DPP抑制劑西格列汀在型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢

DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者綜合管理中的優(yōu)勢——回望西格列汀上市七年的證據(jù)1當(dāng)前1頁，總共44頁。提綱2型糖尿病患者血糖綜合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議2當(dāng)前2頁，總共44頁。中國糖尿病治療面臨挑戰(zhàn)1.中國2型糖尿病防治指南.中華內(nèi)分泌與代謝雜志.2008;24(2).2.YangWY,NEnglJMed.2010;362:1090-1101.3.PanCY,etal.CurrMedResOpin.2009;25(1):39-45.4.紀(jì)立農(nóng),等.中華糖尿病雜志.2012;07(04):397-401.5.IDFDiabetesAtlasgroup,DRCP,2013.6.

NingGuangetal.JAMA.2013;310(9):948-958.(n=2430)亞洲糖尿病治療現(xiàn)狀調(diào)查（Diabcare1998-2006）中國區(qū)結(jié)果(n=172199)中國2型糖尿病藥物治療狀況調(diào)查研究2010年結(jié)果(n=2702)IDF統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2011年中國糖尿病死亡人數(shù)位列全球第一，為113.2萬例3當(dāng)前3頁，總共44頁。2型糖尿病患者血糖綜合管理理念降糖作用低血糖

風(fēng)險體重增加心血管

風(fēng)險對細(xì)胞數(shù)量及功能影響以改善患者生活質(zhì)量為目標(biāo)4當(dāng)前4頁，總共44頁。提綱2型糖尿病患者血糖綜合管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議5當(dāng)前5頁，總共44頁。胰島素抵抗胰高糖素抑制不足細(xì)胞功能失調(diào)胃腸道吸收葡萄糖慢性β細(xì)胞功能衰竭胰島素分泌不足β細(xì)胞功能異常DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis,2003;3(Suppl1):S24-40二甲雙胍格列酮類α-糖苷酶抑制劑口服降糖作用機(jī)制DPP-IV抑制劑磺脲類格列奈類6當(dāng)前6頁，總共44頁。以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療作用機(jī)制DPP-IV=dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003;12(1):87–100;AhrénBCurrDiabRep2003;3:365–372.腸道GLP-1釋放無活性GLP-1(9-36)進(jìn)餐活性GLP-1(7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4酶西格列汀沙格列汀維格列汀利格列汀7當(dāng)前7頁，總共44頁。腸促胰素針對2型糖尿病病理生理的多個方面RALPHA.DEFRONZO,etal.DIABETESCARE,VOLUME36,SUPPLEMENT2,AUGUST2013S127-S1388當(dāng)前8頁，總共44頁。常用口服降糖藥物的優(yōu)勢和劣勢InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.9當(dāng)前9頁，總共44頁。DPP-4抑制劑作用機(jī)制與特點(diǎn)2012ADA/EASD共識指出，DPP-4抑制劑機(jī)制與特點(diǎn)如下：口服DPP-4抑制劑增加活性GLP-1及GIP水平DPP-4抑制劑主要作用為胰島素與胰高糖素雙調(diào)節(jié)DPP-4抑制劑不增加體重腸促胰素類藥物自身不會引起低血糖InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.DeaconCF,DiabetesObesMetab2011;13:7–1810當(dāng)前10頁，總共44頁。提綱中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議11當(dāng)前11頁，總共44頁。DPP-4抑制劑在2型糖尿病患者

血糖綜合管理中的優(yōu)勢DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似DPP-4抑制劑低血糖發(fā)生風(fēng)險低DPP-4抑制劑不引起體重增加DPP-4抑制劑可能改善疾病進(jìn)展DPP-4抑制劑服用方便，依從性好12當(dāng)前12頁，總共44頁。MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.

扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P<0.001)(n=339)FPG-1.7mmol/L2-hPPG

扣除安慰劑效應(yīng)后的改變(與安慰劑相比，P<0.001)(n=297)-3.1mmol/L西格列汀單藥亞洲臨床研究HbA1c,FPG,PPG相對安慰劑組降低R*西格列汀

100mgqd(n=352)

安慰劑

(n=178)治療18周中國、印度和韓國的T2DM患者未使用AHA

7.5≤HbA1c≤

11%使用AHA7.0≤HbA1c≤

10%13當(dāng)前13頁，總共44頁。二甲雙胍單藥治療控制不佳的2型糖尿病患者，

加用西格列汀后顯著降低HbA1c基線HbA1c

(%)

<9%

9%-10%

>10%基線均值(%)

8.4

9.4

10.5扣除安慰劑效應(yīng)后HbA1c較基線的變化(%)-1.8-0.9-0.8-2-1.5-10西格列汀

n=35n=41n=19-0.5全分析集經(jīng)過生活方式干預(yù)、二甲雙胍劑量（≥1500mg/d）、安慰劑導(dǎo)入2周，共有190例T2DM患者隨機(jī)分組（平均HbA1c為9.2%，糖尿病平均病程7.9年）接受安慰劑或西格列汀100mgqd治療18周ItamarRaz,CurrentMedicalResearchandOpinion,200814當(dāng)前14頁，總共44頁。西格列汀HbA1c降幅與格列吡嗪相當(dāng)

達(dá)到復(fù)合終點(diǎn)患者比例更高THOMASL,etal.ADA2010Abstract.0580-P.Naucketal.DiabetesObesMetab.2007;9:194–205.二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳（6.5%≤HbA1c≤10%）患者的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，在52周時進(jìn)行數(shù)據(jù)分析聯(lián)合二甲雙胍，西格列汀與格列吡嗪比較研究復(fù)合終點(diǎn)：HbA1c下降>0.5%、無體重增加和無低血糖發(fā)生15當(dāng)前15頁，總共44頁。30周期間的低血糖事件30周期間的體重變化至少1例低血糖事件的患者%西格列汀100mg+二甲雙胍格列美脲1–6mg+二甲雙胍平均體重較基線的變化，kgn=516n=518n=465n=461第30周的HbA1c較基線變化（主要終點(diǎn)）HbA1c的LS均值(95%CI)較基線的變化，%n=443n=436預(yù)先規(guī)定的非劣性臨界=0.40%(95%CI)

0.07%(–0.03,0.16)

西格列汀HbA1c降幅與格列美脲相當(dāng),低血糖發(fā)生率更低，體重減輕（95%CI）

–15.0%（–19.3,–10.9）（P<0.001）=–2.0kg（P<0.001）所有患者均使用二甲雙胍單藥（≥1500mg/天）治療而血糖控制不佳符合方案人群APaT人群APaT=所有經(jīng)治患者；CI=可信區(qū)間.a格列美脲的平均劑量（18周劑量調(diào)整期后）為2.1mg/天。1.

ArechavaletaRetal.DiabetesObesMetab.2011;13:160–168.16當(dāng)前16頁，總共44頁。DPP-4抑制劑降糖療效與現(xiàn)有藥物相似

不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險低一項(xiàng)meta分析，納入了1950-2010年間27項(xiàng)非胰島素降糖藥物聯(lián)合二甲雙胍的RCT研究（n=11,198），結(jié)果表明各類藥物降糖療效總體相似，DPP-4抑制劑不增加體重，低血糖發(fā)生風(fēng)險低PhungOJ,JAMA.2010Apr14;303(14):1410-8所有藥物磺脲類格列奈類TZDsAGIsDPP-4抑制劑GLP-1類似物HbA1c變化（%）HbA1c達(dá)標(biāo)體重變化（kg）總體低血糖17當(dāng)前17頁，總共44頁。2013AACE指南藥物選擇的考慮因素低血糖風(fēng)險體重增加風(fēng)險使用的便利性花費(fèi)對腎、心、肝病的影響GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.5.最小化低血糖風(fēng)險需要優(yōu)先考慮。它會影響安全性、依從性和費(fèi)用6.最小化體重增加風(fēng)險需要優(yōu)先考慮。它也會影響安全性、依從性和費(fèi)用18當(dāng)前18頁，總共44頁。2013AACE藥物推薦：

