細胞增殖的病理生理學詳解演示文稿

細胞增殖的病理生理學詳解演示文稿1現(xiàn)在是1頁\一共有95頁\編輯于星期日（優(yōu)選）細胞增殖的病理生理學2現(xiàn)在是2頁\一共有95頁\編輯于星期日3現(xiàn)在是3頁\一共有95頁\編輯于星期日受精卵成人200多種細胞約1014個細胞1個細胞“細胞增殖”“細胞分化”“細胞凋亡”4現(xiàn)在是4頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖的概述細胞增殖異常與疾病細胞周期及其調(diào)控細胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細胞周期與疾病的防治5現(xiàn)在是5頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖(cellproliferation)細胞分化(celldifferentiation)細胞通過生長和分裂使細胞數(shù)目增加,使子細胞獲得和母細胞相同遺傳特性的過程。細胞通過分裂增殖產(chǎn)生結構和功能上有特定差異的子代細胞的過程。兩者關系:相互關聯(lián)但有所不同基因型相同基因型相同細胞表型不同概述6現(xiàn)在是6頁\一共有95頁\編輯于星期日生命延續(xù)的保證生長發(fā)育的基礎維持細胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細胞增殖分化生物學意義概述參與創(chuàng)傷修復7現(xiàn)在是7頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期(cellcycle)指細胞從一次分裂結束，到下一次分裂終了的過程或間隔時間。細胞增殖是通過細胞周期來實現(xiàn)G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期8現(xiàn)在是8頁\一共有95頁\編輯于星期日圖1細胞周期過程特點:

單向性階段性檢查點微環(huán)境影響機體活細胞分類:周期性細胞(連續(xù)分裂細胞)G0期細胞(休眠細胞)終端分化細胞(不分裂細胞)9現(xiàn)在是9頁\一共有95頁\編輯于星期日2001年10月8日美國人Leland

Hartwell、英國人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)毎芷谡{(diào)控機理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學獎利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins10現(xiàn)在是10頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控細胞外信號對細胞周期的調(diào)控11現(xiàn)在是11頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機制驅(qū)動機制周期素依賴性蛋白激酶(cyclindependentkinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關卡”細胞周期檢查點12現(xiàn)在是12頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門”特點:呈周期性波動功能:激活相應CDK，驅(qū)動該期前進Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等13現(xiàn)在是13頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期自身調(diào)控周期素(cyclin)“油門”屬絲氨酸/蘇氨酸蛋白酶CDK家族有9種成員（CDK1~9）CDK的激活是細胞周期運行的直接動力

-不同階段有相應的cyclin/CDK

-CDK與相應的cyclin結合才能被激活周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”14現(xiàn)在是14頁\一共有95頁\編輯于星期日圖2不同階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycB15現(xiàn)在是15頁\一共有95頁\編輯于星期日圖3CDK活性的影響因素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CDK③CAK+16現(xiàn)在是16頁\一共有95頁\編輯于星期日周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控可特異性抑制CDK的活性周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”17現(xiàn)在是17頁\一共有95頁\編輯于星期日周期素依賴性激酶抑制因子

(cyclindependentkinaseinhibitor,

CDI)Ink4Kip結構特點組成成員作用特點含一個重復結構域錨蛋白P16Ink4a\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結合,抑制激酶活性N端含一個保守的80個氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復合物結合而抑制CDK18現(xiàn)在是18頁\一共有95頁\編輯于星期日周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控DNA損傷檢查點：G1/S、G2/M交界處DNA復制檢查點：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點：M/G0交界處在生物進化過程中，細胞發(fā)展出一套保證細胞周期中DNA復制和染色體分配質(zhì)量的檢查機制。細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”19現(xiàn)在是19頁\一共有95頁\編輯于星期日G1/S檢查點S/G2期檢查點

