劉曉晴 恩度-十周年（臨床應(yīng)用） 611

恩度十年

-----肺癌臨床研究和應(yīng)用策略解放軍第307醫(yī)院肺部腫瘤科

劉曉晴北京2016.06.11腫瘤十大特征：誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一Hanahan&Weinberg.Cell2011逃避生長(zhǎng)抑制逃避免疫攻擊無(wú)限的復(fù)制能力腫瘤促進(jìn)的炎癥激活浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移基因組不穩(wěn)定和突變抵抗細(xì)胞死亡異常細(xì)胞能量持續(xù)的增殖信號(hào)誘導(dǎo)血管生成Anti–VEGFMonotargetAnti–VEGFReceptorMultipletargetsKinaseInhibitorBroadspectruminhibitorsBevacizumabAvastsinAnti-VEGFRVEGFtrapSutentSorafenibAngiostatinEndostatin血管靶向藥物的分類循證與策略1：

擁有最多中國(guó)患者臨床研究數(shù)據(jù)的

抗血管生成藥物恩度：在中國(guó)完成三項(xiàng)治療晚期NSCLC

大型臨床研究的抗血管生成藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)恩度聯(lián)合TC臨床試驗(yàn)Ⅳ期臨床試驗(yàn)全國(guó)24個(gè)中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)NSCLC初治或復(fù)治493例全國(guó)10家中心前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)Ⅲ-Ⅳ期NSCLC126例全國(guó)154家中心開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)晚期NSCLC2725例ThoracicCancer4(2013)440–448JThoracOncol.2011;6:1104–1109ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598恩度治療晚期非小細(xì)胞肺癌的

III期臨床研究設(shè)計(jì)（n=493）NSCLC初治或復(fù)治493例PS0-2Ⅲ／Ⅳ期NVB25mg/m2d1,d5；CDDP30mg/m2d2-4恩度7.5mg/m2d1-14；每21d為1周期326例167例RNVB25mg/m2d1,d5；CDDP30mg/m2d2-4每21d為1周期組長(zhǎng)單位：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心(24家)臨床試驗(yàn)初治：復(fù)治=2：1；試驗(yàn)組：對(duì)照組=2：1恩度聯(lián)合NP方案治療晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究ThoracicCancer4(2013)440–448恩度III期臨床：OS、TTP長(zhǎng)期隨訪結(jié)果經(jīng)過(guò)超過(guò)5年的隨訪：恩度+NP組[13.75個(gè)月，418天，95%可信區(qū)間(CI)394-437天]安慰劑+NP組[9.77個(gè)月，297天95%(CI)257-313天(P<0.0001)13.75msvs9.77msp<0.0001恩度一線治療亞組恩度二線治療亞組ThoracicCancer4(2013)440–448TTPTTP隨訪樣本N=486恩度III期臨床：OS長(zhǎng)期隨訪結(jié)果的分層分析ThoracicCancer4(2013)440–448n=2725

PaclitaxelPlusCarboplatin(TC)VersusTCPlusEndostarinPatientsWithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC):Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,MulticentreStudyhttp://

Identifier：NCT00708812JThoracOncol.2011;6:1104–1109恩度:7.5mg/m2,iv,d8-21安慰劑:iv,d8-21紫杉醇:175mg/m2,iv,d1,q3w；卡鉑:AUC5,iv,d1,q3w；

63例Q3weeks×3cycles恩度+紫杉醇/卡鉑Q3weeks×3cycles

安慰劑+紫杉醇/卡鉑初治Ⅲ/ⅣNSCLCn=1261周期紫杉醇/卡鉑知情同意RECIST評(píng)價(jià)SD以上隨機(jī)分組63例A組Ｂ組1：1恩度對(duì)照Median(month)7.16.395％(CI)6.6---7.75.6---6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012恩度組顯著提高16周和24周的腫瘤無(wú)進(jìn)展率Time(week)腫瘤無(wú)進(jìn)展率P恩度(％)對(duì)照(%)1692770.0272480600.01524周內(nèi)恩度治療組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低JournalofThoracicOncology.June2011.6(6):1104-1109恩度聯(lián)合TC的隨機(jī)、雙盲多中心研究結(jié)果（n=126）MedianOS(months)151050JMDB1“恩度+化療”一線治療晚期NSCLC

