丙肝繼續(xù)教育志存高遠

丙肝繼續(xù)教育志存高遠第1頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三主要內(nèi)容丙肝流行狀況——兵臨城下，任重道遠慢性丙肝的臨床治療現(xiàn)狀慢性丙肝治療的展望RGT個體化治療策略延長療程的探索性研究加大劑量的探索性研究新型小分子化合物第2頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT個體化治療策略第3頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療24周HCV基因2/3型治療48周停藥或?qū)χ委熤匦略u估下降2log或HCVRNA轉(zhuǎn)陰下降<2log第12周定量HCVRNA檢測聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天HCV基因1型定量HCVRNA檢測目前標準療程是根據(jù)基因型分為48或24周HCV基因型第4頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三新的治療觀念——治療中的應(yīng)答預(yù)測工具治療過程中，0、4、12、24、48周時HCVRNA水平的動態(tài)變化是臨床極有價值的預(yù)測工具，有助于更合理的進行個體化治療第5頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三新的治療策略——

RGT策略RGT策略——

ResponseGuidedTherapy

治療中的應(yīng)答指導(dǎo)用藥第6頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三療程中的病毒學應(yīng)答存在個體化差異時間(周)病毒載量4812RVRRVR=快速病毒學應(yīng)答cEVR=完全早期病毒學應(yīng)答pEVR=部分早期病毒學應(yīng)答HCVRNA陰性(<50IU/mL)cEVRHCVRNA下降值(IU/mL)>2log10pEVR無應(yīng)答第7頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT治療策略——志存高遠，盡顯卓越RGT策略可以更精確的預(yù)測治療轉(zhuǎn)歸，使慢性丙肝患者有信心堅持療程，從而提高SVR率RGT策略有助于對所有的慢性丙肝患者開展有針對性的個體化治療RGT策略通過強化治療方案提高難治性患者的SVR率，改善其預(yù)后狀況和生活質(zhì)量第8頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三基因1型患者

12周的病毒學應(yīng)答是獲得SVR最基本的預(yù)測因子第9頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT策略——基因1型患者1.MacellinP,etal.EASL.April11-15,2007,Spain,Poster613.2.Rochedataonfile.

(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周時HCVRNA(—)12周時HCVRNA下降<2.0logpEVR無RVR，12周時HCVRNA下降>2.0log，但仍為(+)cEVR無RVR，12周時HCVRNA為(—)SVR率(%)501020304050607012周下降<2.0logRVR806827pEVRcEVR879010012周HCVRNA下降<2.0log10，將極難獲得SVR！

第10頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三基因2/3型患者4周的病毒學應(yīng)答是獲得SVR最基本的預(yù)測因子第11頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT策略——基因2/3型患者4周HCVRNA轉(zhuǎn)陰(RVR)可以達到很高的SVR率1.DatafromACCELERATEand942..2.Rochedataonfile.(229/260)42%(105/215)34%(141/150)

:24%4周時HCVRNA(+)RVR，LVL4周時HCVRNA(—)，且為低病毒載量(≤800000IU/mL)

RVR，HVL4周時HCVRNA(—)，且為高病毒載量(>800000IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周時HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是最基本的療效預(yù)測因素第12頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三ACCELERATE研究——

基因2/3型患者24周療程優(yōu)于16周療程SVR(%)n=679n=63065%76%0204060801030507016周療程24周療程G2/3型，派羅欣?180g/周+利巴韋林800mg/天16周Vs24周ShiffmanM,etal.NEnglJMed2007;357:124Δ=11%p<0.001第13頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT策略對病毒學應(yīng)答的最新定義病毒學反應(yīng)定義RVR*治療4周時，HCVRNA轉(zhuǎn)陰(<50IU/mL)EVR**cEVR(完全EVR)治療4周時，HCVRNA陽性，但是12周時轉(zhuǎn)陰（低于檢測低限<50IU/mL）pEVR(部分EVR)治療12周時，HCVRNA陽性，但是相對于治療前基線下降≥2log10Non-EVR治療12周時，HCVRNA下降<2log10

值*RVR=快速病毒學應(yīng)答**EVR=早期病毒學應(yīng)答第14頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT治療策略——總結(jié)根據(jù)治療時的病毒學應(yīng)答，采取個體化治療方案和新型小分子化合物是未來提高丙肝療效、降低復(fù)發(fā)率的治療方向

對RVR、cEVR患者可以維持現(xiàn)有療程對pEVR患者可以延長療程對非EVR患者可以加大劑量或改用其他新的化合物來提高SVR第15頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三RGT治療策略延長療程至72周cEVRHCVRNA(–)HCV基因型檢測HCV-基因1型HCV-基因2/3型聚乙二醇干擾素+利巴韋林800mg/天治療聚乙二醇干擾素+利巴韋林1000–1200mg/天治療非EVR下降<2logpEVR下降≥2log，HCVRNA(+)治療48周基線時RVR檢測(4周)EVR檢測(12周)延長療程或使用新的化合物RVRHCVRNA(–)非RVRHCVRNA(+)治療24周延長療程至48周第16頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三未來慢性丙肝治療方案的挑戰(zhàn)

