急性缺血性卒中消化道出血防治策略-2014年指南解讀

合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中目錄第一頁(yè)，共32頁(yè)。目錄合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中2第二頁(yè)，共32頁(yè)。消化道出血是中國(guó)

急性缺血性卒中*患者的主要并發(fā)癥之一中國(guó)國(guó)家卒中登記數(shù)據(jù)（CNSR）：2007.9-2008.8N=11,560急性缺血性卒中*（AIS）患者住院期間的主要并發(fā)癥急性缺血性卒中*：由腦缺血導(dǎo)致的急性神經(jīng)功能缺失，癥狀維持24h以上且癥狀發(fā)生時(shí)間在14d以內(nèi)。ChineseMedicalJournal2012;125(14):2449-2454第三頁(yè)，共32頁(yè)。消化道出血的AIS患者以上消化道潰瘍?yōu)橹魑笣?3.5%胃潰瘍45.4%食管潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍26.1%十二指腸球部潰瘍36.4%食管潰瘍18.2%結(jié)腸潰瘍4.3%輕度消化道出血的AIS患者重度消化道出血的AIS患者一項(xiàng)臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院的回顧性分析（按內(nèi)鏡檢查結(jié)果分析）該項(xiàng)研究共納入920例急性腦缺血患者，共有72例（7.8%）患者發(fā)生消化道出血，發(fā)生胃腸道出血的時(shí)間平均為卒中發(fā)病后8.83±7.54d；在72例消化道出血患者中，共有34例有可靠的內(nèi)鏡檢查結(jié)果，其中輕度出血組23例，重度出血組11例。EurNeurol2009;62:212–218內(nèi)鏡檢查結(jié)果提示，消化道出血的AIS患者一般至少有兩處不同程度的黏膜損傷，最容易發(fā)生在胃的基底部。

但這些黏膜損傷通常沒(méi)有發(fā)生穿孔，而是淺表黏膜毛細(xì)血管的滲血。AIS：急性缺血性卒中4第四頁(yè)，共32頁(yè)。中國(guó)CNSR研究：發(fā)生消化道出血的AIS患者

短期或長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加AIS患者住院期間發(fā)生vs.未發(fā)生消化道出血的經(jīng)校正后*的死亡風(fēng)險(xiǎn)比OR（消化道出血有vs.無(wú)）*按年齡、性別、NIHSS基線評(píng)分、高血壓、糖尿病、血脂異常、房顫病史、冠心病病史、卒中病史、卒中家族史、吸煙、嗜酒、抗凝治療、抗血小板治療校正后ChineseMedicalJournal2012;125(14):2449-2454AIS：急性缺血性卒中5第五頁(yè)，共32頁(yè)。AIS患者消化道出血的原因分析1,2應(yīng)激性潰瘍抗血小板等藥物的使用AIS患者消化道出血1.AmJGastroenterol2006;101:1655–1665；2.EurNeurol2009;62:212–218

因卒中導(dǎo)致的胃輕癱還有其他未知的原因合理使用抗血小板藥物，可顯著降低AIS患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)AIS：急性缺血性卒中6第六頁(yè)，共32頁(yè)?？寡“逅幬锏氖褂檬茿IS患者消化道出血的常見(jiàn)原因之一，合理使用抗血小板藥物可

