性狀或遺傳病，上下代之間的傳遞總是和性別相關，這種與性別相關的遺傳方式稱為性連鎖遺傳。包括X連鎖遺傳和Y連鎖遺傳，特點：

交叉遺傳（crossinheritance）：男性的X連鎖基因只能從母親傳來，將來只能傳給他的女兒，不存在男性到男性的傳遞。

全男性遺傳（holandricinheritance）：男性的Y染色體只能由父親傳來，將來只能傳給他的兒子，再由兒子傳遞給孫子。92當前92頁，總共127頁。一、X連鎖隱形遺傳病

(X-linkedrecessiveinheritance，XR)1、概念：致病基因位于X染色體上，雜合時不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病。

半合子（hemizygote）：男性只有一條X染色體，Y染色體上一般缺乏相應的等位基因，因此X染色體上的基因只有成對的等位基因中的一個，稱為半合子。93當前93頁，總共127頁。2.基因型

正常男性—XAY；正常女性—XAXA、XAXa（攜帶者）男性患者—XaY；女性患者—XaXa

特點：帶有致病基因的所有男性（XaY）均發(fā)病，發(fā)病率為q；女性為突變基因純合子（XaXa）才發(fā)病，發(fā)病率為q2；女性攜帶者（XAXa或XaXA）為男性患者的2倍（2q）。94當前94頁，總共127頁。3.常見婚配類型

正常女性（XAXA）×男性患者（

XaY）

所有后代表型均正常，但女兒均為攜帶者。95當前95頁，總共127頁。女性攜帶者（XAXa

）×正常男性（XAY）女兒表型均正常，但有1/2為攜帶者；兒子有1/2為正常人，1/2為患者。96當前96頁，總共127頁。典型家系97當前97頁，總共127頁。4.XR遺傳病系譜特點男性患者遠遠多于女性；男性患者的兄弟有1/2幾率患病，姐妹表型都正常，但1/2幾率為攜帶者；由于交叉遺傳，患者之間往往是兄弟、姨表兄弟、舅父與外甥、外祖父與外孫等關系；很少看到女性患者，若觀察到女患，有可能是以下幾種情況——98當前98頁，總共127頁。（1）群體中致病基因頻率高，存在男性患者與女性攜帶者之間的婚配，患者從父母各獲得一個拷貝。

XaY×XAXa

XAXaXaXa

XAYXaY

（2）女性患有某種罕見的性染色體病

Turner綜合征（45，X）

99當前99頁，總共127頁。（3）X染色體和常染色體之間的易位，導致X染色體上部分基因的丟失。

（4）遺傳異質性造成某些疾病與XR遺傳病不能區(qū)別。

如：DMD患者伴Xp21與常染色體之間的易位如：類DMD與DMD100當前100頁，總共127頁。X連鎖隱形遺傳病101當前101頁，總共127頁。5.常見XR遺傳病臨床表現：外傷后出血不止，關節(jié)血腫等。發(fā)病率：男性1/5000~1/10000致病基因：FVIII基因定位：Xq28甲型血友病hemophiliaA102當前102頁，總共127頁。血友病

103當前103頁，總共127頁。血液凝固的級聯(lián)式過程104當前104頁，總共127頁。血友病的認識過程

——“Royaldisease”105當前105頁，總共127頁。FVIII基因的功能克隆功能克隆是從蛋白質著手進行基因克隆的策略。Ⅷ因子多肽不同多肽片段蛋白酶消化分離氨基酸序列測定設計合成寡核苷酸篩選cDNA文庫106當前106頁，總共127頁。血友病患者創(chuàng)造場地自行車世界紀錄治療要點：用藥（自我注射、預防治療）鍛煉

維持合理體重

2015年5月2日，AlexDowset在英國本土創(chuàng)造了場地自行車１小時騎行新世界紀錄（60分鐘52.937公里）107當前107頁，總共127頁。5.常見XR遺傳病臨床表現：嚴重致死性神經肌肉系統(tǒng)XR遺傳病。雙下肢肌無力、鴨型步態(tài)、Gower征、腓腸肌假性肥大、進行性肌萎縮。發(fā)病率：出生男嬰的1/3500致病基因：DMD基因突變→抗肌萎縮蛋白（dystrophin）↓基因定位：Xp21.23，全長2,400kb，含79個外顯子，是已知的最大的致病基因。Duchenne型肌營養(yǎng)不良（Duchennemusculardystrophy,DMD）108當前108頁，總共127頁。Gower征109當前109頁，總共127頁。DMD基因的定位克隆定位克隆是在蛋白質產物未知的情況下進行基因克隆的策略。家系資料精細定位消減克隆連鎖分析獲得差異片段染色體異常篩選cDNA文庫克隆全長110當前110頁，總共127頁。5.常見XR遺傳病

紅綠色盲（red-greenblind）

我國人群中男性發(fā)病率為7%；致病基因頻率=男性發(fā)病率為7%(q)；女性發(fā)病率為0.49%(q2)；發(fā)病率：男性>>女性。111當前111頁，總共127頁。二、X連鎖顯性遺傳病

(X-linkeddominantinheritance，XD)1.概念：致病基因位于X染色體上，雜合時就發(fā)病，這類疾病稱為X連鎖顯性（XD）遺傳病。2.基因型：正常男性—XaY；正常女性：XaXa；男性患者—XAY；女性患者：XAXa（雜合子）或XAXA（純合子）群體中致病基因頻率很低，女性純合子患者很少，一般是雜合子發(fā)病。女性有2條X染色體，其中任何一條攜帶致病基因都發(fā)病，因此女性攜帶致病基因的可能性為男性的2倍。因此女性XD發(fā)病率一般為男性的2倍。112當前112頁，總共127頁。X連鎖顯性遺傳病113當前113頁，總共127頁。3.常見婚配類型女性雜合子患者（XAXa）×正常男性（XaY