耐藥革蘭陽性球菌醫(yī)院流行病學與感染控制

醫(yī)院流行病學（hospitalepidemiology）

探索在醫(yī)院內運用流行病學方法研究和控制非感染性疾病的可能性。屬于流行病學的分支，順應目前非感染性疾病對健康威脅增長的需要。第一頁，共63頁。醫(yī)院流行病學與感染控制（hospitalepidemiologyandinfection contral）

應用醫(yī)院流行病學理論和方法研究醫(yī)院相關性感染。 實驗微生物學是此分支學科和主要支撐。第二頁，共63頁。G＋陽性球菌重新成為醫(yī)院感染的主要病原菌，與上世紀50-60年代不同，主要是耐藥G＋球菌，廣泛傳播和流行，甚至暴發(fā)流行。第三頁，共63頁。

面對G＋球菌的新變化，目前既要研究耐藥機制和尋找更有效的治療，而且要研究其流行病學的特點和規(guī)律，落實控制策略和措施，減少其發(fā)生和傳播。第四頁，共63頁。

目前G＋球菌的主要耐藥問題

PNSP 社區(qū)感染

MRSA 醫(yī)院感染，有報道 社區(qū)感染MRSA在增加

MRCNS 醫(yī)院感染

VRE 醫(yī)院感染第五頁，共63頁。醫(yī)院內耐藥菌株的變遷1920鏈球菌葡萄球菌陰性桿菌MRCNSMRSAESBL念珠菌屬VREAmpC1960197019902000第六頁，共63頁。院內血行性感染的病原菌第七頁，共63頁。國內G+球菌感染的分離率

2000年4月---2001年4月，上海11家醫(yī)院共分離細菌18533株，其中G+菌34%，G–菌66%。金黃色葡萄球菌中MRSA為62.7%，凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）中MRCNS為76.9%，VRSA為0%。腸球菌中糞腸球菌占70.9%，屎腸球菌19.2%，耐萬古霉素腸球菌（VRE）中糞腸球菌占6.9%，屎腸球菌3.3%，但屎腸球菌對各種抗生素的耐藥率均高于糞腸球菌。50%以上的腸球菌屬對高濃度慶大霉素（120μg/片）耐藥。第八頁，共63頁。有重要臨床意義的G+球菌

金黃色葡萄球菌包括MRSA

凝固酶陰性葡萄球菌包括MRCNS

腸球菌包括慶大霉素高耐株及VRE

青霉素耐藥的肺炎鏈球菌（PRSP）第九頁，共63頁。金黃色葡萄球菌第十頁，共63頁。耐甲氧西林葡萄球菌定義即對耐酶青霉素（甲氧西林）耐藥的葡萄球菌（Methicillin-ResistantStaphylococcus,MRS）耐甲氧西林金葡菌（Methicillin-ResistantStaphylococcusAureus,MRSA）最早發(fā)現(xiàn)，流行很廣耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌（Methicillin-ResistantCoagulaseNegativeStaphylococcus,MRCNS），其中最主要的是MRSE，MRSH。第十一頁，共63頁。MRSA感染的常見部位感染部位排位依次為：下呼吸道感染外科傷口及導管相關感染手術切口感染血液感染皮膚感染。第十二頁，共63頁。MRSA感染的高危因素危險因素排位如下：

使用呼吸機感染前發(fā)生其他院內感染使用多種抗生素住入ICU第十三頁，共63頁。MRSA感染的常見科室排序如下：

呼吸重癥監(jiān)護室（RICU）其他ICU

神經內、外科呼吸內科血液科及腫瘤科骨科及肝、膽外科兒科及燒傷科第十四頁，共63頁。MRSA感染診斷臨床上有感染表現(xiàn)標本培養(yǎng)用上述方法檢測是否為MRSA必須區(qū)分帶菌者注意耐藥不均一性：大多菌落為MSSA，僅極少數(shù)為MRSA（約10-6~10-9）治療時體溫再次升高，需考慮MRSA感染。耐酶青霉素治療不好的，要注意存在mecA基因的未表達第十五頁，共63頁。

