分子毒理外源化合物

分子毒理外源化合物1第1頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三要評價化學(xué)毒物對機(jī)體是否具有毒性或毒性的大小就必須對化學(xué)毒物的毒性作用進(jìn)行定性和定量的研究。毒作用機(jī)制研究內(nèi)容包括：毒物如何進(jìn)入機(jī)體（接觸途徑）怎樣與靶分子相互作用怎樣表現(xiàn)其有害作用機(jī)體對損害作用的反應(yīng)第一節(jié)概述

2第2頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三化學(xué)物質(zhì)的毒理機(jī)制就是經(jīng)研究毒物吸收以后在機(jī)體內(nèi)引起的代謝功能和組織結(jié)構(gòu)的變化規(guī)律。主要涉及的毒作用機(jī)制有：涉及干擾正常受體-配體的相互作用干擾生物膜功能干擾細(xì)胞能量生成與生物大分子共價結(jié)合氧自由基過量生成細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)細(xì)胞因子和細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑紊亂、選擇性細(xì)胞致死細(xì)胞程序性死亡（凋亡）癌基因等腫瘤相關(guān)基因突變等等3第3頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三一、終毒物(ultermatetoxicant)

終毒物是指一種特別化學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)，它可與內(nèi)源性靶分子(如受體、酶、DNA、微纖維蛋白及脂質(zhì)等)相互作用，使整體性結(jié)構(gòu)和／或功能改變，從而導(dǎo)致毒性作用。

毒性作用的強(qiáng)度是由終毒物在其作用位點(diǎn)的濃度及持續(xù)時間決定的。

4第4頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三終毒物的類型及其來源：母體化合物：鉛、河豚毒素、CO母體化合物的代謝物：砷→砷酸鹽在毒物生物轉(zhuǎn)化期間產(chǎn)生的活性氧

如，過氧化氫、殺草快內(nèi)源性化合物5第5頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三當(dāng)污染物達(dá)到某一濃度，并足以引發(fā)一系列有害生物效應(yīng)的部位，稱之為污染物毒作用的靶位點(diǎn)。終毒物在靶位點(diǎn)達(dá)到某種濃度，并與靶位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致靶位點(diǎn)分子結(jié)構(gòu)和功能的改變，是產(chǎn)生有害生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。6第6頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三靶位點(diǎn)的位置和結(jié)構(gòu)污染物及其代謝產(chǎn)物與生物體接觸的部位許多污染物對皮膚粘膜和呼吸系統(tǒng)的損傷作用，多發(fā)生在與生物體直接接觸的部位；生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化過程所發(fā)生的部位百草枯在肺部代謝活化，誘發(fā)活性氧自由基，造成肺部損傷7第7頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三靶位點(diǎn)的功能肝臟(代謝轉(zhuǎn)化的重要部位)——混合功能氧化酶的代謝活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝細(xì)胞的損傷。CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝細(xì)胞代謝活化—脂肪變性、壞死、突變和腫瘤細(xì)胞形成和發(fā)展腎臟(排泄污染物及其代謝產(chǎn)物的重要臟器)——對體內(nèi)生物活性物質(zhì)也具有高度的重吸收功能，許多污染物因而也可選擇性地貯存或作用于腎臟組織。

有機(jī)氟—代謝為氟離子—腎臟損傷8第8頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三靶位點(diǎn)的功能靶位點(diǎn)的生理學(xué)功能不同，對污染物及其代謝產(chǎn)物的敏感性或耐受性也不同。不同部位酶不同—對污染物代謝轉(zhuǎn)化能力不同機(jī)體各部位對穩(wěn)定性較強(qiáng)的中間代謝產(chǎn)物的進(jìn)一步代謝滅活所需酶也存在分布上的差異，當(dāng)缺乏代謝滅活所需要的酶時，這一部位就會出現(xiàn)損傷現(xiàn)象。甲醇—代謝轉(zhuǎn)化為甲醛和甲酸—人的眼組織缺乏代謝降解中間代謝產(chǎn)物的酶—眼成為靶位點(diǎn)