突破化療瓶頸，OS超越18個(gè)月1.Scagliotti,etal.Oncologist20097.JCO(June1S),2005:713875988.JThoracOncol.2011;6:1104–1109

9.JCO,2010,28(15):Endo-IV9Endo-TC8Endo-III715.1617.618.7811恩度聯(lián)合化療治療所有類型NSCLC,

OS遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越12個(gè)月,且不限于非鱗癌，鱗癌患者同等獲益200620072008200920102011恩度連續(xù)6年被

NCCN中國(guó)版推薦為NSCLC一線治療選擇《中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》

晚期NSCLC患者的藥物治療一線藥物治療含鉑兩藥方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案，在化療基礎(chǔ)上可聯(lián)合血管內(nèi)皮抑素（恩度）；劑量15mg，第1-14天，21d/cycle支修益,石遠(yuǎn)凱,于金明等.中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版).中華腫瘤雜志,2015,37(1):67-78.中國(guó)晚期肺癌診治專家共識(shí)（2016年版）

抗血管生成治療循證與策略2：

與細(xì)胞毒+鉑類藥物聯(lián)合用于一線治療的優(yōu)選藥物恩度聯(lián)合含鉑兩藥方案

治療晚期NSCLC主要臨床研究結(jié)果研究化療方案nORR%DCR%TTP(m)OS(m)恩度III期NP+恩度32235.473.36.313.75NP16419.5643.69.77恩度IV期NP+恩度76824.6181.97.517.3GP+恩度80926.4583.447.8618.36DP+恩度36516.4472.055.7914.54TP+恩度30224.580.468.3220.92恩度TC研究TC+恩度6139.3TC612367.26.315.8ThoracicCancer4(2013)440–448JThoracOncol.2011;6:1104–1109ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598恩度IV期臨床研究證實(shí)最佳給藥時(shí)機(jī)：一線用藥療效優(yōu)于復(fù)治23Endostar:7.5mg/m2,iv,d8-21Placebo:iv,d8-21PTX:175mg/m2,iv,d1,q3w；CBP:AUC5,iv,d1,q3w；

63ptsQ3weeks×3cyclesEndostar+Paclitaxel/carboplatinQ3weeks×3cycles

Placebo+Paclitaxel/carboplatin

1stLineⅢ/ⅣNSCLC1stcycleofPTX/CBPInformedconsentEvaluatedaccordingtoRECISTAtleastSDRandomized63pts0+19%-29%EnrollmentRECIST

A組Ｂ組1：1試驗(yàn)設(shè)計(jì)恩度聯(lián)合TC的研究：入組患者均為未經(jīng)治療的晚期NSCLC恩度聯(lián)合TC：

恩度組提高緩解率16.4%恩度組對(duì)照組P=0.07816.4%恩度TC研究JournalofThoracicOncology.June2011.6(6):1104-1109

恩度聯(lián)合TC：

恩度組顯著提高臨床受益率達(dá)90.2%恩度組對(duì)照組P=0.00423%恩度TC研究JournalofThoracicOncology.June2011.6(6):1104-1109一線治療化療聯(lián)合恩度療效明顯優(yōu)于單用化療恩度對(duì)照Median(month)7.16.395％(CI)6.6,7.75.6,6.9HR(≤24weeks)0.416(95%CI)(0.209,0.827)Pvalue0.012*恩度平均用藥周期僅為3.1個(gè)月，沒(méi)有足周期和維持治療，6個(gè)月后PFS差距逐漸縮小，如果能長(zhǎng)周期維持治療，結(jié)局將可能更加令人鼓舞？？??！JThoracOncol.2011;6:1104–1109循證與策略3：

