第一二講藥理學(xué)總論演示文稿

第一二講藥理學(xué)總論演示文稿現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五優(yōu)選第一二講藥理學(xué)總論現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

藥物影響機(jī)體生理、生化和病理過(guò)程，用于預(yù)防、治療、診斷疾病及控制生育的化學(xué)物質(zhì)。西藥：天然產(chǎn)物（植物中分離、提取活性成分）罌粟——嗎啡馬錢(qián)子——士的寧麻黃——麻黃堿

化學(xué)合成物質(zhì)（全合成、半合成）磺胺類(lèi)藥、氯霉素

生物技術(shù)產(chǎn)品胰島素、干擾素中藥：植物、動(dòng)物和礦物

一、基本概念毒物：損害機(jī)體的化學(xué)物質(zhì)，與藥物無(wú)本質(zhì)區(qū)別?，F(xiàn)在是3頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五阿司匹林2-(乙酰氧基）苯甲酸作用:抑制血小板黏附和凝聚。作用機(jī)制:能夠使血小板的環(huán)氧和酶乙酰化，從而減少血栓素A2的生成。苯磺酸氨氯地平3-乙基-5-甲基-2-（2-氨基乙氧甲基）-4-(2-氯苯基）-1，4-二氫-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鈉作用：鈣離子阻滯劑，降血壓。作用機(jī)制:阻滯鈣離子跨膜進(jìn)入心肌和血管平滑肌細(xì)胞，直接松弛血管平滑肌，擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，減少外周血管阻力。現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五卡維蒂洛1-咔唑-4-氧基-3-（2-（2-甲氧基苯氧基）乙氨基）-2-丙醇作用：治療原發(fā)性高血壓。作用機(jī)制:阻滯突觸后膜受體，擴(kuò)張血管，降低血管外周阻力。西沙比利作用：治療胃、食管反流癥。作用機(jī)制：作用于胃腸道內(nèi)壁肌神經(jīng)節(jié)后末梢，促使壁肌釋放乙酰膽堿，刺激消化系統(tǒng)，增進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能，是運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)?，F(xiàn)在是5頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

金銀花、余甘子、冰片、薄荷……….銀杏現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥理學(xué)(Pharmacology)

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藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)Pharmacodynamics藥物對(duì)機(jī)體的作用及規(guī)律、作用機(jī)制(不良反應(yīng)，適應(yīng)癥)藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics

機(jī)體對(duì)藥物的處置過(guò)程。包括體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄）和血藥濃度隨時(shí)間變化過(guò)程

藥物與機(jī)體之間相互作用機(jī)制和規(guī)律的科學(xué)藥物機(jī)體現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五二、任務(wù)和內(nèi)容

學(xué)科性質(zhì)：橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)---臨床醫(yī)學(xué)；藥學(xué)---醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)科：理論基礎(chǔ)為醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的相關(guān)基礎(chǔ)理論和知識(shí)現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

闡明藥物對(duì)機(jī)體作用、作用機(jī)制提高療效（臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、用法、用量等）新藥的開(kāi)發(fā)研制探索細(xì)胞生理、生化病理過(guò)程學(xué)科任務(wù)：現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥理學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)學(xué)科:

藥理學(xué)是一門(mén)生命科學(xué)學(xué)科，以各種生物體(包括人體)為研究對(duì)象。因此，需要具有醫(yī)學(xué)相關(guān)學(xué)科和藥學(xué)相關(guān)學(xué)科的基礎(chǔ)理論。解剖學(xué)、組織胚胎學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、寄生蟲(chóng)學(xué)、內(nèi)、外、婦、兒科學(xué)等臨床學(xué)科；藥劑學(xué)、藥物分析化學(xué)、合成藥物化學(xué)、天然藥物化學(xué)等?，F(xiàn)在是10頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥理學(xué)分支學(xué)科：臨床藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、化學(xué)治療學(xué)心血管藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、生化藥理學(xué)等

1．臨床藥理學(xué)以人體和藥物為研究對(duì)象，來(lái)研究藥物與人體之間的相互作用規(guī)律。它將藥理學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)緊密結(jié)合，吸收和利用相關(guān)學(xué)科的進(jìn)展，通過(guò)使基礎(chǔ)理論與方法直接用于臨床，為研制開(kāi)發(fā)新藥或提高治療水平服務(wù)，推動(dòng)醫(yī)學(xué)和藥學(xué)的發(fā)展。2.分子藥理學(xué)是隨著分子生物學(xué)發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新興學(xué)科，是藥理學(xué)的一個(gè)重要分支。它是以分子為基本功能單位，用分子生物學(xué)的理論和技術(shù)，對(duì)藥物-機(jī)體間的相互作用進(jìn)行分析研究，并從分子水平上闡明藥物影響整體功能及機(jī)體處理藥物的作用原理。

現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

3．藥物毒理學(xué)主要是研究藥物的毒性、入侵途徑、中毒機(jī)制、病理過(guò)程，為診斷、治療、預(yù)防中毒及制定有關(guān)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)提供依據(jù)。

4．時(shí)間藥理學(xué)生物體晝夜不同時(shí)間對(duì)藥物的處置和敏感性不同，即存在著晝夜節(jié)律。研究藥物與生物周期相關(guān)規(guī)律的藥理學(xué)分支稱(chēng)為時(shí)間(時(shí)辰)藥理學(xué)。根據(jù)時(shí)間藥理學(xué)原理設(shè)計(jì)的用藥方案(如糖皮質(zhì)激素的隔日療法)可以提高藥效或減少不良反應(yīng)。

5．遺傳藥理學(xué)個(gè)體之間藥物反應(yīng)量的差異與遺傳因素有關(guān)。研究遺傳因素對(duì)藥物反應(yīng)影響及其防治規(guī)律的科學(xué)稱(chēng)遺傳藥理學(xué)?，F(xiàn)在是12頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五研究方法：

實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)器官藥理學(xué)分子藥理學(xué)整體動(dòng)物---離體器官---細(xì)胞水平---分子水平1、實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)方法：利用正常生物體，包括整體動(dòng)物、麻醉動(dòng)物以及離體器官、組織、細(xì)胞或微生物培養(yǎng)方法等，在嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件下，觀察藥物的作用、不良反應(yīng)及藥動(dòng)學(xué)過(guò)程等。2、實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法：利用在整體動(dòng)物或利用培養(yǎng)細(xì)胞、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)或腫瘤細(xì)胞等體外方法，制備病理模型，研究藥物的治療作用。3、臨床藥理學(xué)方法：以人為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，觀察藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和藥物的不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性。現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

