腎臟疾病腎功能慢性減退的機制

關(guān)于腎臟疾病腎功能慢性減退的機制第一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎功能慢性減退的病理基礎(chǔ)腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質(zhì)纖維化第二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三大量臨床與基礎(chǔ)研究問題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進(jìn)展第三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎功能減退的重要因素原發(fā)病腎單位喪失的不良后果腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓腎小球肥大蛋白尿第四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三危險因素高血壓高磷高脂血癥性別高蛋白飲食種族腎單位數(shù)少交感神經(jīng)活性第五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三相關(guān)因素糖尿病藥物：腎毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠第六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）腎單位破壞腎臟的代償（結(jié)構(gòu)與功能）第七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎小球血流動力學(xué)的代償變化高灌注高濾過球囊內(nèi)高壓為SNGFR的改變，RA/RE及kf第八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三結(jié)構(gòu)代償：腎臟肥大生化改變細(xì)胞生長/肥大腎臟重量增加第九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容積增加第十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三小球容積增加上皮細(xì)胞系膜區(qū)基質(zhì)增加小球毛細(xì)血管長度第十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎臟肥大直接致腎小球硬化增加毛細(xì)血管壁張力：內(nèi)皮細(xì)胞上皮細(xì)胞系膜細(xì)胞第十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三血流動力學(xué)改變所致?lián)p害上皮細(xì)胞改變腎小球損害硬化系膜細(xì)胞/基質(zhì)區(qū)改變小管間質(zhì)改變第十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三PGC上升腎小球毛細(xì)血管機械張力增加內(nèi)皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成上皮細(xì)胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連固有細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型第十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三內(nèi)皮細(xì)胞：受壓細(xì)胞表面粘附分子：ICAM-1等細(xì)胞/生長因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等血小板粘附屏障功能破壞第十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三系膜細(xì)胞膠質(zhì)及其它基質(zhì)成分合成TGF-β細(xì)胞增殖/成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)型第十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三毒物炎癥影響足突細(xì)胞免疫機械第十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三足突細(xì)胞代償肥大形成多核巨細(xì)胞第十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三受損后早期：正常形態(tài)改變，足突消失中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞第十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三小管上皮細(xì)胞參與：證據(jù)：腎小球病變與小管間質(zhì)改變密切相關(guān)（60年代末）小管間質(zhì)病變可預(yù)測腎功能下降第二十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三機制小球基底膜通透性增加→大分子物質(zhì)→小管毒性小球血流動力學(xué)改變→腎灌注下降→小管缺血免疫機制炎癥介質(zhì)及細(xì)胞生長因子：從小球→小管代謝機制小管上皮細(xì)胞生物學(xué)變化：間質(zhì)纖維化母細(xì)胞第二十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三濾過蛋白對小管的影響內(nèi)飲→代謝→過量→溶酶體破裂蛋白的毒性：間質(zhì)炎癥硬化抗原提取第二十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三小管細(xì)胞激活：炎癥因子：補體，TNF-α，IL-1αmcp-1單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞TGF-β1：ECM積聚第二十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三小管細(xì)胞分化為纖維母細(xì)胞小鼠小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)染FSP-1

纖維母細(xì)胞FSP反義寡核苷抑制轉(zhuǎn)化小鼠小管上皮細(xì)胞EGF或TGF-β纖維母細(xì)胞第二十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三小管間質(zhì)病變→

GFR下降1、小管萎縮→致密斑→

TGF2、球后毛細(xì)血管堵塞→

RBF下降3、管周毛細(xì)血管壓迫→小管萎縮第二十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎小球固有細(xì)胞：不僅是結(jié)構(gòu)細(xì)胞、被動受害者主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機制

I、系膜細(xì)胞的增強

II、分泌合成、降解細(xì)胞外基質(zhì)