顯著降低AIS患者消化道出血風(fēng)險(xiǎn)AIS：急性缺血性卒中7第七頁(yè)，共32頁(yè)。目錄合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中選擇低消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)的抗血小板藥物長(zhǎng)期使用，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量消化道出血的高?；颊撸寡“逅幬飸?yīng)與PPI或H2受體拮抗劑的聯(lián)用8第八頁(yè)，共32頁(yè)。ASA相比其他抗血小板藥物，對(duì)消化道損傷更直接.1.ScandJGastroenterol2000;5:464-469;2.中華內(nèi)科雜志.2013:52(3):264-70；3.Circulation2008;118:1894-1909對(duì)已存在潰瘍的患者其他：對(duì)既往無(wú)潰瘍的患者局部+全身?yè)p傷促進(jìn)潰瘍形成無(wú)直接損傷作用阿司匹林（ASA）直接刺激消化道黏膜破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障抑制環(huán)氧化酶(COX)，減少前列腺素的合成，從而減少胃黏膜血流量，不利于胃黏膜修復(fù)肯定延緩愈合抑制血小板聚集，可能抑制內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，影響潰瘍的愈合可能延緩愈合如氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛目前尚無(wú)泡騰片或腸溶片較平片明顯降低阿司匹林消化道損傷危險(xiǎn)的臨床證據(jù)29第九頁(yè)，共32頁(yè)。而且，高劑量阿司匹林會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)P=0.009105%低劑量阿司匹林(≤100mg/d)高劑量阿司匹林(≥200mg/d)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加105%大出血發(fā)生率一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。EurHeartJ2009;30(8):900-7.10第十頁(yè)，共32頁(yè)。負(fù)荷劑量的氯吡格雷卻未增加出血風(fēng)險(xiǎn)中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志2008，34（11):658-662.AIS：缺血性卒中急性期CLASS預(yù)研究：AIS患者服用負(fù)荷劑量氯吡格雷vs.常規(guī)劑量的不良反應(yīng)發(fā)生率一項(xiàng)前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照、平行開(kāi)放研究起病48h內(nèi)入院的71例非心源性急性腦梗死/TIA患者,隨機(jī)分為負(fù)荷劑量氯吡格雷組(首劑300mg,之后75mg/d)、標(biāo)準(zhǔn)劑量氯吡格雷組(75mg/d),連用28d，研究發(fā)現(xiàn)使用負(fù)荷劑量氯吡格雷者7d內(nèi)卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)情況有降低的趨勢(shì)，但出血風(fēng)險(xiǎn)并未顯著增加。11第十一頁(yè)，共32頁(yè)。CAPRIE研究：平均隨訪1.9年，氯吡格雷較阿司匹林消化道出血及胃腸道不適發(fā)生率顯著降低Lancet.1996;348:1329-39P=NSP＜0.05事件發(fā)生率來(lái)自CAPRIE研究，采用前瞻性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計(jì)，共納入19185例近期缺血性卒中、心?；蛲庵軇?dòng)脈病患者，隨機(jī)接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均隨訪1.9年。P＜0.05事件發(fā)生率12%25%15%12第十二頁(yè)，共32頁(yè)。FDAMedicalReview：

氯吡格雷消化道出血風(fēng)險(xiǎn)低于替格瑞洛IntJCardiol.2013;168(3):1739-44.研究者為比較PLATO研究中氯吡格雷與替格瑞洛出血風(fēng)險(xiǎn)差異，對(duì)其FDAmedicalreview進(jìn)行了深入分析，并得出結(jié)論：在出血問(wèn)題上，氯吡格雷優(yōu)于替格瑞洛。PLATO研究是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心的臨床研究。消化道/肛門(mén)出血發(fā)生率RR：1.23（95%CI：0.93,1.64）N=9,235N=9,18613第十三頁(yè)，共32頁(yè)。共識(shí)推薦：長(zhǎng)期聯(lián)合使用抗栓藥物，應(yīng)將

藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量中華內(nèi)科雜志.2013:52(3):264-70抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012更新版）

長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時(shí)，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量，即阿司匹林為75-100mg/d，氯吡格雷75mg/d，華法林劑量將國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）目標(biāo)定在，但對(duì)于機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者可能需要更高強(qiáng)度的抗凝治療。14第十四頁(yè)，共32頁(yè)。缺血性卒中患者服用氯吡格雷

50mg/d

vs.75mg/d，出血風(fēng)險(xiǎn)并未降低CerebrovascDis2012;34；229-39.P=0.2274P=0.5035P=0.6496P=NS118個(gè)日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中（隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天）患者，隨機(jī)接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治療52周。事件率COMPASS研究：氯吡格雷50mg/dvs.75mg/d服用1年