新藥研究程序一、臨床前研究藥學(xué)研究：工藝路線(xiàn)、理化性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性藥效學(xué)研究毒理學(xué)研究二、臨床研究一期臨床二期臨床三期臨床四期臨床實(shí)行《藥品注冊(cè)》管理辦法現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五三、學(xué)習(xí)方法專(zhuān)業(yè)特點(diǎn)：以藥學(xué)學(xué)科和藥學(xué)工程技術(shù)為基礎(chǔ)，培養(yǎng)面向化學(xué)制藥、生物制藥的工程開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)與管理的復(fù)合型人才。學(xué)習(xí)方法：1、掌握藥物基本規(guī)律，熟悉藥物按藥理作用分類(lèi)；2、以代表藥物為重點(diǎn)，掌握本類(lèi)藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、作用機(jī)制和不良反應(yīng)等；通過(guò)比較，了解重點(diǎn)藥物的特性；現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五四、發(fā)展簡(jiǎn)史藥理學(xué)是在藥物學(xué)的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)。藥物的歷史可追溯到五六千年以前，是從人們嘗試各種食物時(shí)遇到毒性反應(yīng)，尋找解毒藥而開(kāi)始的，這是藥物發(fā)現(xiàn)的最初階段。此后，人類(lèi)在數(shù)千年文明史發(fā)展過(guò)程中逐漸認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)了許多天然藥物，取得了輝煌成就：1.《神農(nóng)本草經(jīng)》是我國(guó)最早的一部藥物學(xué)著作，早在公元一世紀(jì)前后就系統(tǒng)地總結(jié)了我國(guó)古代勞動(dòng)人民所積累的藥物知識(shí)。該書(shū)收載藥物365種。2.《新修本草》是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典?！缎滦薇静荨繁任鞣阶钤绲募~倫堡藥典還早883年。3.《本草綱目》是明代（公元1596年）李時(shí)珍通過(guò)長(zhǎng)期從事醫(yī)藥實(shí)踐，行醫(yī)、采藥、考證、調(diào)查、總結(jié)用藥經(jīng)驗(yàn)等，寫(xiě)成的巨著，分52卷，收載藥物1892種?，F(xiàn)在是16頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五4.現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展藥理學(xué)的建立和發(fā)展與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展密切相關(guān)。在西方國(guó)家，有關(guān)藥物的知識(shí)，起初也停留在藥物學(xué)階段。19世紀(jì)初，由于化學(xué)、生物學(xué)及生理學(xué)的發(fā)展,藥理學(xué)得到建立和發(fā)展：（1）德國(guó)Serturner（塞提納1804）從阿片中提出嗎啡，用狗實(shí)驗(yàn)證明有鎮(zhèn)痛作用。（2）法國(guó)Magendi（弗朗西斯·馬戎第1819）和Bernald（克洛德?貝爾納1856），用青蛙做的經(jīng)典實(shí)驗(yàn)，闡明了士的寧和筒箭毒堿的藥理特點(diǎn)，為藥理學(xué)的發(fā)展提供了可靠的實(shí)驗(yàn)方法。（3）在此基礎(chǔ)上，德國(guó)Buchheim及Schmiedberg（魯?shù)婪蚝褪┟艿?832～1921）創(chuàng)立了實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)，用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，研究藥物對(duì)機(jī)體的作用，分析藥物的作用部位，從而對(duì)現(xiàn)代藥理學(xué)的建立和發(fā)展作出了巨大貢獻(xiàn)。

（4）上世紀(jì)初，德國(guó)Ehrich（歐里希1909）發(fā)現(xiàn)胂凡納明，能治療錐蟲(chóng)病和梅毒，從而開(kāi)始用合成藥物治療傳染病。（5）德國(guó)Domagk（多馬克1935）發(fā)現(xiàn)磺胺類(lèi)藥物，可治療細(xì)菌感染（6）英國(guó)Florey（弗勞雷1940）在Fleming（弗萊明1928）研究的基礎(chǔ)上，從青霉菌培養(yǎng)液中分離出青霉素，并開(kāi)始將抗生素應(yīng)用于臨床，開(kāi)辟了抗寄生蟲(chóng)病和細(xì)菌感染的藥物治療，促進(jìn)了化學(xué)治療學(xué)的發(fā)展。現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五（7）近年來(lái)，由于分子生物學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展，以及新技術(shù)在藥理學(xué)中的應(yīng)用，藥理學(xué)有了很大發(fā)展。（a）

如對(duì)藥物作用機(jī)制的研究，已由原來(lái)的系統(tǒng)、器官水平，深入到細(xì)胞、亞細(xì)胞、受體、分子和量子水平；（b）

已分離純化得到多種受體（如膽堿受體等）；闡明了多種藥物對(duì)鈣；鈉、鉀離子通道的作用機(jī)制。（c）

從中藥中提出的鎮(zhèn)痛藥羅通定，解痙藥山莨菪堿，強(qiáng)心式類(lèi)黃夾甙和鈴蘭毒甙，抗瘧藥青蒿素，抗癌藥喜樹(shù)堿和紫衫醇等，均在臨床有廣泛應(yīng)用。（8）

在藥理學(xué)的深度和廣度方面，出現(xiàn)了許多藥理學(xué)的分支學(xué)科：（a）如生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、量子藥理學(xué)、神經(jīng)藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)、遺傳藥理學(xué)、時(shí)辰藥理學(xué)等邊緣學(xué)科，分別從不同方面研究藥物作用的基本理論。（b）近來(lái)還開(kāi)設(shè)了臨床藥理學(xué)，研究藥物和人體相互作用的規(guī)律、闡明藥物的臨床療效、藥物不良反應(yīng)與監(jiān)測(cè)，藥物相互作用以及新藥的臨床評(píng)價(jià)等。這些分支學(xué)科的建立和發(fā)展，大大充實(shí)與豐富了藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容?，F(xiàn)在是18頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五第二章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)一、藥物的基本作用二、受體理論三、藥效學(xué)現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五1、概念與方式藥物作用：指藥物對(duì)機(jī)體細(xì)胞的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制。藥物效應(yīng)（藥理效應(yīng)）：原發(fā)作用引起的機(jī)體器官原有功能水平的改變，是藥物作用的結(jié)果。功能提高稱(chēng)興奮（exicitation）；功能降低稱(chēng)抑制(inhibition)、麻痹(paralysis)一、藥物的基本作用方式：概念：局部作用：無(wú)需吸收，在用藥部位直接作用；全身作用：經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，分布到機(jī)體各組織、器官?，F(xiàn)在是20頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌受體（藥物作用）