圖4細胞周期檢查點細胞凋亡失敗細胞周期正常修復機制有問題成功探測器傳感器效應器(CDK)質(zhì)量情況G2/M檢查點M/G0檢查點DNA損傷20現(xiàn)在是20頁\一共有95頁\編輯于星期日P53圖5P53促進CDI中的P21cip1表達21現(xiàn)在是21頁\一共有95頁\編輯于星期日周期素(cyclin)“油門”周期素依賴性激酶(CDK)“引擎”周期素依賴性激酶抑制因子(CDI)“剎車”細胞周期檢查點(checkpoint)“關卡”其它因素細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產(chǎn)物P53和Rb蛋白22現(xiàn)在是22頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞外信號對細胞周期的調(diào)控增殖信號：促cyclinD的合成及下調(diào)CDI的合成細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控抑制信號：增殖信號：肽類生長因子等23現(xiàn)在是23頁\一共有95頁\編輯于星期日圖2不同階段的cyclin/CDK復合物CDK1/CycBCyclinD肽類生長因子Ras/Raf/ERK(+)24現(xiàn)在是24頁\一共有95頁\編輯于星期日下調(diào)cyclin和CDK等表達，誘導CDI產(chǎn)生細胞外信號對細胞周期的調(diào)控抑制信號：TGF-β等增殖信號：肽類生長因子等細胞周期的調(diào)控細胞周期自身調(diào)控25現(xiàn)在是25頁\一共有95頁\編輯于星期日絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TGF-β途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產(chǎn)生26現(xiàn)在是26頁\一共有95頁\編輯于星期日-Checkpoint+驅(qū)動機制檢查機制CDICyclin-CDK抑制信號-+增殖信號+