——治療難治性患者病毒學應(yīng)答緩慢的患者(部分早期病毒學應(yīng)答，pEVR)和無應(yīng)答患者可能需要延長療程，加大劑量或者采用新的化合物pEVR22%NoEVR20%SVR:5%SVR:27%延長療程加大劑量采用新化合物第17頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三延長療程的探索性研究第18頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三在基因1型pEVR患者中將療程延長至72周12487240Ferencietal.基因1/4型利巴韋林1000/1200mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR無應(yīng)答周Bergetal.僅有基因1型利巴韋林800mgTeraVic-4所有基因型利巴韋林800mg隨即分組1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:10862.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:4513.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第19頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三延長療程——基因1型pEVR患者

治療72周能顯著提高SVR率pEVR=未達到RVR，在治療12周時，HCVRNA下降>2log10，但HCVRNA水平>50IU/mLSVR(%)16%44%0102030405060708090100n=464631252516TeraVic-4利巴韋林800mg/天33%46%Bergetal利巴韋林800mg/天52%69%Ferencietal利巴韋林1000/1200mg/天48周72周1.BergT,etal.Gastroenterology2006;130:1086.2.Sánchez-TapiasJ,etal.Gastroenterology2006;131:451.3.FerenciP,etal.57thAASLD2006;Abstract390第20頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三延長療程——NCORE2/3研究：未獲得RVR的基因2/3型患者RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究基因2/3型初治患者（n=1500）派羅欣?180μg/周+利巴韋林治療時間（周）未獲得RVR：繼續(xù)治療，排除出本組研究停止用藥隨訪24周派羅欣?+利巴韋林繼續(xù)治療若未獲得RVR，第8周時納入本組研究未獲得RVR患者隨機分組研究目的：

在未獲得RVR的基因2/3型患者中，延長派羅欣?+利巴韋林聯(lián)合治療時間，評價其對SVR率的影響。

評價更高劑量利巴韋林對RVR和SVR率的影響第21頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三加大劑量的探索性研究第22頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三普通干擾素＋利巴韋林治療無應(yīng)答患者

——西班牙高劑量誘導(dǎo)治療的初步試驗增加派羅欣?劑量可以提高SVR率*EVR：在第12周時，HCVRNA<50IU/mL** SVR：療程結(jié)束后24周，HCVRNA<50IU/mL38%30%18%SVR**派羅欣?180g/周+利巴韋林(n=28)派羅欣?270g/周+利巴韋林(n=20)派羅欣?360g/周+利巴韋林(n=24)46%35%21%05101520253035404550病毒學應(yīng)答(%)EVR*DiagoM,etal.55thAASLD2004;Abstract522第23頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三REPEAT研究——

佩樂能治療無應(yīng)答的基因1型患者的強化治療所有患者均為佩樂能+利巴韋林治療無應(yīng)答的病例。JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.篩查患者(n=950,2:1:1:2)隨機化分組第24頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三REPEAT研究——延長療程至72周

可以顯著提高佩樂能無應(yīng)答患者的SVR率JensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.比值比=ABCD第25頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三48周(360/180μg和180μg)72周(360/180μg和180μg)REPEAT研究——

12周時HCVRNA轉(zhuǎn)陰的預(yù)測價值所有接受治療的患者(n=942)0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%57/10020/5757%35%15/37317/4124%4%SVRSVR12周時HCVRNA轉(zhuǎn)陰:是

17%(157/942)12周時HCVRNA轉(zhuǎn)陰:否

83%(785/942)ABCDJensenDM.etal.58thAASLD2007;AbstractLB4.第26頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三加大劑量——正在進行的研究機制：提高療程中的病毒學應(yīng)答率就有可能提高SVR率方式：派羅欣?360mcg固定劑量±高劑量利巴韋林誘導(dǎo)治療12周正在進行的研究：CHARIOTPROGRESS第27頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三新型小分子化合物的研發(fā)進展第28頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三潛在的抗病毒靶點和治療途徑羅氏的研究著重于多聚酶和蛋白酶抑制劑未來5年潛在的抗病毒靶點和治療途徑干擾素多聚酶免疫調(diào)節(jié)劑治療性疫苗宿主靶點抗病毒靶點酶進入抑制劑蛋白酶解旋酶受體進入第29頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三代表性的新的小分子化合物化合物分類R1626多聚酶抑制劑R7128R7227/ITMN-191蛋白酶抑制劑TelaprevirBoceprevirmerimepodibIMPDH抑制劑celgosivirα-葡糖苷酶抑制劑DEBIO-025Cyclophilin抑制劑nitaxozanide抗寄生蟲抗生素II/III期臨床試驗見,2007/12第30頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三新化合物單藥治療引起耐藥的報道1235674BaselineEOD14daysFollow-up7–10dayspost-dosingLong-termfollow-up3–7monthspost-dosingMedianlogHCVRNAVX-950給藥期給藥后觀察IC50foldchangeWTWT1553636WT1555436/155156155361555436/155WT長期隨訪V36M/A/LR155K/T/S/MT54A36/155A156V/T36/1561471246466781WTKiefferT,etal.41stEASL2006;Abstract12

EOD=endofdosingTime(days)第31頁，共36頁，2023年，2月20日，星期三R16