血管平滑肌收縮

血壓上升（藥理效應(yīng)）

現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥理效應(yīng)凝血藥加強(qiáng)凝血過(guò)程減弱抗凝系統(tǒng)利尿劑抑制腎小管H2O、Na+重吸收現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物作用的選擇性：在一定的劑量下，藥物對(duì)不同的組織器官作用的差異性。藥物作用的特異性：取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，這就是構(gòu)效關(guān)系。

阿托品抗M受體作用選擇性不高，副作用多2、選擇性、特異性、兩重性現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物作用的兩重性（治療作用、不良反應(yīng)）：對(duì)因治療（etiologicaltreatment）治療作用對(duì)癥治療（symptomatictreatment）補(bǔ)充治療(supplementarytherapy)現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五治療作用：指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病理過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。（1）對(duì)因治療：用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱(chēng)治本。（2）對(duì)癥治療：用藥目的在于改善癥狀，或稱(chēng)治標(biāo)。（3）補(bǔ)充治療：也稱(chēng)替代療法(replacementtherapy)，用藥的目的在于補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的并為病人帶來(lái)不適或痛苦的有害反應(yīng)。（一）副作用（sidereaction）在治療劑量下，藥物產(chǎn)生的與治療目的無(wú)關(guān)的其它效應(yīng)（二）毒性反應(yīng)（toxicreaction）

藥物劑量過(guò)大或藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多發(fā)生的危害性反應(yīng)。急性毒性、慢性毒性和特殊毒性。（三）后遺效應(yīng)（residualeffect）停藥后血漿藥物濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。短期；長(zhǎng)期（四）停藥反應(yīng)（withdrawalreaction）突停，原有疾病(癥狀）加劇現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五（五）變態(tài)反應(yīng)（allergicreaction）藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)，又稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)致敏物：藥物代謝產(chǎn)物雜質(zhì)（六）特異質(zhì)少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的特殊反應(yīng)。特點(diǎn)：非免疫反應(yīng)高敏體質(zhì)（7）三致作用致畸、致癌、致突變現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體:1、是存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核上的蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子化合物;2、能夠識(shí)別周?chē)h(huán)境中的特異性物質(zhì)（藥物、遞質(zhì)、激素、內(nèi)源性活性物質(zhì)）并與之結(jié)合，形成復(fù)合物（生物超分子）;3、復(fù)合物的形成伴隨著通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)產(chǎn)生生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。與受體結(jié)合的特異性物質(zhì)稱(chēng)為配體。受體上能與配體相結(jié)合的活性基團(tuán)稱(chēng)為受點(diǎn)或位點(diǎn)。受體-配體：生物超分子二、受體理論基本概念：藥效學(xué)----受體理論----生物超分子-----超分子化學(xué)現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五鎖和鑰匙間每一局部是弱的相互作用，但各個(gè)局部之間相互的加和作用、協(xié)同作用形成強(qiáng)的分子間作用力，形成穩(wěn)定的超分子?，F(xiàn)在是29頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五生物超分子體系：

是指由多數(shù)個(gè)蛋白質(zhì)，或蛋白質(zhì)與其他生物大分子，如核酸、糖和脂類(lèi)所構(gòu)成的復(fù)合體，并表現(xiàn)出超出單獨(dú)大分子各自功能以上的新功能。DNA復(fù)制的超分子體系丙酮酸脫氫酶超分子體系轉(zhuǎn)錄起始階段的超分子體系蛋白酶體超分子體系蛋白質(zhì)合成超分子體系成纖細(xì)胞因子受體-配體超分子體系蛋白質(zhì)分解超分子體系核糖體超分子體系分子伴侶超分子體系G蛋白超分子體系脂肪酸合成超分子體系端粒酶超分子體系能量轉(zhuǎn)換超分子體系運(yùn)動(dòng)超分子體系（鞭毛馬達(dá)）現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五生命活動(dòng)與生物分子的識(shí)別生物分子識(shí)別：每一種生物大分子的生物功能都毫無(wú)例外地依賴(lài)與其他分子直接的物理接觸。生物分子之間可以專(zhuān)一性和可再解離性地形成復(fù)合物，這種能力是生命活動(dòng)的基礎(chǔ)；生物復(fù)合物賴(lài)以存在的專(zhuān)一、可逆的相互作用被稱(chēng)為生物識(shí)別?；虻膹?fù)制、轉(zhuǎn)錄和表達(dá)；基因的調(diào)控；生物催化劑——酶的活性；激素的功能；有機(jī)體對(duì)外源有害物質(zhì)(如藥物、毒素、病毒、細(xì)菌)的抵御和清除過(guò)程；各類(lèi)生命活動(dòng)都必須經(jīng)過(guò)生物分子的識(shí)別。現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五細(xì)胞對(duì)接觸到的每一種外源物質(zhì)進(jìn)行辨別和結(jié)合：1、細(xì)胞內(nèi)的每一種物質(zhì)都首先被合成它的酶或代謝它的酶識(shí)別和結(jié)合；2、細(xì)胞外的物質(zhì)首先被細(xì)胞表面的受體結(jié)合，然后才能被吸收進(jìn)入細(xì)胞。蛋白質(zhì)能與蛋白質(zhì)可以非常專(zhuān)一和緊密地結(jié)合形成較大的復(fù)合物；蛋白質(zhì)能與核酸結(jié)合，尤其在需要控制基因的復(fù)制與表達(dá)的情況下結(jié)合；蛋白質(zhì)能與多糖，特別是細(xì)胞表面的多糖結(jié)合；蛋白質(zhì)能與脂類(lèi)結(jié)合，常常因此而整合到細(xì)胞膜上。現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是34頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是35頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是36頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體理論的確立經(jīng)過(guò)了“接受物質(zhì)一受體假說(shuō)一受體理論”的漫長(zhǎng)階段。

1、1909年Stillmark等人在進(jìn)行生物物質(zhì)分離實(shí)驗(yàn)時(shí)觀察到了生物識(shí)別現(xiàn)象，2、隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們通過(guò)藥物與受體相互作用的定量研究，測(cè)定了受體的結(jié)合性能。在20世紀(jì)70年代即已證明N-膽堿受體的存在，后又陸續(xù)分離、提純到N-膽堿受體蛋白，并精確地測(cè)定了N-膽堿受體的氨基酸序列，闡明了受體的立體構(gòu)象、離子通道、受體亞型、分布和功能等。3、1972年發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)及其與腎上腺素受體之間的關(guān)系，創(chuàng)立了第二信使學(xué)說(shuō)，使受體理論日臻完善。4、現(xiàn)在，受體理論已成為闡明生命現(xiàn)象的生理和病理過(guò)程，解釋藥物的藥理作用、作用機(jī)制、構(gòu)-效關(guān)系的一種基本理論。受體理論的發(fā)展現(xiàn)在是37頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體與配體相互作用的特點(diǎn)