出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)差異15第十五頁(yè)，共32頁(yè)。而且，氯吡格雷50mg/d

vs.75mg/d，

缺血性卒中患者的缺血性事件累積發(fā)生率呈上升趨勢(shì)氯吡格雷75mg/d（n=552）氯吡格雷50mg/d（n=558）P=0.4118心血管事件累積發(fā)生率隨訪時(shí)間（周）31%118個(gè)日本機(jī)構(gòu)的1100例非心源性缺血性卒中（隨機(jī)入組前發(fā)作至少8天）患者，隨機(jī)接受50mg/天（n=558）或75mg/天氯吡格雷（n=552）治療52周；主要終點(diǎn)：出血不良事件發(fā)生率；次要療效終點(diǎn)：血管事件發(fā)生率，包括缺血性卒中/MI/外周動(dòng)脈疾??；次要安全性終點(diǎn)：嚴(yán)重不良事件、嚴(yán)重出血不良事件及其他預(yù)設(shè)的不良事件。CerebrovascDis2012;34;229-39.16第十六頁(yè)，共32頁(yè)。各國(guó)指南均推薦氯吡格雷75mg用于卒中二級(jí)預(yù)防Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024；2.中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）.2011;3(3):84-93對(duì)于非心源性缺血性卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），抗血小板藥物推薦阿司匹林單藥（50～325mg/d）（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）、阿司匹林/緩釋雙嘧達(dá)莫（25/200mg/dbid）（Ⅰ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）、氯吡格雷單藥（75mg/d）（IIa級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）1對(duì)于非心源性栓塞性缺血性腦卒中或TIA患者，建議給予抗血小板藥物預(yù)防缺血性腦卒中和TIA復(fù)發(fā)（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)），抗血小板藥物的選擇以單藥治療為主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（50-325mg）都可以作為首選藥物（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）22014年AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南2010年中國(guó)缺血性腦卒中和短暫性腦缺血二級(jí)預(yù)防指南17第十七頁(yè)，共32頁(yè)。長(zhǎng)期聯(lián)合使用抗血小板藥物會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南（2014）對(duì)于輕型卒中/TIA患者，建議在發(fā)病后24小時(shí)內(nèi)聯(lián)合使用阿司匹林和氯吡格雷，持續(xù)服用90天。（Ⅱb，B）對(duì)于輕型卒中/TIA患者，聯(lián)合服用阿司匹林和氯吡格雷2-3年，較單藥服用，會(huì)顯著增加出血風(fēng)險(xiǎn)；因此，不推薦缺血性卒中/TIA患者常規(guī)長(zhǎng)期使用聯(lián)合抗血小板藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。（Ⅲ，A）AIS：急性缺血性卒中18第十八頁(yè)，共32頁(yè)。AIS患者發(fā)生消化道出血的危險(xiǎn)因素?fù)?jù)加拿大卒中登記數(shù)據(jù)1（RCSN，N=6,853，），卒中嚴(yán)重程度、腫瘤和消化性潰瘍病史是AIS患者消化道出血的獨(dú)立影響因素；據(jù)臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院的回顧性分析2（N=920，），敗血癥，消化道出血史，因卒中導(dǎo)致的意識(shí)障礙，肝/腎功能不足是AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；據(jù)MayoClinic醫(yī)院研究中心（N=16,612，1976-1994）報(bào)道3：急性卒中患者患者消化道出血還與長(zhǎng)時(shí)間使用NSAIDs藥物，長(zhǎng)期大量使用抗凝藥，HP（幽門(mén)螺桿菌）感染及使用激素有關(guān)據(jù)FOOD研究（N=3,012，）報(bào)道4，營(yíng)養(yǎng)不良也是急性卒中患者消化道出血的危險(xiǎn)因素1.Neurology2008;71:650-655;2.EurNeurol2009;62:212–218;3.stroke1994;25:2146-2148；4.Stroke2003;34:1450-1456AIS：急性缺血性卒中19第十九頁(yè)，共32頁(yè)。發(fā)生消化道出血的AIS患者常合并多個(gè)危險(xiǎn)因素占胃腸道出血AIS患者的比例臺(tái)灣長(zhǎng)庚醫(yī)院回顧性分析研究：消化道出血的AIS患者的危險(xiǎn)因素*數(shù)量的統(tǒng)計(jì)EurNeurol2009;62:212–218*危險(xiǎn)因素：為該項(xiàng)研究中經(jīng)過(guò)多元logistic回歸分析后確定的影響AIS患者消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括：敗血癥，消化道出血史，因卒中導(dǎo)致的意識(shí)障礙，肝/腎功能不足AIS：急性缺血性卒中20第二十頁(yè)，共32頁(yè)。在我國(guó)，消化道出血史是醫(yī)生對(duì)非心源性卒中患者不處方抗血小板藥物的主要原因之一在全國(guó)7個(gè)城市的29家（三級(jí)醫(yī)院27家）醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科同時(shí)進(jìn)行的一項(xiàng)研究，共連續(xù)納入非心源性卒中患者994例。研究還提示，女性、腦出血病史、消化道出血史是醫(yī)生不處方抗血小板藥物的主要原因。中國(guó)29家醫(yī)院研究：超過(guò)1/3有消化道出血史的非心源性卒中患者出院未應(yīng)用抗血小板藥物P<0.0001所占比例中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志2013;16(23):29-31我們肯定的是，對(duì)于卒中患者，無(wú)論是否有消化道出血史，不服用抗血小板藥物肯定會(huì)增加缺血性事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；但是對(duì)于此類(lèi)消化道出血的高危患者，應(yīng)如何合理使用抗血小板藥物？21第二十一頁(yè)，共32頁(yè)。中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)建議：對(duì)于消化道出血的高危患者，

