GOLD2014主要更新和慢阻肺個體化藥物治療(2014-11)

2014版GOLD更新說明2014年在GOLD2013修訂版的基礎(chǔ)上再次進(jìn)行了更新，已在GOLD官方網(wǎng)站（）公布。該更新主要參考了從2013年1月1日至2013年12月31日發(fā)表在PubMed（）上的出版物，共計292篇，其中的30篇對GOLD（2014更新版）產(chǎn)生了重要影響。GOLD2014更新版，延續(xù)了GOLD2013修訂版的框架和中心內(nèi)容，并對COPD的診斷、評估、管理作出了完善或新推薦。GOLD2014.第一頁，共44頁。增添的內(nèi)容（1）：疾病進(jìn)展17頁,左欄，最后段，第5行:

“死亡前一年運(yùn)動耐受力可能明顯下降”第二頁，共44頁。增添的內(nèi)容（2）：LAMA23頁,右欄，第二段，第13行，

抗膽堿能藥物阿迪溴胺（aclidinium）的作用時間超過12小時，而噻托溴銨和格隆溴銨作用超過24小時23頁,右欄，第二段，增加阿迪溴胺和格隆溴銨在改善肺功能和氣促方法與噻托溴銨相似，但其他終點(diǎn)的數(shù)據(jù)很少第三頁，共44頁。增添的內(nèi)容（3）：LAMA安全性24頁,左欄，第一段最后，修改為在TIOSPIR?試驗中顯示病死率和急性加重頻率在噻托溴銨干粉吸入和軟霧吸入之間無差異。

有報道經(jīng)全面罩吸入霧化溶液誘發(fā)急性青光眼，可能與溶液對眼睛的直接作用有關(guān)。第四頁，共44頁。增添的內(nèi)容（4）LAMA+LABA24頁,右欄，第二段最后，增加

“聯(lián)合LABA和LAMA顯著增加肺功能，但對患者報告的其他終點(diǎn)的影響有限。太少的證據(jù)評估是否聯(lián)合的長效支氣管舒張劑比單用噻托溴銨在預(yù)防急性加重方面更加有效”。第五頁，共44頁。增添的內(nèi)容（5）：運(yùn)動耐力與營養(yǎng)支持26頁,右欄，最后段結(jié)尾，增加

“然而，運(yùn)動耐力的增加不一定體現(xiàn)為日常體力活動的增加”28頁,右欄，第二段，修改為

營養(yǎng)不良者中，低-中度的依據(jù)提示，營養(yǎng)支持顯著增加慢阻肺患者體重和非脂肪體塊、6分鐘步行距離、呼吸肌肉力量和SGRQ比基線顯著改善。但補(bǔ)充的最佳的量和周期仍然不明確。第六頁，共44頁。增添的內(nèi)容（6）：治療的建議35頁,左欄，第三段，第4行，修改為“

然而，對于所有A組病人，依據(jù)其對肺功能和氣促的作用，短效支氣管舒張劑按需使用被推薦為首選治療”37頁,左欄，監(jiān)控與隨訪部分的第一段結(jié)尾部分，

增加“在慢阻肺的日常醫(yī)療中，與常規(guī)的醫(yī)療相比，綜合的自我管理或規(guī)律的監(jiān)控在生活質(zhì)量和自我效能方面沒有顯示出長期的益處?！钡谄唔摚?4頁。增添的內(nèi)容（7）：關(guān)于急性加重的治療42頁,右欄，第一行，