多細(xì)胞生物體中的細(xì)胞，其周?chē)h(huán)境中常常有多達(dá)幾百種的化學(xué)信號(hào)分子，細(xì)胞如何去識(shí)別？是否一種信號(hào)分子只能作用于一種類(lèi)型的細(xì)胞？受體與配體如何結(jié)合？這些都是由受體自身的特性決定的。

1、特異性：受體與配體的結(jié)合是高度特異性的反應(yīng)，但不是絕對(duì)的，有受體交叉現(xiàn)象。2、高親和力：受體與配體結(jié)合的能力稱(chēng)為親和力。通過(guò)配體與受體結(jié)合反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)分析可獲得親和力的信息。親和力越強(qiáng)，受體越容易被占據(jù)。親和力的大小常用受體-配體復(fù)合物的解離常數(shù)（Kd）值來(lái)表示，通常是10-9M左右。

現(xiàn)在是38頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五3、飽和性：細(xì)胞含有有限數(shù)量受體分子，提高配體分子的濃度，可使細(xì)胞的受體全部被配體所占據(jù)，此時(shí)的受體處于飽和狀態(tài)，即使增加配體的濃度也不會(huì)增加配體與受體的結(jié)合。由于一個(gè)細(xì)胞或一定組織內(nèi)受體的數(shù)目是有限的，因此受體與配體的結(jié)合是可以飽和的。

4、可逆性：配體與受體的結(jié)合是通過(guò)非共價(jià)鍵，是可逆的。當(dāng)引發(fā)出生物效應(yīng)后，受體-配體復(fù)合物解離，受體可以恢復(fù)到原來(lái)的狀態(tài)，并再次使用。受體與配體結(jié)合的可逆性有利于信號(hào)的快速解除，避免受體一直處于激活狀態(tài)。5、生理反應(yīng)：信號(hào)分子與受體的結(jié)合會(huì)引起適當(dāng)?shù)纳矸磻?yīng)，反應(yīng)的強(qiáng)弱與結(jié)合配體的受體數(shù)量正相關(guān)。如在胰島素與受體的結(jié)合時(shí)，會(huì)激發(fā)葡萄糖向靶細(xì)胞的運(yùn)輸，并且，葡萄糖運(yùn)輸?shù)臄?shù)量隨受體結(jié)合胰島素的數(shù)量增加而增加。

現(xiàn)在是39頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

6、信號(hào)分子與受體相互作用的復(fù)雜性：盡管細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生有限的受體來(lái)限制自己對(duì)眾多的細(xì)胞信號(hào)分子作出反應(yīng)，但是信號(hào)分子仍能以相當(dāng)復(fù)雜的方式來(lái)控制細(xì)胞的行為。這種復(fù)雜性分表現(xiàn)在兩個(gè)方面∶●雖然一種信號(hào)只能同一種受體作用，但能作用于不同的靶細(xì)胞引起多種效應(yīng)∶如當(dāng)心肌細(xì)胞暴露于神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿時(shí)，它降低了收縮的頻率；但是當(dāng)唾液腺暴露于相同的信號(hào)分子時(shí)，卻能分泌唾液。又如，不同類(lèi)型的細(xì)胞以不同的方式對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿作出應(yīng)答。信號(hào)分子與相同的受體蛋白結(jié)合，但由于受體蛋白所處的細(xì)胞的功能不同，因此可以引起不同的反應(yīng)。●一個(gè)細(xì)胞表面有幾十甚至上千種不同的受體同時(shí)與細(xì)胞外基質(zhì)中的不同信號(hào)分子起作用，這些信號(hào)分子共同作用的影響比任何單個(gè)信號(hào)所起的作用都強(qiáng)得多。所以細(xì)胞必須對(duì)多種信號(hào)進(jìn)行協(xié)調(diào)綜合。由于不同信號(hào)分子間的不同組合，會(huì)使細(xì)胞產(chǎn)生不同的綜合性反應(yīng)，有些信號(hào)組合起來(lái)可促進(jìn)使細(xì)胞分裂，有些則促使細(xì)胞死亡?，F(xiàn)在是40頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體的特性：

可逆性特異性飽和性多樣性高親和性結(jié)構(gòu)專(zhuān)一性立體選擇性區(qū)域分布性亞細(xì)胞或分子特征生物體存在內(nèi)源性配體等可逆性：

〔R〕+〔L〕≒〔RL〕→效應(yīng)

〔E〕+〔S〕≒〔ES〕≒〔ES〕’→E+代謝物質(zhì)現(xiàn)在是41頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是42頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是43頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體學(xué)說(shuō)：

占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（OccupationtheorybyClark,1926）：

1、藥物作用強(qiáng)度與藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量成正比,；

2、藥物與受體的相互作用是可逆的；

3、藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律；

4、藥物占領(lǐng)受體的數(shù)量取決于受體周?chē)乃幬餄舛取挝幻娣e或單位容積內(nèi)受體總數(shù)；

5、被占領(lǐng)的受體數(shù)目增多時(shí),藥物效應(yīng)增強(qiáng),當(dāng)全部受體被占領(lǐng)時(shí),藥物效應(yīng)達(dá)Emax.

速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)二態(tài)學(xué)說(shuō)(two-modeltheory)現(xiàn)在是44頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物至少具備兩種特性，即親和力和內(nèi)在活性，才能引起生物效應(yīng)。

1．親和力是指藥物與受體結(jié)合的能力。不同藥物與受體的親和力不同。

2．內(nèi)在活性或稱(chēng)效能，是指藥物激動(dòng)受體產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。具有內(nèi)在活性的藥物可以產(chǎn)生類(lèi)似遞質(zhì)激動(dòng)受體的效應(yīng)。激動(dòng)劑的內(nèi)在活性可能小于或等于1。

現(xiàn)在是45頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五[A]+[R]=[AR]→→E，KD=[A][R]/[AR]KD:解離常數(shù)；由于[RT]=[R]+[AR](RT:代表受體總數(shù))[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]；因?yàn)橹挥蠥R是有效的，

E/Emax=[AR]/[RT]=[A]/KD+[A]當(dāng)[A]=0,E=0當(dāng)[A]>>KD,[AR]/[RT]=100%,Emax

，[AR]max=[RT]當(dāng)[AR]/[RT]=50%,EC50,KD=[A]KD

代表藥物與受體的親和力(mole)，即藥物與受體結(jié)合的能力。KD越大，親和力越低。內(nèi)在活性（intrinsicactivitybyAriens1954）:α；即藥物激動(dòng)受體的能力。