抗血小板藥物應(yīng)與PPI或H2受體拮抗劑聯(lián)用評(píng)估抗血小板治療適應(yīng)癥評(píng)估消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)（符合下列≥1項(xiàng)）消化道潰瘍及并發(fā)癥病史消化道出血史雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療預(yù)防性使用PPI或H2受體拮抗劑檢測(cè)HP,如陽(yáng)性則給予治療下列≥2項(xiàng)危險(xiǎn)因素：年齡≥65歲使用糖皮質(zhì)激素消化不良或胃食管反流病是否HP:幽門(mén)螺桿菌PPI：質(zhì)子泵抑制劑中華內(nèi)科雜志.2013:52(3):264-270抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012更新版）22第二十二頁(yè)，共32頁(yè)。BMC2014：氯吡格雷與PPI聯(lián)用，

顯著降低有胃腸道出血病史的心血管疾病患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)瑞典處方藥藥物登記研究：90天死亡風(fēng)險(xiǎn)比（

其他治療組vs.氯吡格雷+PPI）90天死亡風(fēng)險(xiǎn)比（OR）自，瑞典病人登記數(shù)據(jù)中共有98,725例消化道潰瘍出血的患者，該研究納入其中2,285例首次發(fā)生心血管事件（急性心梗、卒中和心絞痛）患者，其中80%為既往消化道出血病史，20%為入組后隨訪90天新發(fā)生的出血事件患者。按照患者接受的治療方案分為4組，分別是氯吡格雷+PPI組，氯吡格雷和PPI均不用組，僅用PPI組合，僅用氯吡格雷組。比較各組的死亡事件和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。PPI包括奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑，埃索美拉唑。N=1,7791.BMCPharmacologyandToxicology2014;15(22):1-8;2.NHS.Clopidogrel/PPIinteractionDec20133.CurrentVascularPharmacology2013;11:1-7;4.CurrentGastroenterologyReports2013;15(6):329P<0.05P<0.05藥理學(xué)研究證實(shí)氯吡格雷與部分PPI存在相互作用，但目前僅局限于奧美拉唑和埃索美拉唑2；臨床研究結(jié)果有些不統(tǒng)一，證實(shí)氯吡格雷與部分PPI不能聯(lián)用的研究均非高級(jí)別的臨床證據(jù)，且有各樣的不足，因此其結(jié)果充滿爭(zhēng)議3,4；專(zhuān)家建議：依舊按照指南，對(duì)需要的患者處方抗血小板藥物和PPI；對(duì)于奧美拉唑，目前尚無(wú)足夠證據(jù)對(duì)其給出推薦意見(jiàn)3。23第二十三頁(yè)，共32頁(yè)。目錄合理使用抗血小板藥物，預(yù)防AIS患者發(fā)生消化道出血123AIS患者發(fā)生消化道出血后的診療策略消化道出血在中國(guó)AIS患者中的現(xiàn)狀和疾病特點(diǎn)AIS：急性缺血性卒中24第二十四頁(yè)，共32頁(yè)。