耐藥染色體基因mecA編碼的PBP2a，對－內酰胺類抗生素親和力降低3種耐藥表型：即刻誘導型 遲發(fā)誘導型－檢測困難 結構型第十六頁，共63頁。金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程S.aureusPenicillin-resistantS.aureusMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)PenicillinMethicillinVancomycin-resistantenterococcus(VRE)Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.Aureus（VISA、GISA）Vancomycin-ResistantS.Aureus（VRSA）Vancomycin[1940][1960s][1990s][1996][2002]第十七頁，共63頁。第十八頁，共63頁。非mecA和PBP2a來源的耐藥：

fem基因（表達甲氧西林耐藥所必須）

aux基因（輔助）

femA和femB不影響PBP2a合成，但改變糖肽前體甘氨酸含量從而導致對不耐酶－內酰胺類耐藥。此類菌株稱為：

Boadline-resistantsS.aureus（BORSA）或methicillin-intermediateelS.aureus（MODSR）第十九頁，共63頁。VISA

1996年日本首例報道（MIC＝8g/ml）,

2002年6月止美國確認8例VISA感染。

2002年7月美國報道第1例VRSA（MIC>32g/ml

），存在VanA基因，而病室拖畚分離VRE，提示該例VRSA的Van基因可能來自VRE。如果這一基因轉移將來被證實，則目前相當流行的VRE勢必引起VRSA大量出現(xiàn)和流行，后果不堪設想！第二十頁，共63頁。流行病學儲菌庫和傳染源

人體：鼻腔、呼吸道、皮膚創(chuàng)口、肛周、直腸···

醫(yī)務人員－暴發(fā)流行時可能有意義 病人－最重要 其他人群－護理中心居住、靜脈吸毒者

環(huán)境污染：不肯定。曾報導牛奶污染導致嬰兒 MRSA感染暴發(fā)流行。 燒傷病房物表污染需重視第二十一頁，共63頁。傳布方式（途徑）

接觸傳播：最重要食物傳播：有報道空氣傳播：在燒傷病房有可能第二十二頁，共63頁。

控制措施實驗室監(jiān)測：十分重要。但監(jiān)測對 象及其范圍有很大爭議。環(huán)境控制：在燒傷病室和ICU實施 有意義。洗手：極其重要隔離：暴發(fā)流行時有意義，非流行時意義 不大。 單人房間?

非流行時期可行的辦法－接觸隔離第二十三頁，共63頁。除定植（decolonizatiou）1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量，但不能消除其伴隨的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時有效，但停藥后會恢復定植，而且耐藥；3.除定植指征：

1)MRSA引起的復發(fā)性感染患者

2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關的、MRSA定植的醫(yī)護人員

3)已采取其他控制措施，但暴發(fā)流行依然持續(xù)改進抗生素處方減少廣譜抗生素特別是II、III－CS的應用合理使用萬古霉素第二十四頁，共63頁。凝固酶陰性葡萄球菌第二十五頁，共63頁。耐藥甲氧西林：mecA基因－PBP2a（所有葡萄球菌均類似）紅霉素：erm基因SMZco：質粒（結合或非結合）基因或染色 體基因慶大霉素：結合質粒基因，可在不同種CNS、 表葡和金葡菌之間轉移第二十六頁，共63頁。流行病學儲菌庫和感染源

人體皮膚：病人和醫(yī)護人員植入物污染？環(huán)境污染？靜脈液體污染菌血癥傳布方式接觸傳布空氣、污染物？第二十七頁，共63頁。CNS一直被認為是人體皮膚、粘膜的共棲菌，沒有致病性。近年來由CNS引起的感染呈現(xiàn)上升趨勢。第二十八頁，共63頁。1980-1989年美國密執(zhí)安大學醫(yī)院的CNS感染從4%上升到8%。1990-1995據(jù)美國全國院內感染調查CNS感染居院內感染的第三位，特別是在ICU，血液途徑引起的感染CNS為37.3%，而金葡菌為12.6%。第二十九頁，共63頁。臨床分離的CNS對多種抗菌藥物的耐藥率逐漸升高。