0≤α≤100%，E/Emax=α[AR]/[RT]現(xiàn)在是46頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是47頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五1．門(mén)控離子通道型受體：位于細(xì)胞膜上，調(diào)控細(xì)胞膜上的離子通道。例如：n-Ach(乙酰膽堿),GABA（氨基丁酸）受體特征：

a.由亞基在細(xì)胞膜上構(gòu)成寡聚體；

b.每個(gè)亞基有4-6個(gè)跨膜區(qū)；

c.受體（寡聚體）在細(xì)胞膜上形成離子通道，從而控制膜電位；

d.受體直接與離子通道偶聯(lián)，配體與受體結(jié)合后數(shù)毫秒內(nèi)引起膜電位變化而產(chǎn)生效應(yīng)。

e.受體的配體結(jié)合區(qū)在細(xì)胞膜外受體類(lèi)型：現(xiàn)在是48頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五2．G蛋白偶聯(lián)受體：受體與配體結(jié)合后，通過(guò)G蛋白改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度，將信號(hào)傳遞至效應(yīng)器而產(chǎn)生生物效應(yīng)。

特征：a.G蛋白偶聯(lián)受體跨膜7次。b.遞質(zhì)與受體結(jié)合后，要經(jīng)過(guò)G蛋白的介導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信使，通過(guò)蛋白磷酸化發(fā)揮作用，或由G蛋白本身影響離子通道。c.受體的配體結(jié)合區(qū)不是在細(xì)胞膜外，而是在跨膜區(qū)的螺旋片段上。d.G蛋白偶聯(lián)受體家族最多，包括多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)和肽類(lèi)激素的受體。e.肽鏈c末端的絲氨酸和蘇氨酸殘基為磷酸化部位，在蛋白激酶催化時(shí)可結(jié)合磷酸基團(tuán)，如去甲腎上腺素受體、5一羥色胺受體和多巴胺受體等。

G蛋白---三磷酸鳥(niǎo)苷結(jié)合蛋白、鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白G蛋白是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，參與許多受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。位于胞質(zhì)面，是細(xì)胞外受體與胞內(nèi)效應(yīng)器的偶聯(lián)體。根據(jù)功能和a亞基不同，分為：刺激性G蛋白；抑制性G蛋白;;傳導(dǎo)素；離子通道G蛋白；磷脂酶CG蛋白。現(xiàn)在是49頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是50頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五G蛋白主要有兩種構(gòu)象狀態(tài)：與GTP結(jié)合的激活態(tài)和與GDP結(jié)合的失活態(tài)。G蛋白通過(guò)這兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)化調(diào)節(jié)其下游效應(yīng)分子的功能。G蛋白的a亞基含受體作用部位、鳥(niǎo)苷酸結(jié)合部位及GTP酶活性。靜態(tài)時(shí)，G蛋白的三個(gè)亞基形成異聚體，此時(shí)a亞基與GDP相結(jié)合，整個(gè)G蛋白不表現(xiàn)活性；激活態(tài)的受體與失活態(tài)的G蛋白三聚體有很高的親和力，當(dāng)激活的受體與G蛋白a亞基一過(guò)性接觸時(shí)，G蛋白變構(gòu)，釋放GDP而結(jié)合GTP，GTP與G蛋白結(jié)合后就激活了G蛋白，當(dāng)即引起另外兩亞基的脫落和a亞基的活化。活化的a亞基可將受體信號(hào)傳遞給多種效應(yīng)蛋白質(zhì)。由于a亞基本身帶有GTP水解酶活力，通常在3～15s之后就能將GTP水解為GDP，使結(jié)合GTP轉(zhuǎn)化為GDP，繼而使a亞基失活并恢復(fù)到靜態(tài)?，F(xiàn)在是51頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五3、酪氨酸激酶型受體：受體為跨膜蛋白，胞外部分與配體結(jié)合，胞內(nèi)部分含有酪氨酸激酶活性或與酪氨酸激酶偶聯(lián)。當(dāng)配體與細(xì)胞膜外的識(shí)別部位結(jié)合后，啟動(dòng)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因的轉(zhuǎn)錄。受體的細(xì)胞內(nèi)部分具有酪氨酸激酶活性，受體本身就是受體調(diào)節(jié)的蛋白激酶，因此屬催化性受體。配體與其結(jié)合后可催化效應(yīng)蛋白質(zhì)或直接使自身的酪氨酸磷酸化，從而產(chǎn)生生物效應(yīng)，但產(chǎn)生生物效應(yīng)通常較為緩慢。主要包括：胰島素、上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、胰島素樣生長(zhǎng)因子等受體。現(xiàn)在是52頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五4、DNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)型受體這類(lèi)受體位于細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核內(nèi)，因而稱(chēng)之為細(xì)胞內(nèi)受體或核受體。其配體多為親脂性小分子化合物，如甾體激素(腎上腺皮質(zhì)激素、性激素)、甲狀腺激素、維生素D。以及一氧化氮(NO)等，以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式穿過(guò)細(xì)胞膜與細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)的相應(yīng)受體結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，影響某些特異性蛋白質(zhì)的合成而產(chǎn)生效應(yīng)。

現(xiàn)在是53頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五受體的調(diào)節(jié)(theregulationofreceptor)：1.向下調(diào)節(jié)(down-regulation)：受體脫敏(receptordesensitization)，受體長(zhǎng)期反復(fù)與激動(dòng)藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目減少或?qū)?dòng)藥的敏感性降低。如異丙腎上腺素治療哮喘產(chǎn)生的耐受性。2．向上調(diào)節(jié)(up-regulation):受體增敏(receptorhypersitization)，受體長(zhǎng)期反復(fù)與拮抗藥接觸產(chǎn)生的受體數(shù)目增加或?qū)λ幬锏拿舾行陨摺Ｈ玳L(zhǎng)期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象（rebound）?，F(xiàn)在是54頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五什么是量效關(guān)系？如何反映量效關(guān)系？從量效曲線(xiàn)上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念。三、藥效學(xué)現(xiàn)在是55頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物的作用機(jī)制：1、非特異性藥物作用主要與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)，通過(guò)改變細(xì)胞周?chē)睦砘瘲l件而發(fā)揮作用。

改變滲透壓，如甘露醇脫水；改變pH，如抗酸藥治療潰瘍；脂溶性，如乙醚麻醉；絡(luò)合作用，如二巰基丁二酸鈉解救重金屬中毒；補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的物質(zhì)，如維生素、微量元素。2、特異性藥物作用結(jié)構(gòu)特異性藥物通過(guò)與機(jī)體生物大分子（受體）功能基團(tuán)結(jié)合而發(fā)揮作用?，F(xiàn)在是56頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五作用于受體的藥物分類(lèi)激動(dòng)藥（agonist）、拮抗藥（antagonist）（1）激動(dòng)藥：與受體有親和力又有內(nèi)在活性藥物。完全激動(dòng)藥:α=1