腸促胰素為僅次于二甲雙胍推薦的一線藥物按推薦順序：GLP-1、DPP-4抑制劑僅位于二甲雙胍之后其中二甲雙胍、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑為綠色標(biāo)識。

SGLT-2、TZD、SU/GLN為黃色GLP-1受體激動劑

、DPP-4抑制劑也可作為雙藥及三藥聯(lián)合的選擇，且為綠色標(biāo)識。

GarberAJ，etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.19當(dāng)前19頁，總共44頁。薈萃分析：

西格列汀改善β細(xì)胞功能指標(biāo)AmJMedSci,2009;337(5):321–328穩(wěn)態(tài)模型評估(HOMA-β)西格列汀vs安慰劑（對比安慰劑，西格列汀對HOMA-β改善的加權(quán)平均數(shù)）胰島素原/胰島素比值(PI/IR)西格列汀vs安慰劑對比安慰劑，西格列汀對胰島素原/胰島素比值改善的加權(quán)平均數(shù)24周聯(lián)合格列吡酮治療24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究24周單藥安慰劑對照研究18周單藥安慰劑對照研究18周單藥安慰劑對照研究24周單藥安慰劑對照研究24周二甲雙胍聯(lián)合治療研究24周聯(lián)合格列吡酮治療24周格列美脲聯(lián)合對照治療24周格列美脲聯(lián)合對照治療二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究二甲雙胍起始聯(lián)合治療研究30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究30周聯(lián)合二甲雙胍治療研究18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮18周聯(lián)合二甲雙胍對比羅格列酮12周日本單藥安慰劑對照研究24周單藥不同劑量研究21周單藥不同劑量研究20當(dāng)前20頁，總共44頁。西格列汀促進(jìn)恢復(fù)胰島形態(tài)結(jié)構(gòu)動物體內(nèi)研究顯示：西格列汀促進(jìn)胰島α、β細(xì)胞比例恢復(fù)，胰島形態(tài)恢復(fù)正常，而格列吡嗪無此作用JamesMu,EuropeanJournalofPharmacology2009;623:148-154.糖尿病對照組胰島切面用抗胰島素抗體（綠色）或抗胰高血糖素抗體（紅色）染色非糖尿病對照組西格列汀治療組格列吡嗪治療組21當(dāng)前21頁，總共44頁。心血管安全性匯總分析：西格列汀組與

非暴露組MACE及心血管相關(guān)死亡無差異aMACE包括缺血性事件和心血管死亡b排除沒有事件的4項(xiàng)研究后，21項(xiàng)研究，對14,611名患者中13,462名患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析CI=置信區(qū)間；MACE=主要心血管不良事件；RR=校正后發(fā)生率的比值1.EngelSetal.CardiovascularDiabetology.2013;12:3.總計78名患者發(fā)生至少一次MACE相關(guān)事件總計22名患者發(fā)生一次心血管相關(guān)死亡22當(dāng)前22頁，總共44頁。DPP-4抑制劑心血管安全性良好