1999年美國CDC統(tǒng)計全美重癥監(jiān)護病房內CNS感染者的耐甲氧西林株（MRCNS）達到了87.5%，高于MRSA（50.3%）。CNS感染已成為臨床治療的難題之一。

第三十頁，共63頁。醫(yī)療技術的飛速發(fā)展，造成各種侵襲性操作的機會增加。而CNS可產生粘性物質，易粘附于管腔，成為插入性傳播的重要條件。醫(yī)院中各種免疫缺陷和粒細胞減低的患者增多。CNS感染增多的原因第三十一頁，共63頁。假肢和植入儀器（如起博器，人工瓣膜，人工關節(jié)，人工血管等）的增加?？咕幬锝陙淼膹V泛使用，特別是第三代頭孢菌素，長期預防用藥易篩選出CNS。第三十二頁，共63頁。CNS感染大部分是院內感染，造成了對大多數(shù)抗菌藥物的耐藥。目前CNS對苯唑西林的耐藥率達到60-80%出現(xiàn)了對替考拉寧耐藥（MIC≥32ug/ml）對萬古霉素中敏（MIC=8ug/ml）的CNS。CNS耐藥的嚴重性第三十三頁，共63頁。第三十四頁，共63頁。CNS是異物感染的最重要病原菌。易在異物表面形成生物被膜。第三十五頁，共63頁。CNS一旦形成生物被膜，抗菌藥物就難以滲透，造成CNS感染的難治性。第三十六頁，共63頁。污染菌？致病菌？對于CNS培養(yǎng)陽性時，應排除污染的可能。據(jù)報道，80%左右臨床CNS分離菌為污染菌。第三十七頁，共63頁。對于來自血液或其它無菌體液分離到的CNS，一定要結合臨床判斷是致病菌？還是污染菌？不能像以前一樣把CNS歸為污染菌，也不能一培養(yǎng)到CNS，即認為真正的致病菌，而采用抗生素治療。第三十八頁，共63頁。控制措施地方性（endemic）發(fā)病，沒有暴發(fā)流行，各種預防措施未進行過充分評價。通常的手術室和手術預防感染措施可以有效。預防性使用抗生素：頭孢唑啉，萬古霉素（限制指征）第三十九頁，共63頁。腸球菌第四十頁，共63頁。腸球菌的感染狀況

腸球菌是人類和動物腸道正常菌群的一部分。是一種條件致病菌,在某些情況下，腸球菌不僅可引起尿路感染、皮膚軟組織感染，還可引起危及生命的腹腔感染、敗血癥、心內膜炎和腦膜炎等。腸球菌的分類至少有19種，分為3組:

第一組以鳥腸球菌（E.avium）為代表；第二組以糞腸球菌（E.faecalis）為代表，包括屎腸球菌（E.faecium）等；第三組以堅韌腸球菌（E.durans）為代表。第四十一頁，共63頁。近年來腸球菌的分離率在不斷增加，據(jù)美國院內感染監(jiān)測系統(tǒng)的報告，從１９８６年到１９８９年腸球菌已成為院內感染的第二大致病菌腸球菌占所有院內感染的１２％，及所有院內感染菌血癥的８％。腸球菌各類感染所占比例：菌血癥7%—12%（糞腸球菌：屎腸球菌為3：1）尿路感染約14%（糞腸球菌：屎腸球菌為5：1）外傷感染11%—15%。第四十二頁，共63頁。腸球菌的獲得性耐藥1991多重耐藥

1989青霉素高度耐藥

1988萬古霉素，替考拉寧

1983?-內酰胺類

1979慶大霉素高度耐藥

1970鏈霉素高度耐藥

197019751980198519901995（年)第四十三頁，共63頁。耐萬古霉素的腸球菌（VRE）糖肽類抗生素包括萬古霉素、替考拉寧等，是高分子量的疏水性化合物。主要耐藥機制：