刪除“

推薦用30-40mg強(qiáng)的松龍，10-14天(依據(jù)D)”,

增加“推薦用40mg強(qiáng)的松龍，5天(依據(jù)B)”42頁,右欄，第一段的結(jié)尾部分，增加

“在AECOPD中，霧化吸入沙丁胺醇中添加鎂對FEV1無作用”第八頁，共44頁。2014GOLD加重期管理中關(guān)于糖皮質(zhì)激素的更新1推薦使用潑尼松30~40mg/d，10~14天改為推薦使用潑尼松40mg/d，連續(xù)5天（B類證據(jù)），盡管關(guān)于激素治療AECOPD的最佳療程，尚無充足的數(shù)據(jù)得出確切的結(jié)論。單獨(dú)霧化布地奈德可替代口服激素。1.GOLD2014.2.GroenewegenKH,etal.Mortalityandmortality-relatedfactorsafterhospitalizationforacuteexacerbationofCOPD.Chest,2003,124(2):459-467.長期使用全身激素是COPD患者死亡風(fēng)險增加的獨(dú)立危險因素2第九頁，共44頁。REDUCE研究：短期vs.傳統(tǒng)激素治療多中心，雙盲，隨機(jī)AECOPD患者(N=314)Day1甲強(qiáng)龍40mgivDay2~5潑尼松40mg/dDay1甲強(qiáng)龍40mgivDay2~14潑尼松(

40mg/d)結(jié)果：達(dá)到主要終點(diǎn)的，5天組和14天組分別各有56例和57例，5天治療組療效非劣于14天組主要終點(diǎn)指標(biāo)：到下次急性發(fā)作的時間，隨訪半年LeuppiJD，etal.JAMA,2013,309(21)：2223-31.第十頁，共44頁。增添的內(nèi)容（8）：其他43頁，輔助治療段的結(jié)尾，增加

“

住院的AECOPD患者中深靜脈栓塞和肺栓塞的風(fēng)險增加，預(yù)防栓塞的措施需要加強(qiáng)”45頁,左欄，急性加重家庭治療部分的最后，增加

“來源于不同研究的逐漸增加的數(shù)據(jù)提示，現(xiàn)有的各種遠(yuǎn)程醫(yī)療沒有顯示使慢阻肺患者獲益。因此，慢阻肺中不推薦遠(yuǎn)程醫(yī)療。”第十一頁，共44頁。2014版GOLD新增第7章的說明呼吸道疾病的癥狀隨年齡而變化，通常40歲之后，很難區(qū)分慢性氣流受限是由哮喘引起還是COPD引起。很大一部分慢性氣道疾病的患者，既有哮喘又有COPD的癥狀特點(diǎn)，因此，“重疊癥狀”被廣泛關(guān)注。這種類型的慢性氣流受限尚無統(tǒng)一名稱或定義。研究表明：有“重疊癥狀”的患者加重頻率更高，生活質(zhì)量更差，肺功能下降更快、高死亡率、消耗更多衛(wèi)生資源。15~55%的患者出現(xiàn)“重疊癥狀”，最終，15~20%患者確診為哮喘和COPD。

GOLD和GINA科學(xué)委員會提出了區(qū)分哮喘和COPD以及“重疊癥狀”的新理念——AsthmaCOPDOverlapSyndrome（ACOS）。用綜合征的概念去理解、歸納、抽象、定義。哮喘COPD重疊綜合征（ACOS）提供了初始治療方法，但需要臨床、病理生理學(xué)及遺傳學(xué)進(jìn)一步驗證。GOLD2014.第十二頁，共44頁。慢阻肺的個體化優(yōu)化藥物治療穩(wěn)定期的藥物治療急性加重期的藥物治療第十三頁，共44頁。（1）慢阻肺-支氣管哮喘重疊綜合征：ICS+長效支氣管舒張劑；（2）非頻繁加重表型：長效支氣管舒張劑和/或茶堿；（3）以慢支炎為主頻繁加重表型:長效支氣管舒張劑+ICS和PDE-4抑制劑（羅氟司特）等；（4）以肺氣腫為主的頻繁加重表型：長效支氣管舒張劑(+ICS);(5)局部肺氣腫特別明顯：肺減容術(shù)一、COPD臨床表型與治療選擇MiravitllesM,etal.TreatmentofCOPDbyclinicalphenotypes:puttingoldevidenceintoclinicalpractice.EurRespirJ2013,41:1252-1256.初步的研究探索結(jié)果，多數(shù)個體難以明確分到某一表型第十四頁，共44頁。二、穩(wěn)定期慢阻肺對治療的反應(yīng)第十五頁，共44頁。COPD治療后肺功能變化（與哮喘比較）第十六頁，共44頁。COPD肺功能的動態(tài)變化