--自身調(diào)控胞外信號

調(diào)控細胞周期調(diào)控27現(xiàn)在是27頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞周期調(diào)控異常細胞增殖過度細胞增殖缺陷疾病驅(qū)動機制異常檢查機制障礙惡性腫瘤、家族性紅細胞增多癥、前列腺肥大等糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等細胞周期調(diào)控異常與疾病28現(xiàn)在是28頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖過度與腫瘤腫瘤細胞惡性增殖的機制細胞周期調(diào)控異常與疾病29現(xiàn)在是29頁\一共有95頁\編輯于星期日驅(qū)動機制檢查機制CDI-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細胞惡性增殖驅(qū)動力增強檢查機制失靈腫瘤細胞惡性增殖的機制30現(xiàn)在是30頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達細胞增殖過度與腫瘤基因擴增cyclinD1過表達的主要機制染色體倒位cyclinD機制染色體易位31現(xiàn)在是31頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多細胞增殖過度與腫瘤主要見于CDK4和CDK6過度表達32現(xiàn)在是32頁\一共有95頁\編輯于星期日絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體Smad2Smad4-PP-TGF-βTGFβR細胞膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-抑制增殖抑制CDK4的表達誘導CDI的產(chǎn)生TGF-β途徑對細胞增殖的負調(diào)控作用33現(xiàn)在是33頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤34現(xiàn)在是34頁\一共有95頁\編輯于星期日Ink4（-）（-）（-）35現(xiàn)在是35頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤Ink4失活:P16Ink4a失活等Kip含量減少:P21kip1表達減弱使抑制細胞增殖的作用減弱P27kip1表達降低與腫瘤發(fā)生、分化、分級和預后有關36現(xiàn)在是36頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變細胞增殖過度與腫瘤檢查點功能障礙37現(xiàn)在是37頁\一共有95頁\編輯于星期日G1/S檢查點G2/M檢查點DNA損傷細胞阻滯于G1期細胞凋亡修復失敗缺陷的DNAwtP53Kip表達BaxBcl-2修復成功細胞周期Li-Fraumeni癌癥綜合征是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，將近50％的受累家族成員發(fā)生多發(fā)性原發(fā)性腫瘤，可患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。預期90%以上的受累家族成員70歲前會發(fā)生腫瘤。38現(xiàn)在是38頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙細胞增殖過度與腫瘤G1/S檢查點功能障礙P53突變G2/M檢查點功能障礙39現(xiàn)在是39頁\一共有95頁\編輯于星期日腫瘤細胞惡性增殖的機制Cyclin的過表達CDK的增多CDI表達不足和突變檢查點功能障礙惡性增殖細胞增殖過度與腫瘤40現(xiàn)在是40頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4,6/cyclinD高糖TGF-βP21p27（-）細胞增殖（-）糖尿病腎病、神經(jīng)退行性疾病、再生障礙性貧血等41現(xiàn)在是41頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制P27過表達pRb低磷酸化細胞周期調(diào)控異常與疾病CDK4高糖TGF-β（-）細胞增殖（-）pRb低磷酸化42現(xiàn)在是42頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞增殖缺陷細胞增殖過度與腫瘤細胞周期調(diào)控異常與疾病衰老細胞增殖缺陷的機制糖尿病腎病細胞增殖缺陷的機制CDK和cyclin均有異常CDK-cyclin復合物活性降低CDI過表達43現(xiàn)在是43頁\一共有95頁\編輯于星期日調(diào)控細胞周期與疾病的防治合理利用增殖相關信號抑制cyclin或/和CDK的表達和活性提高CDI的表達和活性修復或利用缺陷的細胞周期檢查點上皮生長因子（EGF）Flavopiridol—以腫瘤為例44現(xiàn)在是44頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制45現(xiàn)在是45頁\一共有95頁\編輯于星期日概述細胞凋亡(apoptosis)由體內(nèi)外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預存的死亡程序而導致細胞死亡的過程。特點：主動過程細胞死亡的一種方式46現(xiàn)在是46頁\一共有95頁\編輯于星期日表1細胞凋亡與細胞壞死的比校凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激，非隨機發(fā)生強烈刺激，隨機發(fā)生基因調(diào)控有無形態(tài)變化47現(xiàn)在是47頁\一共有95頁\編輯于星期日核固縮或碎裂凋亡小體形成(apoptotsisbody)細胞皺縮出芽染色質(zhì)邊集炎癥反應無炎癥反應ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationapoptosis細胞腫脹細胞結構全面破壞細胞凋亡與壞死形態(tài)學改變的差別48現(xiàn)在是48頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。凋亡蛋白酶caspase的激活49現(xiàn)在是49頁\一共有95頁\編輯于星期日核小體30nm染色質(zhì)的基本結構DNA片段長度約為200bp酶切點50現(xiàn)在是50頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的生化改變內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活DNA片段化DNA雙鏈在核小體連接區(qū)被核酸內(nèi)切酶切割而斷裂成180-200bp或其整倍數(shù)的片段。電泳呈特征性的“梯”狀條帶(ladderpattern)51現(xiàn)在是51頁\一共有95頁\編輯于星期日“梯”狀條帶(ladderpattern)壞死條帶52現(xiàn)在是52頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的生化改變:內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶的激活凋亡蛋白酶caspase的激活滅活凋亡抑制蛋白分解與細胞骨架構成相關的蛋白直接作用于細胞結構使之解體瓦解核結構成核碎片含半胱氨酸的門冬氨酸特異水解酶

(cysteine-containingaspartate-specificprotease)53現(xiàn)在是53頁\一共有95頁\編輯于星期日表1細胞凋亡與細胞壞死的比校凋亡壞死性質(zhì)生理性或病理性,特異性病理性,非特異性誘因較弱刺激強烈刺激凋亡小體

有無基因調(diào)控有無形態(tài)變化細胞皺縮，胞膜及細胞器相對完整，核固縮細胞腫脹細胞結構全面破壞主動過程,有新蛋白合成被動過程,無新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶無有

