慢性粒細(xì)胞白血病2016

發(fā)病率占成人白血病的15%，全球發(fā)病率是1/10萬人。我國的發(fā)病率為萬人，本病可見于各年齡組，我國CML的患者較西方更為年輕化，西方國家的中位發(fā)病年齡是67歲，國內(nèi)的幾個(gè)地區(qū)的流行病調(diào)查顯示CML的中位發(fā)病年齡是45-50歲。男性高于女性，男女之比為3：2。在酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）靶向治療之前，中位生存期為5-7年。第一頁，共61頁。bcr-abl1-陽性（CML患者骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)、FISH、或QPCR證實(shí)）是CMLNCCN指南的焦點(diǎn)。bcr-abl1-陰性不是慢性粒細(xì)胞白血病?；颊邲]有明確骨髓增殖性腫瘤（MPN；真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性骨髓纖維化），但具有慢性粒細(xì)胞白血病臨床特征，但沒有BCR-ABL1，可叫做“Ph陰性”或“非典型CML”，這些患者預(yù)后比bcr-abl1-陽性cml差。第二頁，共61頁。治療第三頁，共61頁。第四頁，共61頁。慢性期CML初始治療伊馬替尼（400mg每天一次）仍為推薦的一線治療（1類）對(duì)新診斷患者的CP-CML。根據(jù)FDA最近批準(zhǔn)的尼洛替尼（300mg每天兩次）和達(dá)沙替尼（100mg每天一次），指南還包括尼羅替尼或達(dá)沙替尼作為一線治療方案（1類）在新診斷的患者。這個(gè)建議是基于長期的隨機(jī)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼和尼洛替尼與伊馬替尼相比，在特定的時(shí)間點(diǎn)上有更優(yōu)的細(xì)胞遺傳學(xué)和分子反應(yīng)率和更低的疾病進(jìn)展率。enestnd和DASISION的初步數(shù)據(jù)和研究還表明，中和高風(fēng)險(xiǎn)的患者可能優(yōu)先受益于達(dá)沙替尼或尼洛替尼，因?yàn)樗麄冊(cè)谶@些患者中和降低的的疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。在一般情況下，選擇一線治療取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，患者年齡、耐受治療的能力，及并發(fā)癥。由于達(dá)沙替尼和尼洛替尼在前期很好的療效，其潛在毒性的差異可能有助于第二代TKI在伊馬替尼后的治療選擇。例如，尼洛替尼的可在肺疾病史或患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)患者首選。另外，達(dá)沙替尼可能優(yōu)先在有心律失常、心臟病、胰腺炎、或高血糖病史的患者使用。最近數(shù)據(jù)顯示在新診斷的患者給予尼洛替尼和達(dá)沙替尼療效優(yōu)于高劑量伊馬替尼，目前不推薦高劑量伊馬替尼作為新診斷的CML患者的初始治療。NCCN成員機(jī)構(gòu)認(rèn)為干擾素不再作為新診斷的CML患者的初始治療。第五頁，共61頁。第六頁，共61頁。異體HCT是慢性粒細(xì)胞白血病患者的一個(gè)潛在的根治方法，但TKI治療優(yōu)異的結(jié)果挑戰(zhàn)了異體HCT作為一線治療的地位。異體HCT的廣泛應(yīng)用因?yàn)橛晒w的可用性與在老年患者的高毒性作用而受限，限制在許多中心年小于65歲。供體來源的不斷進(jìn)步（如無關(guān)供者臍血），更精確的無關(guān)供體HLA配型，和毒性更小的方案，擴(kuò)大了同種異基因HCT的應(yīng)用。第七頁，共61頁。第八頁，共61頁。IRIS長期隨訪：預(yù)計(jì)8年無事件生存率（EFS），F(xiàn)FP和OS分別為81%，92%、85%，主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）率從6個(gè)月的24%提高到12個(gè)月的39%，和8年隨訪最佳MMR率86%。然而，由于在一年的研究中，干擾素α對(duì)伊馬替尼的交叉率很高（90%），對(duì)伊馬替尼治療的生存獲益在IRIS中不能顯示。第九頁，共61頁。第十頁，共61頁。第十一頁，共61頁。在新診斷的患者，早期高劑量伊馬替尼比標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼誘導(dǎo)更高更快的CCyR和MMR，但在12個(gè)月沒有明顯差異。