（使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1）校正的平均

FEV1變化量(mL)024487296120156時間(周)–150–100–50050100安慰劑SALMFP***?舒利迭?15241521153415331248131713461375受試者人數(shù)11281218123012811049112711571180979105410781139906101210061073819934908975*與安慰劑相比p<0.001;?與沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p<0.001 Calverleyetal.NEJM2007第十七頁，共44頁。COPD治療的目標(biāo)與評價臨床癥狀改善（一定程度）：短期：癥狀、運(yùn)動耐受能力、生活質(zhì)量（有限的）長期：急性發(fā)作、病死率等（相對的）生理學(xué)指標(biāo)：FEV1：改善輕微肺容量變化（功能殘氣量和動態(tài)過度充氣）：改變比FEV1更明顯，與呼吸困難和運(yùn)動耐受能力改善有更好的相關(guān)呼吸動力學(xué)變化：呼吸肌肉力量、呼吸中樞驅(qū)動新的評價指標(biāo)：

HRCT，炎癥介質(zhì)譜等第十八頁，共44頁。GlobalStrategyforDiagnosis,ManagementandPreventionofCOPD

三、藥物治療的發(fā)展與選擇應(yīng)用2-激動劑

短效2-激動劑長效2-激動劑/超長效（維持24小時）抗膽堿能短效抗膽堿能長效抗膽堿能短效2-激動劑+抗膽堿能復(fù)方吸入劑茶堿類吸入激素長效2-激動劑+吸入激素復(fù)方吸入劑全身激素磷酸二酯酶-4抑制劑第十九頁，共44頁。患者首選次選備選ASAMA必要時或SABA必要時LAMALABASABA和SAMA茶堿BLAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶堿CICS/LABA或LAMALAMA和LABALAMA和PDE4抑制劑LABA和PDE4抑制劑SABA和/或SAMA茶堿DICS/LABA和/或LAMAICS/LABA和LAMAICS/LABA和PDE4抑制劑LAMA和LABALAMA和PDE4抑制劑羧甲斯坦SABA和/或SAMA茶堿20SABA

：短效β2受體激動劑LABA：長效β2受體激動劑SAMA：短效膽堿能受體拮抗劑LAMA：長效膽堿能受體拮抗劑ICS：吸入性糖皮質(zhì)激素GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDisease,GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease(GOLD)2014COPD穩(wěn)定期藥物治療方案（2014年GOLD治療指南）第二十頁，共44頁。β2受體激動劑的發(fā)展DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.190019602000腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇福莫特羅沙美特羅腎上腺素異丙腎上腺素沙丁胺醇沙美特羅福莫特羅新的特異性α/β激動劑β1和β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑選擇性β2激動劑高選擇起效速度快速起效快速起效快速起效起效慢快速起效快起效作用時間短效短效短效長效長效超長效21第二十一頁，共44頁。支氣管舒張劑的發(fā)展方向DiamantZ,etal.RespirMed.2007Mar;101(3):378-88.22快起效長效多種作用途徑聯(lián)合安全第二十二頁，共44頁。五、COPD抗炎治療的探索單純吸入激素（不再推薦）支氣管舒張劑（不具有明顯的抗炎作用）支氣管舒張劑+吸入激素發(fā)展新的抗炎藥物（磷酸二酯酶抑制劑+炎癥介質(zhì)的拮抗劑等）第二十三頁，共44頁。六、COPD共患病的認(rèn)識與處理GOLD2011的主要更新之一（新添章節(jié)）新指南重點(diǎn)關(guān)注：心血管、骨骼肌功能異常、骨質(zhì)疏松、焦慮與抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征與糖尿病全身表現(xiàn)（Systemicmanifestation）：體重下降、營養(yǎng)不良、骨骼肌功能異常等傳統(tǒng)的并發(fā)癥（complications）：自發(fā)性氣胸、肺動脈高壓與慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞、第二十四頁，共44頁。