9第9頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三受體學(xué)說受體存在于細(xì)胞膜上對特定生物活性物質(zhì)具有識別能力并可選擇性地與其結(jié)合的大分子蛋白質(zhì)。生物活性物質(zhì)能引起生物效應(yīng)的各種物質(zhì)內(nèi)源性活性物質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、抗體等外源性活性物質(zhì)食物、藥物和毒物10第10頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三受體學(xué)說配體對受體具有選擇性結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。反應(yīng)體受體與配體結(jié)合后進(jìn)而引發(fā)機(jī)體中某一特定結(jié)構(gòu)產(chǎn)生初始生物效應(yīng)，這種受體-配體結(jié)構(gòu)稱為反應(yīng)體。反應(yīng)體離子或分子傳輸酶的滅活或激活神經(jīng)遞質(zhì)或激素釋放生物效應(yīng)生物膜配體受體識別換能放大11第11頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制（引發(fā)生物效應(yīng)的過程）受體在識別相應(yīng)配體(毒物)并與之結(jié)合后需要細(xì)胞內(nèi)第二信使將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制才能發(fā)揮其特定的生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞表面受體接受細(xì)胞外信號后轉(zhuǎn)換而來的細(xì)胞內(nèi)信號稱為第二信使；將細(xì)胞外的信號稱為第一信使細(xì)胞內(nèi)的第二信使環(huán)磷腺苷(cAMP)、鈣離子12第12頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制（引發(fā)生物效應(yīng)的過程）腺苷環(huán)化酶（C-AMPase）：毒物C-AMPase活化催化ATPC-AMP（環(huán)腺苷酸，第二信使）催化蛋白質(zhì)磷酸化膜透性等改變有關(guān)的生物效應(yīng)13第13頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三作用機(jī)制Ca2+與鈣調(diào)蛋白復(fù)合物的形成：正常細(xì)胞保持嚴(yán)格的鈣穩(wěn)態(tài)：胞外10-3mol/L，胞內(nèi)10-7~10-6mol/L。M+Acceptor

激活磷脂酶磷脂酸肌醇水解

Ca2+增加（10-7~10-5mol/L）鈣調(diào)蛋白復(fù)合物系列酶非生理性激活：環(huán)核苷磷酯酶；腦腺苷酶；蛋白激酶、磷酸化激酶等在不同的組織產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)(肌肉收縮、腺體分泌、K+外流等，甚至細(xì)胞或組織壞死)。14第14頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三二、化學(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑

化學(xué)毒物吸收、分布、代謝、排泄與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒性作用①最直接的途徑

②較為復(fù)雜途徑③最為復(fù)雜的途徑15第15頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三復(fù)雜的毒性機(jī)制可涉及多個層次和步驟：毒物被轉(zhuǎn)運(yùn)到一個或多個靶部位↓毒物或代謝產(chǎn)物與內(nèi)源性靶分子相互作用↓細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷和功能的失調(diào)↓啟動組織水平、細(xì)胞水平或分子水平的修復(fù)機(jī)制↓毒物引起的靶分予結(jié)構(gòu)改變和/或功能紊亂超過修復(fù)能力或修復(fù)本身障礙時，即產(chǎn)生毒性效應(yīng)16第16頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三人細(xì)胞正面應(yīng)對：

天生我才必有用(正確的態(tài)度)啟動正常的DNA損傷蠡測機(jī)制(functionaldamagesurveillance)不著急,分析一下該如何應(yīng)對(正確策略)主動停滯細(xì)胞周期的進(jìn)行(cellcyclearrest)找到正確的方案解決問題(成啦！)啟動無錯誤損傷修復(fù)機(jī)制(error-freerepair)自我安慰:家不是還沒丟嗎?(忍耐方案)啟動損傷耐受機(jī)制(Damagetolerance)負(fù)面應(yīng)對：