在目前任何研究中伊馬替尼800毫克已被證明并沒有比標(biāo)準(zhǔn)劑量有更低的疾病進(jìn)展率。高劑量伊馬替尼與停藥、減量等相關(guān)，由于3或4級(jí)不良反應(yīng)。然而，數(shù)據(jù)顯示能耐受高劑量伊馬替尼的患者比那些接受標(biāo)準(zhǔn)劑量伊馬替尼的患者能達(dá)到更好的反應(yīng)率。第十二頁，共61頁。第十三頁，共61頁。第十四頁，共61頁。第十五頁，共61頁。第十六頁，共61頁。細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)是應(yīng)用最為廣泛的慢性粒細(xì)胞白血病患者監(jiān)測(cè)反應(yīng)的技術(shù)。常規(guī)的骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)Ph陽性分裂象是監(jiān)測(cè)CML細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，臨床試驗(yàn)及反應(yīng)分析通常是基于常規(guī)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)。它是廣泛使用的和可靠的。然而，如果只檢查20個(gè)分裂象的話靈敏度約為5%。如果常規(guī)骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)沒有可分析的分裂象，細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)可以通過更靈敏的技術(shù)如FISH進(jìn)一步評(píng)估。無論是外周血或骨髓的QPCR應(yīng)該在TKI治療前做，以建立量化的BCR-ABL1mRNA轉(zhuǎn)錄本的基線。BCR-ABL1mRNA轉(zhuǎn)錄本通常在達(dá)到CCyR后仍可檢測(cè)到。因此，QPCR檢測(cè)是唯一的能夠在患者達(dá)到CCyR監(jiān)測(cè)反應(yīng)的工具。在QPCR分析，結(jié)果表示為BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本數(shù)目和對(duì)照基因轉(zhuǎn)錄本數(shù)目的比率。第十七頁，共61頁。第十八頁，共61頁。第十九頁，共61頁。第二十頁，共61頁。第二十一頁，共61頁。第二十二頁，共61頁。CCyR（或BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄≤1%）是在12個(gè)月及以后的最佳反應(yīng)。在一個(gè)483例CP-CML患者的分析，法爾基等人報(bào)道，更深的分子反應(yīng)在18個(gè)月內(nèi)與生存相關(guān)的獲益無關(guān)。此外，持續(xù)MR4.5也與降低轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。第二十三頁，共61頁。第二十四頁，共61頁。第二十五頁，共61頁。伊馬替尼（600mg每天一次），達(dá)沙替尼（140mg每天一次）或尼洛替尼（400mg每天兩次）或博舒替尼（500mg每天一次）均是對(duì)于新發(fā)AP-CML患者合適的選擇。異基因HCT可以基于TKI治療反應(yīng)給與考慮。Omacetaxine是一種耐藥和/或不能耐受兩個(gè)或兩個(gè)以上TKIs治療的患者選擇。第二十六頁，共61頁。第二十七頁，共61頁。第二十八頁，共61頁。第二十九頁，共61頁。第三十頁，共61頁。第三十一頁，共61頁。第三十二頁，共61頁。2011年，歐洲的治療和預(yù)后研究評(píng)分（EUTOS）（僅基于在嗜堿性粒細(xì)胞在血液的百分比和脾臟大?。╅_發(fā)和它的預(yù)測(cè)性在2060例患者伊馬替尼一線的聯(lián)合化療治療研究證實(shí)。在這項(xiàng)研究中，EUTOS評(píng)分優(yōu)于Sokal和Hasford評(píng)分預(yù)測(cè)在18個(gè)月達(dá)到CCyR概率和5年P(guān)FS。然而，EUTOS評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值還未被其他研究者的后續(xù)研究證實(shí)。第三十三頁，共61頁。第三十四頁，共61頁。第三十五頁，共61頁。