急性缺血性卒中溶栓治療進(jìn)展

一、腦梗死的治療方案

（診療指南2015年）1、溶栓：uk

(尿激酶)

rtPA(重組組織型纖溶酶原激活劑）2、抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷。3、抗凝：華法林。4、降纖：蘄蛇酶、纖溶酶、降纖酶。5、擴(kuò)容：低分子右旋糖酐6、神經(jīng)保護(hù)劑：依達(dá)拉奉7、其他：丁基苯酞、尤瑞克林8、中醫(yī)中藥第一頁(yè)，共35頁(yè)。二、溶栓治療的定義溶栓治療是指人為地應(yīng)用某些藥物（溶栓劑），使腦動(dòng)脈內(nèi)的血栓/栓子溶解,堵塞的血管再通,腦血流恢復(fù)正常,從而達(dá)到使局部腦缺血造成的神經(jīng)功能缺損的癥狀、體征得以緩解或減輕的目的。急性腦梗死的超早期溶栓治療是當(dāng)今治療急性缺血性卒中（AIS）最有前途和最有希望的方法之一，可迅速恢復(fù)梗死區(qū)的血流改善患者的神經(jīng)功能。然而，其經(jīng)歷并非一帆風(fēng)順，其代價(jià)是不可估量的。第二頁(yè)，共35頁(yè)。三、溶栓治療的經(jīng)歷1、溶栓治療AIS始于50年代末期（最早在1958年）。2、60至70年代初期廣泛應(yīng)用，藥物系第一代，診療水平有限，病例選擇困難，較多出血并發(fā)癥。3、70年代中后期幾近被放棄。4、80年代再度興起：原因：CT、MRI的問世，新溶栓藥的開發(fā)（rtPA），心梗溶栓成功的鼓舞。第三頁(yè)，共35頁(yè)。四、溶栓治療AIS循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1995年美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究（NINDS）rtPA研究組對(duì)624例發(fā)病3小時(shí)AIS患者進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示：AIS溶栓治療3個(gè)月后神經(jīng)功能正?；蚪咏Ｕ哒?0%，對(duì)照組28%，癥狀性腦出血6.40%，對(duì)照組0.60%，因此，1996年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于AIS3小時(shí)患者。第四頁(yè)，共35頁(yè)。

1995~1998年歐洲急性腦卒中研究協(xié)作組（ECASS）I期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)分別納入620例和800例AIS患者。rtPA1.10mg/kg和0.9mg/kg，治療時(shí)間窗均＜6h。

結(jié)果：溶栓組與對(duì)照組患者發(fā)病3個(gè)月的神經(jīng)功能比較：差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.277）第五頁(yè)，共35頁(yè)。

2008年歐洲協(xié)作組急性腦卒中的研究Ⅲ（ECAS—Ⅲ）：方法與NINDS一樣rtPA0.9mg/kg，時(shí)間3-4.5h，病例821例。

結(jié)果顯示：溶栓組52.4%患者神經(jīng)功能改善良好。對(duì)照組45.20%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.04）。此結(jié)果：作為2009年卒中醫(yī)療領(lǐng)域的一個(gè)重要文件，被美國(guó)AHA/ASA在stroke上做為正式的循證醫(yī)學(xué)推薦（I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。第六頁(yè)，共35頁(yè)。中國(guó)：1996-2000年，中國(guó)國(guó)家“九五”攻關(guān)課題協(xié)作組，由北京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神內(nèi)負(fù)責(zé)；

第一階段：開放試驗(yàn)的臨床研究：選入516例，全國(guó)15個(gè)研究中心共同協(xié)作完成，入選年齡35-80歲，發(fā)病時(shí)間為6h以內(nèi)，如為進(jìn)展性卒中可放寬至12h，uk150萬u。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24h后神經(jīng)功能就有明顯改善，癥狀性腦出血率3.91%，死亡率1.9%。第七頁(yè)，共35頁(yè)。第二階段：1998.7-2000.12，收集病例511例，51個(gè)研究中心參與，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究，是目前我國(guó)最大規(guī)模的尿激酶溶栓試驗(yàn)。年齡35-75歲，發(fā)病時(shí)間6h以內(nèi)。分三組：A組uk150萬u癥狀性出血4.52%B組uk100萬u癥狀性出血3.09%C組生理鹽水癥狀性出血2.03%A、B組與C組比較：神經(jīng)功能的恢復(fù)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義第八頁(yè)，共35頁(yè)。五、溶栓治療的理論依據(jù)一、缺血半暗帶的提出缺血半暗帶的定義：