存在潛在心血管保護(hù)作用AdaptedfromHarshalR.Patiletal.AmJCardiol20120.0010.11010000.010.1110100DPP-4抑制劑更好DPP-4抑制劑更差風(fēng)險比M-H，隨機(jī)，95%CI18項(xiàng)研究的薈萃分析，旨在評估DPP-4抑制劑治療2型糖尿病對心血管事件的安全性。主要研究終點(diǎn)為心血管不良事件的進(jìn)展，心血管不良事件定義為心血管疾病引起的死亡、非致死性心?；蚣毙怨诿}綜合征、卒中、心律不齊和心衰。23當(dāng)前23頁，總共44頁。西格列汀:改善2型糖尿病患者蛋白尿，不影響腎小球?yàn)V過率日本36名T2DM患者，HbA1C≥6.5%，eGFR≥60

mL/min/1.73m2給予常規(guī)飲食運(yùn)動藥物治療6月，再予西格列汀50mgq.d治療6月西格列汀治療前（-6M-0M）ACR無明顯改變(ΔACR:2.3±19.9)西格列汀治療后（0M-6M）ACR明顯降低(ΔACR:-20.6±24.6);SachikoHattori.EndocrineJournal2011,58(1),69-73ACR:蛋白肌酐比（mg/g）eGFR:腎小球?yàn)V過率mL/min/1.73m224當(dāng)前24頁，總共44頁。DPP-4抑制劑酶抑制率比較一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、開放標(biāo)簽的交叉研究，入組43-64歲的22名患者，未經(jīng)降糖藥物治療或藥物洗脫6-12周以上，HbA1c7.4%(6.4%-9.0%)的患者，交叉給予西格列汀、沙格列汀、維格列汀或安慰劑治療，每種藥物治療周期5天，洗脫期≥10天，在每個治療周期結(jié)束分析DPP-4酶抑制率。西格列汀100mgqd的DPP-4酶抑制率高于沙格列汀5mgqd和維格列汀50mgqd，維格列汀50mgbid的酶抑制率與西格列汀100mgqd相似DanielA.Tatosian,

2013EASDposter25當(dāng)前25頁，總共44頁。提綱中國糖尿病治療挑戰(zhàn)及以患者為中心的血糖管理理念2型糖尿病的病理生理和常用降糖藥物DPP-4抑制劑在以患者為中心的血糖管理的優(yōu)勢DPP-4抑制劑在血糖綜合管理中的應(yīng)用建議26當(dāng)前26頁，總共44頁。以患者為中心，個體化血糖控制目標(biāo)患者的態(tài)度和期望的治療結(jié)果低血糖和其他不良事件的潛在風(fēng)險糖尿病病程預(yù)期壽命重要的合并癥確診的血管并發(fā)癥資源及支持系統(tǒng)較嚴(yán)格較寬松積極性高，依從性高，自我管理能力強(qiáng)積極性差，依從性差，自我管理能力差低高新診斷長無無充分病程長短嚴(yán)重嚴(yán)重受限少/輕少/輕InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.27當(dāng)前27頁，總共44頁。藥物治療的選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇28當(dāng)前28頁，總共44頁。GarberAJ,EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-336.2013AACE指南流程

DPP-4抑制劑不良反應(yīng)風(fēng)險低MET=二甲雙胍；DPP-4i=二肽基肽酶4抑制劑；GLP-1RA=胰高血糖素樣多肽1受體激動劑；TZD=噻唑烷二酮類；AGI=α糖苷酶抑制劑；COLSVL=考來維侖；BCR-QR=溴隱亭速釋片；SU=磺脲類；GLN=格列奈類；SGLT-2=鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑藥物。CHF=充血性心衰；CVD=心血管疾??；GU：生殖泌尿不良事件較少或可能獲益需謹(jǐn)慎使用可能發(fā)生不良反應(yīng)中度/重度

輕度29當(dāng)前29頁，總共44頁。aPrespecifiednoninferioritymargin=0.40%.LS=least-squares.AschnerPetal.DiabetesObesMetab.2010;12(3):252–261.西格列汀HbA1c降幅及治療達(dá)標(biāo)率與二甲雙胍相當(dāng),胃腸道副反應(yīng)少于二甲雙胍24周篩選期單盲安慰劑治療階段R西格列汀100mgqd(n=528)二甲雙胍2000mg(n=522)a篩選1周2周2型糖尿病,n=1050,18–78歲