III、趨化因子

IV、粘附分子第二十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎內(nèi)細(xì)胞浸潤細(xì)胞：巨噬細(xì)胞淋巴細(xì)胞部位：腎小球小管間質(zhì)第二十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎臟病慢性進(jìn)展細(xì)胞浸潤機制單核、巨噬細(xì)胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質(zhì)（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質(zhì)、細(xì)胞因子、生長因子等）T淋巴細(xì)胞：參與腎損傷（分泌細(xì)胞因子及與單核巨噬細(xì)胞交互作用）血小板：通過促使小球內(nèi)凝血分泌TGFβ及PDGF第二十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三細(xì)胞因子與粘附因子巨噬細(xì)胞活化產(chǎn)生多種細(xì)胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學(xué)趨化因子、細(xì)胞因子新有腎臟細(xì)胞在IL1、TNFα作用下都可產(chǎn)生細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子上述作用在AngII作用下加劇第二十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三

T細(xì)胞單核/巨噬纖維性細(xì)胞因子（IL-I、IL-I、TNF-）生長因子（PDGF、FGF、TGF-

）小管細(xì)胞宿主纖母細(xì)胞肌纖母細(xì)胞

ECM產(chǎn)生間質(zhì)纖維形成第三十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三TGF生物功能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)ECM基因生成促進(jìn)PAI-I生成抑制MMP促進(jìn)TIMP促進(jìn)1整合素表達(dá)促進(jìn)凋亡細(xì)胞死亡（包括腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及近端腎小管細(xì)胞）第三十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三AII的非血流動力學(xué)作用NFkB：細(xì)胞粘附因子細(xì)胞因子醛固酮第三十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三醛固酮心肌細(xì)胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護(hù)作用第三十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三醛固酮的傳統(tǒng)認(rèn)識

調(diào)節(jié)水鹽代謝

血壓第三十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992第三十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿腎小球基底膜通透性免疫反應(yīng)與炎癥反應(yīng)/腎單位喪失detachment：內(nèi)皮細(xì)胞/上皮細(xì)胞AII可使通透性增加：血流動力學(xué)/非血流動力學(xué)第三十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三蛋白尿參與腎臟損害腎小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加

ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加

NF-kB轉(zhuǎn)錄增加溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補體

HDL/LDL

IGF-1

轉(zhuǎn)鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積第三十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三脂代謝異常腎病綜合征糖尿病腎病腎功能不全腎移植后第三十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三慢性腎臟病常有脂質(zhì)異常尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對LDL的作用原發(fā)病第三十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎臟疾病中脂質(zhì)代謝異常膽固醇甘油三酯HDL腎病綜合征

慢性腎衰血液透析CAPD腎移植第四十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高脂血癥是否確實參與腎臟病變

進(jìn)展？第四十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高脂血癥腎臟影響的證據(jù)1、遺傳性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白組分異常：慢性腎小球損害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔第四十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三機制：1、ROS：reactiveoxygenspecies2、炎癥過程3、刺激JG的腎素分泌4、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害：抑制NO所致擴血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：與甘油三脂有關(guān)7、有原發(fā)腎臟病變第四十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三血流動力學(xué)機制1、高脂飲食大鼠，腎小球內(nèi)壓升高2、脂質(zhì)刺激巨噬細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)3、脂肪酸衍生的血管活性物質(zhì)，干擾NO4、OX-LDL破壞血管內(nèi)皮功能NO減少5、血粘度增高血流減慢第四十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高血脂腎損害的特征腎小球內(nèi)巨噬細(xì)胞積聚腎小球肥大系膜區(qū)肥大PGc增高第四十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三臨床上：飲食/藥物抑制不同結(jié)果缺大系列RCT材料第四十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高蛋白攝入：血流動力學(xué)：

腎血流/GFR增加腎血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有關(guān)非血流動力學(xué)：氧化損傷,氨第四十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三過高蛋白飲食對腎病的影響高血流動力學(xué)RAS興奮高分解代謝尿毒癥毒素、氧化性應(yīng)激過多水、鈉鉀ANP、利鈉因子、醛固酮高磷PTH酸中毒糖皮質(zhì)激素、蛋白分解代謝第四十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三限制蛋白攝入動物試驗效果明確臨床上：缺乏較信服資料病人數(shù)，隨訪時間腎功能變化的精確評估

meta分析：危險性下降67%第四十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三限制蛋白：降低腎小球高濾過減少腎小球肥大