炎癥反應生化特點54現(xiàn)在是54頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡異常與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制55現(xiàn)在是55頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?56現(xiàn)在是56頁\一共有95頁\編輯于星期日凋亡信號生理性凋亡信號激素或生長因子的直接作用病理性凋亡信號激素或生長因子的間接作用57現(xiàn)在是57頁\一共有95頁\編輯于星期日誘導性因素理化因素射線、化療藥微生物學因素細菌、病毒免疫性因素抑制性因素病理性凋亡信號化學促癌物質(zhì)病毒EB病毒58現(xiàn)在是58頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?59現(xiàn)在是59頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路死亡受體介導的凋亡通路60現(xiàn)在是60頁\一共有95頁\編輯于星期日死亡受體--是一類通過與相應配體結合，傳遞細胞凋亡信號的膜受體配體：TNF-α、FasL、TRAIL等死亡受體介導的凋亡通路61現(xiàn)在是61頁\一共有95頁\編輯于星期日死亡受體介導的凋亡通路62現(xiàn)在是62頁\一共有95頁\編輯于星期日死亡受體介導的凋亡通路63現(xiàn)在是63頁\一共有95頁\編輯于星期日Fas細胞膜FasL腫瘤壞死因子受體家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點胞外抗Fas抗體、免疫細胞表面的FasL及可溶性FasL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級聯(lián)反應Ca2+信號系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細胞凋亡64現(xiàn)在是64頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路由死亡受體非依賴的凋亡信號啟動65現(xiàn)在是65頁\一共有95頁\編輯于星期日線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放線粒體膜通透性增大凋亡啟動因子釋放細胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導因素Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等？線粒體介導的凋亡通路66現(xiàn)在是66頁\一共有95頁\編輯于星期日線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等67現(xiàn)在是67頁\一共有95頁\編輯于星期日線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等68現(xiàn)在是68頁\一共有95頁\編輯于星期日線粒體介導的凋亡通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等69現(xiàn)在是69頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡信號的轉(zhuǎn)導(transduction)死亡受體介導的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路70現(xiàn)在是70頁\一共有95頁\編輯于星期日Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等死亡受體通路線粒體通路小結71現(xiàn)在是71頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?72現(xiàn)在是72頁\一共有95頁\編輯于星期日凋亡相關基因的激活--凋亡相關基因按預定程序激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶凋亡蛋白酶Caspases組織型轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶需鈣蛋白酶可使肌動蛋白、纖維連接蛋白和粘附蛋白Ⅱ等交聯(lián)形成僵硬不溶的蛋白，凋亡小體參與酶的活化和膜的再塑73現(xiàn)在是73頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活

細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除74現(xiàn)在是74頁\一共有95頁\編輯于星期日凋亡誘導因素信號轉(zhuǎn)導啟動凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進凋亡基因wtp53Bax+凋亡的調(diào)控基因75現(xiàn)在是75頁\一共有95頁\編輯于星期日促凋亡基因wtP53細胞凋亡修復失敗細胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達修復成功細胞周期“分子警察”?76現(xiàn)在是76頁\一共有95頁\編輯于星期日P53介導的凋亡反應模式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFas

DRSCaspase-8,10銜接子77現(xiàn)在是77頁\一共有95頁\編輯于星期日抑制凋亡基因Bcl-2

抗凋亡機制:抑制促凋亡性調(diào)節(jié)蛋白(Bax等)抑制caspases的激活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細胞淋巴瘤/白血病-2基因(B

celllymphoma/leukemia-2，Bcl-2)78現(xiàn)在是78頁\一共有95頁\編輯于星期日C-myc(癌基因)對細胞凋亡具有雙向調(diào)節(jié)作用C-myc增殖有GF凋亡無GF雙向調(diào)控基因79現(xiàn)在是79頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡的過程與調(diào)控凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除?80現(xiàn)在是80頁\一共有95頁\編輯于星期日凋亡細胞的清除吞噬細胞受體對凋亡細胞識別（凋亡細胞有死亡標記）凝集素：識別細胞表面糖類Victronectin受體：由血小板反應蛋白介導磷脂酰絲氨酸受體：磷脂酰絲氨酸81現(xiàn)在是81頁\一共有95頁\編輯于星期日凋亡信號凋亡信號轉(zhuǎn)導凋亡相關基因激活細胞凋亡的執(zhí)行凋亡細胞的清除小結：生理性凋亡信號病理性凋亡信號死亡受體介導的凋亡通路線粒體介導的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細胞凝集素的作用血小板反應蛋白介導吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用82現(xiàn)在是82頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡與疾病概述細胞凋亡的過程與調(diào)控細胞凋亡失調(diào)與疾病細胞凋亡與疾病的防治細胞凋亡異常的發(fā)生機制83現(xiàn)在是83頁\一共有95頁\編輯于星期日細胞凋亡異常發(fā)生機制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活84現(xiàn)在是84頁\一共有95頁\編輯于星期日超氧陰離子（O2-·）羥自由基（