1977年，Astrup等通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)首次提出缺血半暗帶的概念（理論），1981年Astrup將缺血半暗帶定義為：腦缺血壞死周圍的腦組織，其血流灌注水平低于維持正常腦功能的血流水平，但高于引起腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的腦血流水平。（圖示）

第九頁(yè)，共35頁(yè)。二、缺血半暗帶的生物學(xué)改變中心梗死區(qū)：當(dāng)局部腦缺血發(fā)生后幾分鐘（3-4分鐘），核心區(qū)域血流急劇下降，局部腦血流量（rcBF）＜10-12ml/100g.min，ATP合成終止，離子泵衰竭，細(xì)胞發(fā)生壞死。缺血半暗區(qū)：圍繞梗死區(qū)周邊受損較輕，rcBF降至＜12-20ml/100g.min，細(xì)胞內(nèi)外離子保持平衡，結(jié)構(gòu)完整，生物學(xué)上仍然存活，細(xì)胞處于休眠或半休眠狀態(tài)，這一區(qū)域稱缺血半暗區(qū)，此區(qū)具有雙向轉(zhuǎn)化。第十頁(yè)，共35頁(yè)。缺血半暗帶正常區(qū)缺血半暗區(qū)rcBFPWI梗死區(qū)rcBFDWI第十一頁(yè)，共35頁(yè)。三、缺血半暗帶的影像學(xué)依據(jù)MRI的彌散加權(quán)成像（DWI）在腦缺血發(fā)生數(shù)分鐘后即可顯示不可逆損傷組織即缺血核心的壞死區(qū)；PWI主要反映血流的動(dòng)力學(xué)和腦血管功能狀態(tài)的不足即低灌注區(qū)（缺血區(qū)）。因此PWI-DWI不匹配區(qū)被用來描述經(jīng)過及時(shí)干預(yù)仍然有可能恢復(fù)的腦組織，即缺血半暗區(qū)，是治療時(shí)間窗或半暗帶存活時(shí)間的客觀影像學(xué)依據(jù)，可為臨床篩選溶栓治療提供依據(jù)。第十二頁(yè)，共35頁(yè)。缺血半暗帶第十三頁(yè)，共35頁(yè)。六、溶栓治療時(shí)間窗選擇△ 治療時(shí)間窗的定義由于缺血半暗帶內(nèi)的腦組織損傷具有可逆性，但存在治療和恢復(fù)這些神經(jīng)功能的措施必須在一定的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行方為有效，這個(gè)時(shí)間段即為治療時(shí)間窗，它包括再灌注時(shí)間窗和神經(jīng)保護(hù)時(shí)間窗?！髅绹?guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所（NINDS）臨床研究的溶栓治療時(shí)間窗為3h?！鳉W洲協(xié)作組急性卒中研究（ESASS）臨床研究的溶栓治療時(shí)間窗為4.5h?！髦袊?guó)的“九五攻關(guān)”臨床研究的溶栓治療時(shí)間窗為6h。△現(xiàn)在多模式的神經(jīng)影像學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)溶栓治療時(shí)間窗有可能延長(zhǎng)，AIS:可做PET.PWI—DWI第十四頁(yè)，共35頁(yè)。七、溶栓治療的方法（一）、靜脈溶栓：rtPA是0.9mg/kg（最大量不超過90mg）。10%的劑量靜推90%靜滴1h。uk150萬u或100萬u+生理鹽水100-150ml，靜滴0.5h。（二）動(dòng)脈溶栓（三）動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓2006年國(guó)內(nèi)朱其義對(duì)動(dòng)靜脈聯(lián)合溶栓與單用靜脈溶栓進(jìn)行比較。66例靜脈溶栓2h內(nèi)癥狀和體征未明顯改善的MCA閉塞患者。動(dòng)溶：30例顯效率66.7%死亡率13.3%靜溶：36例顯效率16.7%死亡率41.7%（P＜0.05）。（四）動(dòng)脈溶栓+機(jī)械碎栓（五）溶栓治療聯(lián)合血管內(nèi)超聲治療第十五頁(yè)，共35頁(yè)。八、溶栓藥物第1代SK、UK為代表。第2代rtPA為代表(rtPA是1983年通過DNA重組技術(shù)在體外合成的，故稱為重組組織型纖溶酶原激活劑)。第3代包括：去氨普酶、瑞替普酶、替奈普酶（TNK-tPA）。第十六頁(yè)，共35頁(yè)。九、溶栓治療的并發(fā)癥