COPD伴發(fā)病和全身表現(xiàn)的機(jī)制肺癌外周肺炎癥缺血性心臟病心力衰竭骨質(zhì)疏松糖尿病代謝綜合征正色素性貧血抑郁全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α骨骼肌萎縮惡液質(zhì)急性時相蛋白:C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D“溢出”BarnesPJetal,EurRespirJ.2009;33:1165–1185骨骼肌萎縮惡液質(zhì)急性時相蛋白:C反應(yīng)蛋白血清淀粉樣蛋白A表面活性蛋白D全身炎癥IL-6,IL-1β,TNF-α缺血性心臟病心力衰竭抑郁骨質(zhì)疏松糖尿病代謝綜合征正色素性貧血IL-6：白介素6IL-1β：白介素1βTNF-α：腫瘤抑制因子α共同的致病因素炎癥反應(yīng)和全身的影響氣道的損傷和清除能力下降疾病間的相互影響？共同的易感基因？第二十五頁，共44頁。COPD伴發(fā)病處理：總體原則伴發(fā)病存在嚴(yán)重影響COPD疾病進(jìn)展，需要積極治療各種伴發(fā)病均應(yīng)按照各自常規(guī)指南進(jìn)行治療，目前無依據(jù)表明合并COPD時需要改變各種伴發(fā)病的治療方案

GOLD2011第二十六頁，共44頁。COPD合并缺血性心臟病（IHD）

處理原則COPD患者中IHD發(fā)病率增加，但容易被忽略/診斷不足一、COPD患者合并IHD治療：應(yīng)該按照IHD指南進(jìn)行治療。應(yīng)用β阻斷劑：如果有β1阻斷劑應(yīng)用指征，推薦使用選擇性β1阻斷劑治療，其有益的一面高于治療帶來的潛在風(fēng)險，即使重癥COPD患者也如此。

二、IHD患者的COPD治療：按COPD常規(guī)治療進(jìn)行在合并存在不穩(wěn)定心絞痛時，應(yīng)該避免使用高劑量的β2激動劑。（注意個體化的問題）

GOLD2011第二十七頁，共44頁。合并心力衰竭（HF）的處理原則常見：30%穩(wěn)定期的COPD患者合并一定程度的HF（與AECOPD鑒別）

大約

30%的HF患者臨床上合并COPD（住院需求增加）

HF、COPD和哮喘是呼吸困難的常見原因（尤其是老年人）

一、COPD患者合并HF治療：HF應(yīng)該按照常規(guī)HF的指南進(jìn)行治療（臨床上常因為COPD使HF不能獲得充分治療）選擇性β1阻斷劑：改善HF的生存率，而且安全

[比索洛爾（bisoprolol）治療COPD患者合并HF時，F(xiàn)EV1有一定程度的降低，但未出現(xiàn)癥狀和生命質(zhì)量的惡化，臨床獲益明顯高于潛在風(fēng)險]

二、HF患者的COPD治療：COPD應(yīng)該按常規(guī)進(jìn)行治療重癥HF患者吸入β2激動劑治療需要密切觀察隨診（有個別研究報道HF患者吸入β2激動劑治療增加了死亡和住院的風(fēng)險）

GOLD2011第二十八頁，共44頁。合并高血壓（HBP）的處理原則高血壓是COPD最為常見的伴發(fā)病，對疾病預(yù)后有影響。

一、COPD患者合并高血壓的治療：高血壓應(yīng)該按照高血壓指南進(jìn)行常規(guī)治療有指征應(yīng)用時，應(yīng)該選擇選擇性β1阻斷劑。