TGF-β表達(dá)下降

PGDF表達(dá)下降動物：低蛋白攝入可降低進(jìn)展速率人：傾向：攝入0.8-1.0g/Kg

注意營養(yǎng)不良及補充必需AA第五十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高血壓高危因素嚴(yán)格控制起動腎臟病變？第五十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高血壓對慢性腎病影響發(fā)生率很高60-80%程度嚴(yán)重與腎臟進(jìn)展直接相關(guān)與率中、心臟許多并發(fā)癥有關(guān)慢性腎病合并高血壓有特殊要求各病期選擇用藥有特殊要求第五十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三ACEI：降血壓降蛋白尿機制：降低身體及小球高壓以致腎小球的肥大增生降低小球?qū)Φ鞍椎耐ㄍ感约?xì)胞外基質(zhì)積聚下降：合成減少降解增多減輕炎癥細(xì)胞的反應(yīng)、纖維細(xì)胞的活性第五十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三隨機雙盲對照409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平

LewisNEnglJMed1993；329：1456第五十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三AIPRI研究：病人小球：192、間質(zhì)：105、高血壓：97、多囊腎：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組：benazepil

安慰劑同時用：CCB，β-block，loop利尿終點：1）Scr上升二倍；2）需透析結(jié)果：3年后，ACEI減一半在小球病中特別明顯，與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)第五十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三非糖尿?。弘S機雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎(chǔ)蛋白尿有關(guān)

MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939第五十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三血管緊張素II受體阻滯劑：AII：許多重要生理作用：血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、心肌肥厚心衰、進(jìn)行性腎功能衰竭需要進(jìn)一步臨床資料#第五十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三RENAAL總結(jié)(I)對于2型糖尿病腎病病人:科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩ESRD的進(jìn)展科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進(jìn)展(1/sCr斜率).科素亞減少因心衰所致的住院.所有這些益處都不依賴其降壓作用.Dataonfile,MSD第五十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三RENAAL總結(jié)(II)對于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風(fēng)、血管重建術(shù)不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。Dataonfile,MSD第五十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三抗高血壓作用：與其它降壓藥基本相似與雙克合用效果更明顯重的高血壓與其它藥合用降壓起步較慢無提高心率作用需長時間的研究第六十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三CCBA：與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留與ACEI比：無高鉀第六十一頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三CCBA：雙氫吡啶

Phenylalklamines（異博定）

benzothiazepins（diltiazem）組織特異性不同用途不一：心律失常高血壓第六十二頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三ＣＣＢ能降低糖尿病腎病蛋白尿ＣＣＢ能改善腎功能必須嚴(yán)格降壓第六十三頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三其它：抑制Ca2+

減輕血管損害減緩系膜細(xì)胞增生特異：入球動脈收縮缺血，如CSA第六十四頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三CCB對腎臟保護(hù)作用的機制探討對血流動力學(xué)的影響對細(xì)胞增生、纖維化的影響對細(xì)胞因子的影響第六十五頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三CCB廣泛應(yīng)用與腎臟疾病降壓作用快、效果好不引起GFR下降主要為在降壓基礎(chǔ)上對腎臟保護(hù)作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應(yīng)用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達(dá)到最好效果第六十六頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三高磷的影響鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統(tǒng)糖耐受脂代謝第六十七頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三降磷：限磷飲食/磷結(jié)合劑降蛋白尿降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢與限蛋白飲食有疊加效應(yīng)第六十八頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三性別/種族男性>女性慢性腎炎/ADPKD

高血壓/蛋白攝入/脂質(zhì)異常雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴(yán)重基因：社會經(jīng)濟狀態(tài)糖尿病/高血壓發(fā)生第六十九頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎單位的數(shù)目平均：60萬/腎，標(biāo)準(zhǔn)差：20萬腎單位少：

基因遺傳先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等（低出生兒）對腎病及高血壓的易感增加大多時間較長第七十頁，共八十頁，編輯于2023年，星期三腎移植的例子供腎者/獨腎：GFR：70%活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70%受腎者，身高/