1、腦出血(非癥狀性腦出血、癥狀性腦出血)A組uk150萬u癥狀性出血4.52%非癥狀性出血9.03%B組uk100萬u癥狀性出血3.09%非癥狀性出血5.56%C組安慰劑癥狀性出血2.03%非癥狀性出血4.73%美國(guó)：rtPA

癥狀性出血6.40%對(duì)照組癥狀性出血0.60%第十七頁(yè)，共35頁(yè)。2、再閉塞：心梗的17%，腦梗10-20%

3、再灌注損傷：①自由基過度產(chǎn)生及其“瀑布式”連鎖反應(yīng)②神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣超載③興奮性氨基酸的毒性作用第十八頁(yè)，共35頁(yè)。十、靜脈溶栓的適應(yīng)癥與禁忌癥1、適應(yīng)癥：A.年齡18~80歲；B.發(fā)病4.5h以內(nèi)（rtPA）或6h內(nèi)（尿激酶）C.腦功能損害的體征持續(xù)存在超過1h，且比較嚴(yán)重（NIHSS評(píng)分大于4分？）；D.腦CT已排除顱內(nèi)出血，且無早期大面積腦梗死影像學(xué)改變（明顯占位效應(yīng)伴中線結(jié)構(gòu)移位、急性低密度病灶或者腦溝消失>MCA供血范圍1/3）；E.患者后家屬簽署知情同意書。第十九頁(yè)，共35頁(yè)。2、禁忌癥：A.既往有顱內(nèi)出血，包括可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血；近3個(gè)月有頭顱外傷史；近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血；近2周內(nèi)進(jìn)行過大的外科手術(shù)；近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺。B.近3個(gè)月內(nèi)有腦梗死或心肌梗死史，但不包括陳舊小腔隙梗死而未遺留神經(jīng)功能體征。C.嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或嚴(yán)重糖尿病患者。D.體檢發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性出血或外傷（如骨折）的證據(jù)。第二十頁(yè)，共35頁(yè)。E.已口服抗凝藥且INR>1.5;48h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍）F.血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L，血糖<2.7mmol/LG.血壓：收縮壓>180mmHg，或舒張壓>100mmHgH.妊娠I.不合作第二十一頁(yè)，共35頁(yè)。給藥R-tPA使用劑量0.9mg/KG，最大劑量90mg。根據(jù)體重計(jì)算總劑量。將總劑量的10%，團(tuán)注。剩下90%加入液體靜脈泵入，1小時(shí)內(nèi)完成。記錄開始以及結(jié)束時(shí)間。輸注結(jié)束后生理鹽水沖管。第二十二頁(yè)，共35頁(yè)。一般處理密切監(jiān)測(cè)BP最初24h內(nèi)盡量避免中心靜脈穿刺和動(dòng)脈穿刺溶栓時(shí)或結(jié)束至少30分鐘內(nèi)盡量避免留置尿管最初24h內(nèi)盡量避免留置鼻飼管最初24h內(nèi)不使用阿司匹林或抗凝劑第二十三頁(yè)，共35頁(yè)。溶栓后監(jiān)測(cè)溶栓期間密切監(jiān)測(cè)神經(jīng)功能狀態(tài)、BP、HR測(cè)血壓q15min×2h，其后q30min×6h，其后q60min×16h測(cè)脈搏和呼吸q1h×12h，其后q2h×12h神經(jīng)功能評(píng)分q1h×6h，其后q3h×72h卒中小組密切觀察病情變化，及時(shí)判斷有無顱內(nèi)出血或全身出血征象。如果病情惡化及時(shí)復(fù)查CT，否則24h后復(fù)查