部分激動(dòng)藥:與受體有親和力，但內(nèi)在活性較弱（α<1）。（2）拮抗藥：與受體有親和力，而無(wú)內(nèi)在活性的藥物（α=0）。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體的拮抗藥。配體(L)，拮抗藥(I)

拮抗參數(shù)：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí)，激動(dòng)劑增加1倍時(shí)才能達(dá)到原效應(yīng)，此時(shí)拮抗藥的負(fù)對(duì)數(shù)即拮抗參數(shù)，pA2=-log[I]=-logKI

非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：與激動(dòng)劑作用于同一受體，但結(jié)合牢固，分解慢或是不可逆的，或作用于相互關(guān)聯(lián)的不同受體?，F(xiàn)在是57頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑：1．激動(dòng)劑（完全激動(dòng)劑)，有很大的親和力和內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并產(chǎn)生效應(yīng)。如以[D]代表藥物濃度(mo1/L)，E表示效應(yīng)，則可得到激動(dòng)劑的量-效曲線(xiàn)(雙曲線(xiàn))。如將縱坐標(biāo)改為最大反應(yīng)百分率，橫坐標(biāo)為log[D]，則得出一條左右對(duì)稱(chēng)的S形曲線(xiàn)。如將縱坐標(biāo)改為效應(yīng)百分率的倒數(shù)，橫坐標(biāo)改為藥物濃度的倒數(shù)，則得一直線(xiàn)。PD2(-log[D2])是指激動(dòng)劑達(dá)最大效應(yīng)一半時(shí)所需濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。此值越大，親和力越大，與實(shí)際濃度成反比?，F(xiàn)在是58頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五2．部分激動(dòng)劑(partialagonist)具有一定的親和力，但內(nèi)在活性低，與受體結(jié)合后只能產(chǎn)生較弱的效應(yīng)。即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_(dá)到完全激動(dòng)劑那樣的最大效應(yīng)，與激動(dòng)劑合用時(shí)卻因占據(jù)受體而能拮抗激動(dòng)劑的部分生理效應(yīng)。如激動(dòng)劑A的內(nèi)在活性a=1，部分激動(dòng)劑B的內(nèi)在活性為0.25。當(dāng)[B]恒定在不同濃度時(shí)，激動(dòng)劑A的量效曲線(xiàn)平行右移。說(shuō)明當(dāng)A在低濃度時(shí)，兩藥的作用相加，曲線(xiàn)的交叉點(diǎn)說(shuō)明A藥在該點(diǎn)的效應(yīng)EA不受[B]的影響。此時(shí)[A]所產(chǎn)生的效應(yīng)相當(dāng)于B的最大效應(yīng)，即EA=EAB。以后隨著[B]的再增加，對(duì)A藥出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。這種小劑量激動(dòng)、大劑量拮抗的作用稱(chēng)為兩重性。現(xiàn)在是59頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

(二)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑

1．競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑雖具有較強(qiáng)的親和力，能與受體結(jié)合，但缺乏內(nèi)在活性，結(jié)合后非但不能產(chǎn)生效應(yīng)，由于占據(jù)受體反而拮抗激動(dòng)劑的效應(yīng)，通過(guò)增加激動(dòng)劑的濃度可使產(chǎn)生的效應(yīng)達(dá)到單用激動(dòng)劑時(shí)水平，這種拮抗劑稱(chēng)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。

競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的特點(diǎn)：①拮抗劑(B)與激動(dòng)劑(A)競(jìng)爭(zhēng)相同的受體；②其拮抗作用是可逆的；③與激動(dòng)劑合用時(shí)的效應(yīng)取決于兩者的濃度和親和力，隨拮抗劑濃度增加，激動(dòng)劑A的累積濃度一效應(yīng)曲線(xiàn)(A+B)平行右移；④斜率和最大效應(yīng)不變。

pA2(拮抗參數(shù))：激動(dòng)劑與競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑合用時(shí)，激動(dòng)劑濃度加倍，其效應(yīng)曲線(xiàn)方能達(dá)到單用激動(dòng)劑的最大效應(yīng)，此時(shí)所需拮抗劑濃度的負(fù)對(duì)數(shù)值稱(chēng)為pA2。此值越大，拮抗力越大，但與實(shí)際濃度成反比。

現(xiàn)在是60頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五2．非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑特點(diǎn)為：①拮抗劑B與激動(dòng)劑A雖不爭(zhēng)奪相同的受體，但它與受體結(jié)合后可妨礙激動(dòng)劑A與特異性受體結(jié)合；或非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B與激動(dòng)劑A爭(zhēng)奪同一受體，但由于共價(jià)鍵作用，與受體結(jié)合比較牢固，呈不可逆性，妨礙激動(dòng)劑與特異性受體結(jié)合。②不斷提高A藥濃度也不能達(dá)到單獨(dú)使用A藥時(shí)的最大效應(yīng)。③非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑B可使激動(dòng)劑A的量效曲線(xiàn)(A+B)右移，斜率減小，最大效應(yīng)降低。

現(xiàn)在是61頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物可通過(guò)同一機(jī)制發(fā)揮作用，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物結(jié)構(gòu)的改變（包括基本骨架、側(cè)鏈長(zhǎng)短、立體異構(gòu)、幾何異構(gòu)）可影響藥物的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，影響藥效乃至毒性。藥物作用的特點(diǎn)取決于藥物小分子與生物大分子之間生化反應(yīng)的專(zhuān)一性，而前者又取決于藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物的結(jié)構(gòu)與藥理或毒性之間的這種關(guān)系稱(chēng)為構(gòu)效關(guān)系。1．結(jié)構(gòu)相似的化合物能與同一酶或受體結(jié)合，產(chǎn)生相似或相反的作用。一般來(lái)說(shuō)，隨著取代基團(tuán)逐漸增大，內(nèi)在活性減弱，乃至變成部分激動(dòng)劑或拮抗劑，如去甲腎上腺素、腎上腺素等。

藥物的構(gòu)效關(guān)系現(xiàn)在是62頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

2．立體構(gòu)象相似的藥物其作用可能相似，如己烯雌酚的化學(xué)結(jié)構(gòu)比較簡(jiǎn)單，但其立體構(gòu)象與雌二醇相似，因此也具有雌激素樣作用。