長(zhǎng)周期持續(xù)治療顯著延長(zhǎng)患者生存恩度周期統(tǒng)計(jì)量N2725Mean(SD)2.57(1.22)Md(Q3-Q1)2.00(2.00)<1周期261周期3012周期14823周期1234周期6845-6周期109SUNY,2010ASCO恩度IV期試驗(yàn)總體用藥周期回顧2725例病例分析

65.4%的患者用藥1-2個(gè)周期周期數(shù)例數(shù)N18072周期9513周期1044周期6445周期86周期100剔除了在治療期間因PD而中途脫落的病例。剔除病例包括：因?yàn)槊撀洹?周期前進(jìn)展及2周期評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)展而未繼續(xù)使用恩度治療的病例。恩度周期統(tǒng)計(jì)量N2725Mean(SD)2.57(1.22)Md(Q3-Q1)2.00(2.00)<1周期261周期3012周期14823周期1234周期6845-6周期109恩度IV期試驗(yàn)總體用藥周期回顧2725例病例分析65.4%的患者用藥1-2個(gè)周期SUNY,2010ASCO17.4月21.6月P<0.001HR=1.504(95%CI:1.243,1.819)初治患者比較復(fù)治患者比較P=0.167HR=1.193(95%CI:0.929-0.153)17.6月21.1月恩度IV期研究結(jié)果同樣表明：

恩度長(zhǎng)周期用藥患者(>2cycles)比短期停藥者生存期更長(zhǎng)ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentofNSCLC.JCO,2010,28(15):7598化療+

≤2周期恩度

n=531化療+

>2周期恩度n=619對(duì)IV期臨床試驗(yàn)中的一線患者進(jìn)行篩選，剔除了在治療期間因PD而中斷治療的病例，對(duì)1150例接受2周期以上恩度治療患者進(jìn)行分析。循證與策略4：

獨(dú)特內(nèi)源性活性蛋白更安全更可靠縱觀三項(xiàng)大樣本臨床研究的安全性總結(jié)恩度Ⅲ期臨床試驗(yàn)恩度聯(lián)合TC臨床試驗(yàn)恩度Ⅳ期臨床試驗(yàn)全國(guó)24個(gè)中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心試驗(yàn)NSCLC初治或復(fù)治493例總計(jì)納入分析3344例NSCLC患者全國(guó)10家中心前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試驗(yàn)Ⅲ-Ⅳ期NSCLC126例全國(guó)154家中心開(kāi)放、大樣本、多中心單臂試驗(yàn)入組晚期NSCLC2725例NCICTC3/4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)比較發(fā)生率（%）恩度III期臨床試驗(yàn)中恩度組3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)恩度聯(lián)合TC臨床試驗(yàn)中恩度組3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)恩度IV期臨床試驗(yàn)中3～4級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)恩度組對(duì)照組恩度組對(duì)照組*P>0.05*******P>0.05NCICTC3/4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)比較發(fā)生率（%）恩度III期臨床試驗(yàn)中恩度組3～4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)恩度聯(lián)合TC臨床試驗(yàn)中恩度組3～4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)恩度IV期臨床試驗(yàn)中3～4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)恩度組對(duì)照組恩度組對(duì)照組*********P>0.05*P>0.05恩度聯(lián)合化療不增加出血發(fā)生率發(fā)生率（%）恩度組對(duì)照組恩度III期臨床試驗(yàn)中2組出血發(fā)生的比較恩度聯(lián)合TC臨床試驗(yàn)中2組均無(wú)出血發(fā)生恩度組對(duì)照組恩度IV期臨床試驗(yàn)中出血發(fā)生情況*P>0.05*2組均無(wú)出血發(fā)生恩度IV期臨床研究：

可應(yīng)用于鱗癌、腺癌以及腦轉(zhuǎn)移