第二十四頁(yè)，共35頁(yè)。Rt-PA輸注過程中注意事項(xiàng)出現(xiàn)下列情況，停止輸注：過敏反應(yīng)：顯著低血壓、舌源性腫脹神經(jīng)功能惡化：意識(shí)水平下降（GCS評(píng)分眼/運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目評(píng)分下降2分）病情加重（NIHSS評(píng)分大于等于4分）血壓>185/110mmHg持續(xù)存在或伴隨神經(jīng)功能惡化嚴(yán)重全身出血：胃腸道或者腹腔出血第二十五頁(yè)，共35頁(yè)。神經(jīng)功能惡化處理評(píng)價(jià)新發(fā)神經(jīng)功能缺損安排急診CT急查凝血功能必要時(shí)查血小板功能等特殊指標(biāo)第二十六頁(yè)，共35頁(yè)。出血處理原則靜脈/動(dòng)脈穿刺點(diǎn)出血-壓迫止血血壓升高-顱內(nèi)出血-神經(jīng)外科會(huì)診血壓降低伴有休克-胃腸道或腹腔出血癥狀性ICH可輸注新鮮冰凍血漿（4U）或者冷沉淀；血小板（1U）請(qǐng)神經(jīng)外科或者血液專科會(huì)診CT隨診纖溶狀態(tài)獲得糾正后才可考慮手術(shù)第二十七頁(yè)，共35頁(yè)。附：腦干梗死的判斷與溶栓治療臨床表現(xiàn)：常見癥狀：頭暈/頭昏、眩暈、頭痛、嘔吐、復(fù)視、視覺障礙、共濟(jì)失調(diào)、麻木、無力常見體征：肢體無力共濟(jì)不協(xié)調(diào)眼球運(yùn)動(dòng)障礙口咽機(jī)能障礙交叉癱交叉感覺障礙（基底動(dòng)脈或雙側(cè)椎動(dòng)脈閉塞是危及生命的嚴(yán)重腦血管事件，引起腦干梗死，出現(xiàn)眩暈、嘔吐、四肢癱瘓、共濟(jì)失調(diào)、肺水腫、消化道出血、昏迷和高熱等。）第二十八頁(yè)，共35頁(yè)。診斷要點(diǎn)：（1）高齡、往往有動(dòng)脈粥樣硬化易患因素；（2）急性起病，表現(xiàn)為眩暈（特別是年齡＞60歲）、惡心、耳鳴、血壓升高、復(fù)視、口周和面部麻木、突然站立不穩(wěn)或行走不穩(wěn)，意識(shí)障礙等后循環(huán)供血區(qū)受累癥狀；（3）出現(xiàn)交叉性神經(jīng)體征、小腦性共濟(jì)失調(diào)，雙下肢病理征陽(yáng)性中的1種或多種體征；（4）MRI顯示腦干病灶，T1加權(quán)成像（T1WI）呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)。

（5）TCD提示椎基底動(dòng)脈系供血不足。

第二十九頁(yè)，共35頁(yè)。輔助檢查：CT：CT掃描易出現(xiàn)假陰性和假陽(yáng)性，對(duì)腦干梗死的檢出率僅為6.7%-10.5%。MRI：腦干梗死的檢出率可達(dá)92%-100%，DWI對(duì)急性腦梗死最為敏感，多數(shù)后循環(huán)卒中和癥狀持續(xù)1小時(shí)以上的TIA患者可發(fā)現(xiàn)急性DWI異常第三十頁(yè)，共35頁(yè)。腦干梗死常見的綜合征1