VRE的細胞壁肽糖前體末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸發(fā)生了改變，萬古霉素不能與之相結合，因此不能抑制VRE的細胞壁合成。第四十四頁，共63頁。耐萬古霉素的腸球菌（VRE）腸球菌對萬古霉素的耐藥可分為低水平耐藥（MIC8—32ug/ml）和高水平耐藥（MIC≥64ug/ml）。根據(jù)腸球菌對萬古霉素和替考拉寧的不同耐藥水平及誘導耐藥，VRE分為5個表型，分別是VanA、VanB、VanC（C1、C2、C3）、VanD、VanE。

第四十五頁，共63頁。耐藥第四十六頁，共63頁。耐藥危險因素

慶大霉素：先期使用頭孢菌素和 氨糖類氨芐西林：先期使用亞胺培南萬古霉素：先期頭孢菌素、萬古 霉素第四十七頁，共63頁。流行病學儲菌庫和感染源

病人：80％住院者糞便中糞腸球菌105～7cuf/g，屎 腸球菌亦可發(fā)現(xiàn)?？谘什?、膽道都可以有 腸球菌。故胃腸道是主要儲菌庫。VRE菌 血癥者100％有直腸定植。此外皮膚、傷 口、會陰部均可有定植。

醫(yī)護人員：有定植，在院感中意義不清楚。但有 報道暴發(fā)流行時21％醫(yī)護人員中分離 到腸球菌。

環(huán)境污染：醫(yī)療設備污染－溫度計，引起ICU內 流行 其他第四十八頁，共63頁。傳布方式內源性：病人胃腸道接觸傳布：交叉感染，手和物品污染是 主要途徑感染的危險因素導管、抗生素、基礎疾病、器官移植腎衰、惡性腫瘤、長期住院、院內轉診第四十九頁，共63頁。控制措施減少、定植危險因素：1.限制頭孢菌素使用降低腸球菌包括VRE定植危險；2.限制萬古霉素使用有助于控制VRE暴發(fā)流行第五十頁，共63頁。美國CDC關于萬古霉素使用指南合理的和可接受的指征是：①－內酰胺類耐藥的G＋球菌感染；②－內酰胺類嚴重過敏的G＋球菌感染；③甲硝唑治療無效的抗生素相關性腸炎、嚴重或危及生命的抗生素相關性腸炎；④預防性應用于某些高危病人的心內膜炎；⑤涉及人工材料或器械植入的外科手術，倘若當?shù)豈RSA或MRCNS感染率高，可在術中應用一次萬古霉素，手術時間超過6小時重復一次，2天后須停止預防用藥。第五十一頁，共63頁。下列情況不提倡應用萬古霉素①外科手術常規(guī)預防用藥；②中性粒細胞減少伴發(fā)熱病人的經驗性治療，除非有證據(jù)表明感染由G＋球菌引起，同時所在醫(yī)院中MRSA分離率較高；③只有1次血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌；④－內酰胺類耐藥G＋球菌培養(yǎng)陰性病人的長期經驗性治療；⑤預防中心靜脈留置導管和外周血管內導管感染或細菌定植；⑥消化道選擇性脫污染；⑦消除MRSA定植；⑧抗生素相關性腸炎的初始治療。第五十二頁，共63頁。阻斷傳播洗手；洗必泰可能更有效隔離？消除儲菌庫

低價醫(yī)療用品：單人使用環(huán)境清潔：常用消毒措施敏感人體定植：Romoplanin可能用于清除 腸道VRE第五十三頁，共63頁。耐青霉素肺炎球菌1.NCCLs診斷標準青霉素MIC測定(試管稀釋法、E-test)susceptibleintermediateResistant0.06mg/L0.12-1mg/L2mg/L苯唑西林紙片法抑菌圈直徑20mm為敏感；抑菌圈直徑19mm中間或耐藥，不能區(qū)分。第五十四頁，共63頁。

耐藥機理