二、高血壓患者的COPD治療：COPD應(yīng)該按常規(guī)進(jìn)行治療GOLD2011第二十九頁，共44頁。小結(jié)：穩(wěn)定期慢阻肺的治療研究熱點(diǎn)：臨床表型和生物標(biāo)記物---個體化治療支氣管舒張劑是基礎(chǔ)治療和緩解癥狀的主要治療（快起效、長效更有效）抗炎治療可減少急性加重頻率（尤其是非感染相關(guān)的）ICS+LABA聯(lián)合治療的適應(yīng)癥和藥物選擇值得關(guān)注多種藥物聯(lián)合治療是否能夠優(yōu)化治療效果？如何選擇病例？需要重視共患病的處理也需要關(guān)注非藥物治療的問題第三十頁，共44頁。慢阻肺的個體化優(yōu)化藥物治療穩(wěn)定期的藥物治療急性加重期的藥物治療第三十一頁，共44頁。COPD急性加重的誘因和機(jī)制WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣COPD炎癥性氣道加劇的氣道炎癥反應(yīng)病毒細(xì)菌污染共同作用效果誘發(fā)因素COPD氣道炎癥越嚴(yán)重，病理生理改變越明顯，導(dǎo)致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。全身性炎癥支氣管狹窄；水腫；痰液呼氣性氣流受限心血管疾病急性加重癥狀動態(tài)性肺過度充氣病毒xx慢性炎癥基礎(chǔ)上發(fā)生的急性炎癥加重——COPD急性加重機(jī)制第三十二頁，共44頁。AECOPD的誘發(fā)因素是什么？呼吸系統(tǒng)感染（細(xì)菌、病毒、偶有真菌）氣道痙攣（空氣污染，氣候改變等導(dǎo)致）藥物治療的中斷排痰障礙其它：不適當(dāng)吸氧、鎮(zhèn)靜劑或利尿藥，呼吸肌疲勞等病合類似AECOPD的表現(xiàn)：并心功能不全、氣胸、胸腔積液、返流誤吸第三十三頁，共44頁。Anthonisen分型I類患者同時具有三個標(biāo)準(zhǔn)推薦使用抗生素II類患者具有兩項標(biāo)準(zhǔn)有膿性痰,推薦使用抗生素?zé)o膿性痰,不推薦使用抗生素III類患者僅具有一項標(biāo)準(zhǔn)不推薦使用抗生素標(biāo)準(zhǔn):1)氣促加重2)咳嗽痰量增加3)膿性痰第三十四頁，共44頁。AECOPD臨床處理的要點(diǎn)1、尋找急性加重的誘發(fā)原因2、判斷是否存在感染和合理應(yīng)用抗菌藥物3、加強(qiáng)平喘治療（吸入支氣管舒張劑和全身激素）4、AECOPD合并呼吸衰竭的處理（氧療和機(jī)械通氣）5、防治可能存在的并發(fā)癥、伴發(fā)病等。6、最大程度恢復(fù)肺功能，并建立長期治療的計劃7、對患者的指導(dǎo)教育第三十五頁，共44頁。AECOPD抗菌治療策略應(yīng)該符合GOLD的總體治療原則:迅速改善患者癥狀,改善肺功能早期診斷并給與適當(dāng)?shù)目咕幬镞M(jìn)行治療，從而減緩疾病進(jìn)展，降低死亡率減少AECOPD的發(fā)病次數(shù)延長兩次急性發(fā)作的間期第三十六頁，共44頁。糖皮質(zhì)激素治療AECOPD的總體評價全身糖皮質(zhì)激素:口服或者靜脈支氣管擴(kuò)張劑+糖皮質(zhì)激素建議:強(qiáng)的松龍40mg/d,5天延長給藥時間不增加療效,卻會增加副作用霧化糖皮質(zhì)激素作為糖皮質(zhì)激素