3．藥物的結(jié)構(gòu)式相同，但光學(xué)活性不同而成為光學(xué)異構(gòu)體，它們的藥理作用既可表現(xiàn)為量(作用強(qiáng)度)的差異，也可發(fā)生質(zhì)(作用性質(zhì))的變化。如抗炎鎮(zhèn)痛藥萘普生為2-芳基丙酸結(jié)構(gòu)，其丙酸的a-碳原子為手性中心，帶有四個(gè)不同的取代基，由于各基團(tuán)在空間的排列不同，其與受體的契合程度即有差異，因而S-萘普生的抗炎作用是R-萘普生的28倍，這是量(作用強(qiáng)度)的差異?？鼘?左旋體)有抗瘧作用，而其右旋體(奎尼丁)則有抗心律失常作用；左旋的氯霉素有抗菌作用，右旋體無(wú)抗菌活性，消旋氯霉素的抗菌效力僅為左旋氯霉素的一半。后兩者表現(xiàn)為質(zhì)(作用性質(zhì))的變化。

現(xiàn)在是63頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五了解藥物的構(gòu)效關(guān)系的重要意義：有利于深入認(rèn)識(shí)藥物的作用，指導(dǎo)臨床合理用藥，指導(dǎo)定向設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)等。

20世紀(jì)30年代磺胺藥物發(fā)現(xiàn)以后，開(kāi)始定性地認(rèn)識(shí)藥物的構(gòu)效關(guān)系；自20世紀(jì)60年代起出現(xiàn)了定量的構(gòu)效關(guān)系，即運(yùn)用數(shù)學(xué)方法計(jì)算系列類(lèi)似化合物的生物學(xué)活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系，并通過(guò)一系列化合物的生物效應(yīng)與理化參數(shù)間的回歸分析推算未知化合物的生物效應(yīng)，找出最佳化合物應(yīng)具備的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而設(shè)計(jì)新藥的分子結(jié)構(gòu)。近年來(lái)，利用分子空間構(gòu)象的三維定量構(gòu)效關(guān)系，運(yùn)用分子形狀分析、距離幾何、比較分子力場(chǎng)分析等方法，分析藥物分子三維結(jié)構(gòu)與受體作用的相互關(guān)系，深入揭示藥物與受體相互作用的機(jī)制；構(gòu)效關(guān)系研究已在計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中發(fā)揮作用，應(yīng)用受體的結(jié)構(gòu)信息，指導(dǎo)藥物設(shè)計(jì)趨于合理，藥物的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)已成為新藥研究中的熱點(diǎn)。現(xiàn)在是64頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物的量效關(guān)系

在一定劑量范圍內(nèi)，藥物劑量的大小與血藥濃度的高低成正比，亦與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)。即血藥濃度高低與藥效的強(qiáng)弱有關(guān)，這種劑量與效應(yīng)的關(guān)系稱(chēng)量-效關(guān)系。量-效關(guān)系可用量-效曲線(xiàn)(dose—effectcurve)表示。用藥的劑量太小往往無(wú)效，劑量太大又會(huì)出現(xiàn)中毒癥狀。通過(guò)量效關(guān)系的研究，可定量地分析藥物劑量與效應(yīng)之間的規(guī)律，有助于了解藥物作用的性質(zhì)，為臨床用藥提供參考。1．最小有效量：能引起藥理效應(yīng)的最小劑量(或最低濃度)稱(chēng)最小有效量或閾劑量2．極量：劑量的增加，效應(yīng)也相應(yīng)加大，直到出現(xiàn)最大效應(yīng)以后，若再增加劑量并不能使效應(yīng)進(jìn)一步增加，反而會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)。出現(xiàn)療效的最大劑量稱(chēng)極量，是安全用藥的最大限度。3．最小中毒量：出現(xiàn)中毒癥狀的最小劑量稱(chēng)最小中毒量。4．常用量(治療量)：比最小有效量大，而比極量小，比最小中毒量更小。現(xiàn)在是65頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)：

由于所觀察的藥理效應(yīng)指標(biāo)不同，可分為量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)的量一效關(guān)系。

1．量反應(yīng)：藥理效應(yīng)的高低或多少可用數(shù)字或量的分級(jí)表示，如心率、血壓、血糖濃度、尿量、平滑肌收縮或松弛的程度等，這種反應(yīng)類(lèi)型稱(chēng)量反應(yīng)。若以劑量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖，其量-效曲線(xiàn)為一先陡后平的曲線(xiàn)。在量-效曲線(xiàn)的中段斜率最大，顯示劑量稍有增減，效應(yīng)會(huì)明顯加強(qiáng)或減弱。如把劑量轉(zhuǎn)換成對(duì)數(shù)劑量，將效應(yīng)轉(zhuǎn)換成最大效應(yīng)百分率，則量-效曲線(xiàn)成為一條左右對(duì)稱(chēng)的S形曲線(xiàn)。(1)半數(shù)有效量(ED50)：量反應(yīng)指標(biāo)的ED50是指最大效應(yīng)一半所用的藥物劑量，在s形曲線(xiàn)中為50％效應(yīng)處所對(duì)應(yīng)的劑量，此處斜率最大，結(jié)果比較精確可靠。(2)藥物的強(qiáng)度或效價(jià)：是指產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量的差別。(3)藥物的效能：指藥物所能產(chǎn)生的最大效應(yīng)?，F(xiàn)在是66頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物的強(qiáng)度與效能含義不同。強(qiáng)度(或效價(jià))是指兩藥產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)各藥的用量，前提是“等效”，比較的是藥物劑量的差別，反映藥物與受體的親和力，所用劑量越小則強(qiáng)度越大。藥物的效能是指藥物所能達(dá)到的最大效應(yīng)，前提是不限定劑量，比較的是效應(yīng)的差別，反映藥物的內(nèi)在活性。增加劑量時(shí)效應(yīng)不再增高，即為該藥的效能，也稱(chēng)最大效應(yīng)或最大效能。如圖2—15所示，A、B兩藥的最大效應(yīng)不同，即A、B兩藥相比A藥的效能高。在相互比較藥物的作用時(shí)，產(chǎn)生相等效應(yīng)所需劑量或濃度的大小與藥物的強(qiáng)度或效價(jià)成反比。如圖2—16所示，氫氯噻嗪0.1g與氯噻嗪1g的排鈉利尿作用大致相同，則氫氯噻嗪的強(qiáng)度(或效價(jià))約為氯噻嗪的10倍，而從最大效應(yīng)(效能)上來(lái)比較，則呋塞米最高。現(xiàn)在是67頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五當(dāng)兩藥親和力相等時(shí)，其效應(yīng)強(qiáng)弱取決于內(nèi)在活性高低，而當(dāng)內(nèi)在活性相等時(shí)，則取決于親和力大小（見(jiàn)圖2-17）?，F(xiàn)在是68頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五2、質(zhì)反應(yīng)：觀察的藥理效應(yīng)用陽(yáng)性或陰性來(lái)表示。如死亡、麻醉等癥狀出現(xiàn)不出現(xiàn)，其結(jié)果以反應(yīng)的陽(yáng)性率或陰性率來(lái)表統(tǒng)計(jì)，這種反應(yīng)類(lèi)型成為質(zhì)反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)的量一效曲線(xiàn)是以對(duì)數(shù)劑量為橫坐標(biāo)，以反應(yīng)率為縱坐標(biāo)，得到的是一條對(duì)稱(chēng)的S形曲線(xiàn)。通過(guò)該曲線(xiàn)可求得50％反應(yīng)的劑量(半數(shù)有效量)。根據(jù)所采用的指標(biāo)不同，可分別稱(chēng)為半數(shù)有效量或半數(shù)致死量等?，F(xiàn)在是69頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五最小有效濃度(minimumeffectiveconcentration,閾濃度,thresholdconcentration,Cmin)：藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的濃度。最小有效量（minimumeffectivedose）：亦稱(chēng)閾劑量，藥物產(chǎn)生最小效應(yīng)的劑量。最大效應(yīng)(效能，maximumefficacy,Emax)：藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力。效價(jià)強(qiáng)度(potency)：能引起等效反應(yīng)的藥物相對(duì)濃度或劑量?，F(xiàn)在是70頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五半數(shù)有效量(medianeffectivedose,ED50)：引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)的藥物劑量。半數(shù)有效濃度（concentrationfor50%ofmaximumeffect,EC50）：引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物反應(yīng)的藥物濃度。中毒量(toxicdose)：引起中毒的劑量。最小中毒量（minimumtoxicdose）)：引起中毒的最小劑量。