我有麻煩嗎？我咋看不見？(態(tài)度有問題)損傷檢測系統(tǒng)失靈(deficientdamagesignalingandcheckpoint)我還有更好的選擇嗎？誰知道我沒有好好干？(選錯道路嘍！)啟動易錯的損傷修復(fù)機(jī)制(error-pronerepair)誰知道我的數(shù)據(jù)造假？(開始失控要危害社會啦)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控(cancer,defectivecheckpoint)我受不了了!大家都別理我!(開始自閉)永久退出細(xì)胞周期(senescence)徹底絕望：活著受罪有什么意思？(自殺也不是沒有可能)細(xì)胞主動凋亡(apoptosis)17第17頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三1、局部刺激和腐蝕作用：硫化氫、氯氣、瀝青2、擾亂正常代謝影響組織對氧的利用影響酶的活性3、損害機(jī)體的生理功能對消化功能、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝臟、腎臟、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的毒性作用第二節(jié)化學(xué)物質(zhì)的一般毒性作用機(jī)制

18第18頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三第三節(jié)化學(xué)物質(zhì)毒作用的分子機(jī)制

一、化學(xué)物質(zhì)對生物膜的損害作用

對生物膜的組成成分的影響對膜脂質(zhì)的影響（改變膜脂質(zhì)的組成、改變膜結(jié)構(gòu)的性質(zhì)、引起膜脂質(zhì)的過氧化）對膜蛋白質(zhì)的影響

對膜糖的影響對生物膜物理性質(zhì)的影響對膜通透性的影響如,重金屬、DDT對膜流動性的影響如,DDT、對硫磷、乙醇、鉛對膜表面電荷的影響19第19頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三

細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)離子鈣和結(jié)合鈣細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低于細(xì)胞外鈣離子濃度鈣離子稱為體內(nèi)第二信使2+Ca

2+Ca

-310mol/L膜外膜內(nèi)

-710mol/L蛋白質(zhì)結(jié)合鈣二、化學(xué)物質(zhì)對細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響細(xì)胞內(nèi)游離鈣水平的提高是許多細(xì)胞死亡之前或死亡時的常見現(xiàn)象。體內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)鎘離子→細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高20第20頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三“女兒國”的故事在我國南方的深山老林里，就仍保持著女性至上的人際關(guān)系的村落，一個猶如神話傳說般的“女兒國”。這個神奇的村落位于海撥1500多米我國的湖南炎陵、資興和桂東縣交界的群山之間。村落四面環(huán)山，山上竹修林茂，兩泓溪流繞村而過，頗有人間仙境的感覺。村里的村民多為瑤族，大都以狩獵、采磨菇、賣竹筍為生。村子不大，也就60多人，但是90％以上都是女的，為了延續(xù)后代，她們只得從外村招婿上門續(xù)繼香火。21第21頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三據(jù)當(dāng)?shù)氐睦先酥v，近100年來，這個村里幾乎只生女孩不生男孩，盡管這些外來女婿不斷改變這里的血緣關(guān)系，但“女兒國”的面貌仍然沒有改變。有人推測，“女兒國”形成的原因可能與當(dāng)?shù)氐乃|(zhì)有關(guān)。專家調(diào)查發(fā)現(xiàn)在這個村子的上游有一個廢棄的鋅礦，在礦床中含有鎘，男人們喝了鎘污染的水后，含有男性基因的精子就受到了損傷，育齡男子在喝了這個含有鉻的水之后，就會破壞精子中的男性基因。所以，就導(dǎo)致了只生女孩不生男孩的局面，所以就很容易生女孩兒。后來，國家有關(guān)部門首先清除了這個廢棄的鋅礦，然后又對這里的水進(jìn)行了凈化處理，生女不生男的狀況才有所改變。22第22頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三三、引起機(jī)體內(nèi)生物大分子氧化損傷

1、自由基(freeradicals)的來源與類型增毒的過程主要是使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)椋?/p>