在2002十二月，根據(jù)IRIS的結(jié)果，伊馬替尼被批準(zhǔn)用于治療慢性粒細(xì)胞白血病一線治療。第三十六頁，共61頁。伊馬替尼一般耐受性良好。經(jīng)常報(bào)告的3級(jí)或4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。最常見的非血液不良反應(yīng)包括胃腸道紊亂，水腫，皮疹和肌肉骨骼的不適，但這些都不會(huì)導(dǎo)致停止治療。皮膚色素減退也報(bào)道是伊馬替尼的良性副作用，停藥或減量后是可逆的。在最近的一份報(bào)告，慢性疲勞（與肌肉骨骼疼痛和肌肉痙攣的最相關(guān)的）也會(huì)影響生活質(zhì)量。低磷血癥和骨密度的降低已在一小部分患者出現(xiàn)。在最近的試驗(yàn)，伊馬替尼長期治療與充血性心力衰竭（CHF）和心臟毒性有關(guān)。MDAnderson癌癥中心伊馬替尼治療的1276例最近的分析，中位隨訪47個(gè)月，22例（1.7%）患者在伊馬替尼治療期間有慢性充血性心力衰竭。在這些患者中，13例接受治療前心臟毒性藥物。作者的結(jié)論是接受伊馬替尼的患者出現(xiàn)慢性充血性心力衰竭患是罕見的，其發(fā)病率是類似的那些發(fā)生在一般人群中。既往心臟病史的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)。積極的藥物治療被推薦用于有癥狀的患者，心電圖（ECG）應(yīng)考慮應(yīng)用于同時(shí)應(yīng)用QT間期延長藥物的患者。第三十七頁，共61頁。第三十八頁，共61頁。第三十九頁，共61頁。尼洛替尼是一種選擇性高的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制劑，比伊馬替尼更有效（伊馬替尼耐藥細(xì)胞株有20–50倍有效性，伊馬替尼敏感細(xì)胞株3–7倍的有效性）?；贓NESTND試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA2010六月批準(zhǔn)尼洛替尼（300mg每天兩次）在新診斷Ph+CP-CML成年患者的一線治療。第四十頁，共61頁。尼洛替尼是很少出現(xiàn)體液潴留、水腫，或肌肉痙攣。中性粒細(xì)胞減少和血小板減少（3-4級(jí)）僅在29%的CP-CML患者報(bào)道。3級(jí)或4脂肪酶和膽紅素升高、低磷血癥、高血糖分別在17%，8%，16%和12%的CP-CML患者中觀察到。既往胰腺炎患者血清脂肪酶升高的風(fēng)險(xiǎn)更大。然而，這些異常是短暫的，無臨床癥狀。QT間期延長是一種非血液學(xué)不良反應(yīng)。尼洛替尼的標(biāo)簽包含一個(gè)關(guān)于QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告，心源性猝死的接受尼羅替尼患者已報(bào)道。電解質(zhì)異常應(yīng)在尼洛替尼開始治療之前矯正，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)。QT間期延長的藥物應(yīng)避免。應(yīng)描記心電圖監(jiān)測(cè)QT間期在治療前，尼洛替尼治療后的每7天，以及任何劑量調(diào)整時(shí)候。尼洛替尼可能與血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，包括外周動(dòng)脈閉塞性疾?。≒AOD）。應(yīng)該尼洛替尼治療前評(píng)估患者的預(yù)先存在的PAOD和血管危險(xiǎn)因素。如果存在PAOD，尼洛替尼應(yīng)永久停用。第四十一頁，共61頁。第四十二頁，共61頁。第四十三頁，共61頁。達(dá)沙替尼是一種有效的、可口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑制ABL1和SRC家族激酶。達(dá)沙替尼能同時(shí)結(jié)合激活和非激活的ABL1激酶結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象。因此，達(dá)沙替尼對(duì)幾乎所有的伊馬替尼耐藥BCR-ABL1突變有效，除了T315I。第四十四頁，共61頁。達(dá)沙替尼毒性耐受性好。非血液學(xué)不良反應(yīng)是輕度至中度和血細(xì)胞減少，通過劑量調(diào)整可控。在QT間期延長藥物的患者應(yīng)考慮心電圖。