非靜脈曲張上消化道出血診治流程中國(guó)實(shí)用鄉(xiāng)村醫(yī)生雜志2012;19(24):6-9中國(guó)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南2012《中華內(nèi)科雜志》編委會(huì)《中華消化雜志》編委會(huì)《中華消化內(nèi)鏡雜志》編委會(huì)25第二十五頁(yè)，共32頁(yè)。是否必須停用抗血小板藥物呢？如果停用抗血小板藥物，多久可以再次恢復(fù)使用呢？如果AIS患者服用抗血小板藥物的同時(shí)發(fā)生消化道出血，那么——AIS：急性缺血性卒中26第二十六頁(yè)，共32頁(yè)。藥理學(xué)研究提示：心血管病患者停用抗血小板藥物（氯吡格雷）后，血小板功能在第7天就可回復(fù)到基線水平共納入171例長(zhǎng)期接受阿司匹林穩(wěn)定治療的心血管疾病患者，隨機(jī)改為服用氯吡格雷75mg/d或安慰劑，28天后，停用氯吡格雷。在停藥后第7天，14天和28天測(cè)定ADP活化的血小板功能指標(biāo)。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停藥7天后就回到基線水平。血小板活化百分比JAmCollCardiol.2014;63(3):233-239.27第二十七頁(yè)，共32頁(yè)。臨床研究也提示：缺血性卒中患者停用抗血小板藥物（氯吡格雷）后，卒中再發(fā)及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增高CerebrovascDis2013;35:538–543卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥7天）卒中再發(fā)率（氯吡格雷停藥組停藥30天）卒中、心梗和心血管死亡發(fā)生率（氯吡格雷停藥組停藥30天）P<0.001P=0.002P<0.001事件發(fā)生率（單位：每1000患者·日）在PRoFESS事后分析研究中，堅(jiān)持服用氯吡格雷的患者腦卒中發(fā)生率為0.11/1000患者·日；氯吡格雷停藥后，停藥7天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的5倍，停藥30天卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是堅(jiān)持服藥組的5.3倍，且均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。N=7,864N=2,176一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、2×2析因試驗(yàn)，總計(jì)納入20332例90天內(nèi)發(fā)生缺血性卒中的患者，隨機(jī)接受阿司匹林25mg+雙嘧達(dá)莫200mgbid或氯吡格雷75mg/天。該事后分析研究旨在評(píng)價(jià)停用抗血小板藥物后卒中和心血管事件的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。注：在氯吡格雷停藥組中，不包括因發(fā)生終點(diǎn)事件而停藥的患者，49%因不良反應(yīng)終止，34.2%因依從性差終止，其他原因占26.8%28第二十八頁(yè)，共32頁(yè)。所以，發(fā)生消化道出血后，抗血小板策略調(diào)整需基于缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡1某些患者因停用抗血小板藥物會(huì)增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)，建議該類(lèi)患者盡量避免完全停用抗血小板藥物