親電物、自由基、親核物、氧化還原性反應(yīng)物等自由基：是指獨(dú)立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。特點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)十分活潑；反應(yīng)性極高；具有順磁性；半減期極短；作用半徑短23第23頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基的類型（1）以氧為中心的自由基活性氧(ROS)：一類化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團(tuán)的物質(zhì)。包括：單線態(tài)（1O2）、超氧陰離子自由基(O-2·)、羥基自由基(·OH)、過氧化氫(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl)（2）其他自由基以氫為中心以碳為中心（如三氯甲基自由基CCl3）以硫為中心（如烷硫自由基R-S）以氮為中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·）過渡金屬離子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）

24第24頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基在生物體內(nèi)來源主要有兩個：

一是生物體正常生理過程產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基由線粒體呼吸鏈電子泄露產(chǎn)生由經(jīng)過氧化物酶體的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生機(jī)體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基二是外來化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的主要通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生25第25頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三2、自由基對生物大分子的損害作用自由基形成增加機(jī)體抗氧化功能下降超過了機(jī)體清除能力自由基過多自由基過多適量機(jī)體損害作用發(fā)揮重要生理功能自由基可稱“萬惡之源，百病元兇”。如免疫和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程26第26頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三

過多的自由基可能產(chǎn)生的不良后果27第27頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三防止自由基過量可多食用：維生素C、E、B、胡蘿卜素，以及各種蔬菜水果來等。28第28頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基對機(jī)體的損傷主要有使脂質(zhì)過氧化而破壞生物膜，導(dǎo)致膜的通透性和流動性改變而引起細(xì)胞損傷和死亡；與蛋白質(zhì)氨基酸殘基或巰基反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能或酶活性喪失，引起蛋白質(zhì)分子聚合和交聯(lián)；破壞核酸的結(jié)構(gòu)、攻擊嘌呤與嘧啶基，導(dǎo)致變異的出現(xiàn)與蓄積。2、自由基對生物大分子的損害作用29第29頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基與脂質(zhì)過氧化細(xì)胞的90%以上為膜性結(jié)構(gòu)，細(xì)胞膜上含有大量多不飽和脂肪酸(PUFA)，是最易受到活性氧攻擊的生物大分子，使其發(fā)生脂質(zhì)過氧化作用。脂質(zhì)過氧化作用主要是指在PUFA中發(fā)生的一種自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，它主要是由活性氧引發(fā)產(chǎn)生。30第30頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基與脂質(zhì)過氧化PUFA在活性氧的作用下，可在不飽和雙鍵上不斷發(fā)生過氧化作用。PUFA中鄰近雙鍵的α-甲烯碳與其上的丙烯氫間的碳?xì)滏I的鍵能較小，易發(fā)生均裂；需要較少的能量即可從PUFA的α-甲烯碳上奪走氫，完成自由基的啟動反應(yīng)，生成活性極強(qiáng)的脂質(zhì)自由基(L·)，然后L·與基態(tài)氧反應(yīng)生成脂質(zhì)過氧化自由基(LOO·)；LOO·再與另一個PUFA分子反應(yīng)，生成又一個LOO·和一個脂氫過氧化物(LOOH)。脂質(zhì)過氧化作用一旦被引發(fā)，就可以較持續(xù)的進(jìn)行，不斷地產(chǎn)生LOOH。LOO·也可形成環(huán)氧化物，當(dāng)環(huán)氧化物斷裂后，產(chǎn)生許多種醛類和烴類的普通分子，使連鎖反應(yīng)終止。31第31頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基與脂質(zhì)過氧化脂氫過氧化物的分解產(chǎn)物——醛式產(chǎn)物對細(xì)胞及其成分具有毒性效應(yīng)。丙二醛對蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子產(chǎn)生一定的毒作用32第32頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三自由基與脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化引起生物膜整體流動性、通透性、不對稱性和完整性破壞，膜蛋白交聯(lián)直至溶酶體破裂水解酶釋出，到整個細(xì)胞瓦解。33第33頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三蛋白質(zhì)是構(gòu)成生物體的重要組成部分，是由多種氨基酸組合成的肽鏈生物大分子；在人體的固有物質(zhì)中，蛋白質(zhì)約占總量的45%。對蛋白質(zhì)分子的攻擊直接作用脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用34第34頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三對蛋白質(zhì)分子的攻擊直接作用自由基可通過作用于蛋白質(zhì)分子(酶)的氨基酸殘基與巰基而使其發(fā)生交聯(lián)和斷裂，改變蛋白質(zhì)(酶)的結(jié)構(gòu)和功能。35第35頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三對蛋白質(zhì)分子的攻擊脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用各種PUFA過氧化產(chǎn)物和磷脂混合物可使微粒體膜破壞，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生病變，再逐步擴(kuò)大和擴(kuò)散到其他細(xì)胞器和質(zhì)膜；最終可致細(xì)胞發(fā)生壞死。36第36頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三對蛋白質(zhì)分子的攻擊脂質(zhì)過氧化中間產(chǎn)物的作用甲醛、乙醛等短鏈醛類對蛋白質(zhì)的影響較大可以與蛋白質(zhì)的游離氨基作用，引起蛋白質(zhì)分子內(nèi)和分子間交聯(lián)；與蛋白質(zhì)或核酸交聯(lián)后則形成惰性的脂褐素。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物使蛋白質(zhì)或酶的結(jié)構(gòu)斷解脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物也可直接影響酶的結(jié)構(gòu)與活性37第37頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三對核酸的損傷核酸，尤其是脫氧核糖核酸(DNA),是生物體中的重要成分，它帶有生物信息編碼，能夠控制多種生物功能，如蛋白質(zhì)的合成和遺傳性狀等。自由基引起的核酸氧化性損傷包括DNA主鏈的斷裂，單股DNA鏈的斷裂、交聯(lián)堿基降解和氫鍵的斷裂等；所有核酸成分都有可能受到自由基攻擊，造成可逆或不可逆損傷。這些改變都將使細(xì)胞發(fā)生深刻的功能性變化或遺傳性變化，甚至造成細(xì)胞的癌變和死亡。38第38頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三3、機(jī)體對氧化損傷的防御系統(tǒng)酶促防御系統(tǒng)