達(dá)沙替尼，和顯著但可逆性血小板聚集相關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致一些患者出血。胸腔積液是達(dá)沙替尼的不良反應(yīng)。既往心臟病史的患者，高血壓患者，以及那些接受每日兩次給藥達(dá)沙替尼70毫克患胸腔積液的風(fēng)險(xiǎn)增加?？赡嫘苑蝿?dòng)脈高壓已作為一種罕見但嚴(yán)重的副作用，如果肺動(dòng)脈高壓證實(shí)，達(dá)沙替尼應(yīng)永久停用。推薦起始劑量達(dá)沙替尼100毫克每日一次治療CP-CML和140毫克每日一次治療AP-CML或BP-CML。然而，最小有效劑量尚未在隨機(jī)臨床試驗(yàn)確定。病例報(bào)告和回顧性分析的數(shù)據(jù)表明，低劑量達(dá)沙替尼可能具有與標(biāo)準(zhǔn)劑量類似的療效。第四十五頁，共61頁。第四十六頁，共61頁。伊馬替尼、達(dá)沙替尼和尼洛替尼，已被證實(shí)動(dòng)物研究中有致畸和引起胚胎或胎兒毒性。派伊和同事報(bào)道180婦女在懷孕期間暴露于伊馬替尼，10%流產(chǎn)。高?；颊呓ㄗh咨詢產(chǎn)科醫(yī)生。保存生育能力應(yīng)在TKI治療開始之前與所有育齡患者討論。第四十七頁，共61頁。第四十八頁，共61頁。第四十九頁，共61頁。第五十頁，共61頁。第五十一頁，共61頁。第五十二頁，共61頁。最常見的非血液學(xué)毒性不良反應(yīng)為皮疹（34%）、皮膚干燥（32%）、腹痛（22%）。血小板減少（37%），中性粒細(xì)胞減少（19%），貧血（13%）是最常見的3-4級(jí)的血液學(xué)毒性。臨床胰腺炎導(dǎo)致治療中止已在使用ponatinib治療的患者報(bào)告。推薦血清脂肪酶的常規(guī)監(jiān)測(cè)（前2個(gè)月每2周，然后每月一次或根據(jù)臨床指征）?？赡苄枰?jiǎng)┝繙p少或中斷。血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，和胰腺炎患者早期治療典型報(bào)道進(jìn)行劑量調(diào)整管理。肝毒性，肝功能衰竭，死亡已在使用ponatinib治療的患者有罕見報(bào)道。心血管事件發(fā)生在有或無心血管疾病的危險(xiǎn)因素（如高血壓、糖尿病、心肌缺血、或高脂血癥史）的患者。心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病、高血壓、高脂血癥、吸煙、使用雌激素）應(yīng)在ponatinib治療前識(shí)別和控制。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血栓栓塞和血管閉塞的證據(jù)。如出現(xiàn)新的血管閉塞和或惡化的心臟衰竭ponatinib應(yīng)立即中斷或停止。有心血管危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)請(qǐng)心臟病專家會(huì)診。第五十三頁，共61頁。推薦的初始劑量為45毫克每日一次ponatinib。ponatinib的劑量強(qiáng)度與不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)，因此，劑量調(diào)整為不良事件的管理是必要的。在分析評(píng)估調(diào)整ponatinib劑量和劑量強(qiáng)度對(duì)者臨床療效的影響的PACE研究中，劑量強(qiáng)度是12個(gè)月時(shí)MCyR的顯著預(yù)測(cè)因子。然而顯著反應(yīng)在低劑量組觀察到了。估計(jì)MCyR率大約75%45毫克，60%30毫克，和30%15毫克。因此，初始劑量為30毫克可能是一種更為安全有效的心血管危險(xiǎn)因素的患者的劑量。在初始劑量低于45毫克的ponatinib安全性和有效性的正在一個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估。第五十四頁，共61頁。第五十五頁，共61頁。第五十六頁，共61頁。第五十七頁，共61頁。第五十八頁，共61頁。第五十九頁，共61頁。大量研究證實(shí)，TKI治療早期（3、6和12個(gè)月）的細(xì)胞遺傳學(xué)或分子學(xué)反應(yīng)程度與患者遠(yuǎn)期的無疾病進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）有顯著相關(guān)性：治療3個(gè)月時(shí)能否達(dá)到國際標(biāo)準(zhǔn)化B