未曾服藥或停用現(xiàn)用口服降糖藥物≥4個月,HbA1c6.5%–9.0%30當(dāng)前30頁，總共44頁。藥物治療的選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇31當(dāng)前31頁，總共44頁。二甲雙胍之后的二線藥物選擇針對2型糖尿病病理生理保護(hù)/改善β細(xì)胞功能，持久控制血糖不良反應(yīng)無增加心血管的安全性/潛在保護(hù)32當(dāng)前32頁，總共44頁。三大國際醫(yī)學(xué)組織+CDS聯(lián)合推薦

DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會AACE歐洲糖尿病研究協(xié)會EASD一致推薦DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍美國糖尿病協(xié)會ADA33當(dāng)前33頁，總共44頁。西格列汀改善β細(xì)胞功能胰島素合成釋放西格列汀抑制α細(xì)胞的胰高血糖素釋放二甲雙胍減少糖原異生和糖原分解二甲雙胍具有胰島素增敏作用β細(xì)胞功能障礙肝葡萄糖生成過多胰島素抵抗1.AschnerP,KipnesMS,LuncefordJK,etal.Effectofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinasmonotherapyonglycemiccontrolinpatientswithtype2diabetes.DiabetesCare.2006;29:2632–2637.

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ZhouG,MyersR,LiY,etal.RoleofAMP-activatedproteinkinaseinmechanismofmetforminaction.JClinInvest.2001;108:1167–1174.西格列汀+二甲雙胍

針對糖尿病發(fā)病的三個核心因素34當(dāng)前34頁，總共44頁。DPP-4抑制劑是二甲雙胍治療不佳患者的理想選擇機(jī)制不良反應(yīng)不良反應(yīng)無增加兩藥機(jī)制互補(bǔ)當(dāng)前35頁，總共44頁。西格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療持久穩(wěn)定控制血糖APT=all-patients-treated;bid=twicedaily;LS=least-squares;qd=oncedaily.Williams-HermanDetal.DiabetesObesMetab.2010;12(5):442–451.西格列汀100mgqd(n=50)二甲雙胍500mgbid(n=64)西格列汀50mgbid+二甲雙胍1,000mgbid(n=105)二甲雙胍1,000mgbid(n=87)西格列汀50mgbid+二甲雙胍500mgbid(n=96)延長實(shí)驗(yàn)24-周持續(xù)期LSMeanHbA1cChangeFromBaseline,%–1.2–1.1–1.3–1.4–1.7平均HbA1c

基線=8.5%–8.7%0612182430384654627078911046.06.57.07.58.08.59.0Weeks1091例T2DM初治患者（HbA1c7.5-11%,平均HbA1c8.7%）進(jìn)入隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究。共有906例患者完成24周治療后進(jìn)入試驗(yàn)延長30周治療，511例患者完成54周進(jìn)入延長50周治療。周36當(dāng)前36頁，總共44頁。藥物治療的選擇二甲雙胍不耐受患者的藥物選擇二甲雙胍之后的二線藥物選擇特殊人群的藥物治療選擇37當(dāng)前37頁，總共44頁。老年人群的藥物治療選擇1.DiabetesMellitusinOlderPeople:PositionStatementonbehalfoftheInternationalAssociationofGerontologyandGeriatrics(IAGG),theEuropeanDiabetesWorkingPartyforOlderPeople(EDWPOP),andtheInternationalTaskForceofExpertsinDiabetes.JAMDA13(2012)497e502老年患者低血糖發(fā)生率高，未被發(fā)現(xiàn)的低血糖存在嚴(yán)重后果（如跌倒，認(rèn)知損害，住院等）老年患者使用長效磺脲類藥物或強(qiáng)化胰島素方案低血糖發(fā)生風(fēng)險高；服用多種藥物、認(rèn)知損害，營養(yǎng)障礙，剛剛出院或者住老人院的患者低血糖發(fā)生風(fēng)險增高對于降糖不達(dá)標(biāo)