致死量（lethaldose）)：引起動(dòng)物死亡的劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50）：引起半數(shù)試驗(yàn)動(dòng)物死亡的藥物劑量。極量（maximumdose）：最大治療量?，F(xiàn)在是71頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.治療指數(shù)（TherapeuticIndex,TI）

=LD50/ED50

2.安全范圍ED95~LD5之間的距離

95%有效量5%致死量現(xiàn)在是72頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五現(xiàn)在是73頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五第三章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

目的要求

1.了解藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄的基本概念及影響因素。掌握首關(guān)消除概念及細(xì)胞膜兩側(cè)pH對(duì)藥物吸收和分布的影響。2．熟悉藥物消除動(dòng)力學(xué)、時(shí)量曲線(xiàn)3．掌握藥代動(dòng)力學(xué)基本參數(shù)的藥理學(xué)意義?，F(xiàn)在是74頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五一、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子在體內(nèi)的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)在是75頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：指藥物分子由濃度高的一側(cè)擴(kuò)散到濃度低的一側(cè)，其轉(zhuǎn)運(yùn)濃度與膜兩側(cè)濃度差成正比。藥物的擴(kuò)散率主要取決于藥物的相對(duì)分子質(zhì)量、在脂質(zhì)中的相對(duì)可溶性和膜的通透性。

a.簡(jiǎn)單擴(kuò)散：脂溶性藥物溶于脂質(zhì)而通過(guò)細(xì)胞膜；脂溶性越大，速度越大。

b.濾過(guò)：直徑小于膜孔的水溶性藥物借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓由高壓一側(cè)到低壓一側(cè)的過(guò)程。分子量小于100和非電荷分子。

c.易化擴(kuò)散：借助細(xì)胞膜上的特異蛋白質(zhì)（通透酶）的幫助而擴(kuò)散；快、不需要ATP。現(xiàn)在是76頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：逆流轉(zhuǎn)運(yùn)分子或離子由低濃度或低電位差一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到較高一側(cè)；需要細(xì)胞膜上的特異性載體蛋白和ATP。特異性載體蛋白：鈉泵、鈣泵、質(zhì)子泵、胺泵等。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：即大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)伴有膜的運(yùn)動(dòng)（內(nèi)陷或開(kāi)裂）；主要指液態(tài)分子。胞飲（入胞）胞吐（出胞）現(xiàn)在是77頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有多種形式，但多數(shù)藥物是以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的物理機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn);

擴(kuò)散速度除取決于膜的性質(zhì)、面積及膜兩側(cè)的濃度梯度外，還與藥物的性質(zhì)有關(guān)。

分子小、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物易通過(guò)生物膜。

1、非解離型（分子態(tài)）藥物可以自由通過(guò)生物膜，離子型（解離型）藥物不易通過(guò)生物膜。

2、藥物的解離度因其pKa（酸性藥物解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù)）及所在溶液的pH不同而不同。

3、多數(shù)藥物為弱酸性或弱堿性藥物。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離少，分子態(tài)多，易通過(guò)生物膜；弱堿性藥物則相反。

4、由于膜兩側(cè)pH不同，當(dāng)分布達(dá)平衡時(shí)膜兩側(cè)的藥量會(huì)有相當(dāng)大的差異。藥物分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律：現(xiàn)在是78頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五

例如，阿司匹林為弱酸，pK為3.5，在pH1.4的胃液中約解離O.8％，在pH7.4的血漿中約解離99.99％。說(shuō)明弱酸性藥物在酸性環(huán)境中解離型少，可通過(guò)胃黏膜吸收到血漿中。

由此可見(jiàn):1、弱酸性藥物在酸性環(huán)境中不易解離，在堿性環(huán)境中易解離；2、弱堿性藥物則相反，酸性環(huán)境中大部分解離，在堿性環(huán)境中不易解離；3、在生理pH變化范圍內(nèi)，弱酸性或弱堿性藥物大多數(shù)呈非解離型，被動(dòng)擴(kuò)散較快。一般說(shuō)，pK。3～7．5的弱酸性藥及pK。7～10的弱堿性藥受pH的影響較大。強(qiáng)酸、強(qiáng)堿以及極性的季銨鹽因可全部解離，故不易透過(guò)生物膜而難于吸收?，F(xiàn)在是79頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五二、藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物吸收(absorption)：

指藥物從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程。首關(guān)消除：口服藥物吸收后經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，有些藥物首次進(jìn)入肝臟就被肝藥酶代謝，進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。生物利用度：經(jīng)過(guò)肝臟首關(guān)消除過(guò)程后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量與實(shí)際給藥量的相對(duì)量。現(xiàn)在是80頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五給藥方式：（一）胃腸道給藥方式口服舌下直腸吸收部位口服小腸粘膜舌下頰粘膜直腸直腸粘膜首關(guān)消除現(xiàn)在是81頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星期五（二）注射給藥?kù)o脈注射(intravenousinjection,iv)

靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)

肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)

皮下注射(subcutaneousinjection,sc)現(xiàn)在是82頁(yè)\一共有95頁(yè)\編輯于星