超氧化歧化酶（SOD）、過氧化物酶（POD）谷胱甘肽還原酶(GR)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)、抗壞血酸過氧化物酶(APX)

非酶促防御系統(tǒng)天然的自由基清除劑：谷胱甘肽、維生素C、維生素E、類胡蘿卜素(CAR)、尿酸、?；撬?、次?；撬岬取Ｈ斯ず铣傻淖杂苫宄齽罕郊姿徕c、二苯胺、沒食子酸丙酯等39第39頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三四、與細(xì)胞大分子的共價結(jié)合共價結(jié)合指化學(xué)毒物或其具有活性的代謝產(chǎn)物與生物機(jī)體內(nèi)的一些重要大分子如核酸、蛋白質(zhì)、酶、膜脂質(zhì)等發(fā)生共價結(jié)合，從而改變這些生物大分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物學(xué)功能。加合物：親電子毒物與細(xì)胞內(nèi)的親核部位或基團(tuán)相互作用，通過共價鍵形成穩(wěn)定的復(fù)合物。與蛋白質(zhì)的共價結(jié)合

與核酸分子的共價結(jié)合

40第40頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三共價結(jié)合學(xué)說在生物體內(nèi)，污染物或其代謝產(chǎn)物可以與生物大分子發(fā)生共價結(jié)合，從而改變生物大分子的結(jié)構(gòu)與功能，引起一些列的有害生物效應(yīng)。該學(xué)說認(rèn)為，機(jī)體重要的生物大分子，如DNA、RNA、酶和其他多種生物活性物質(zhì)，都可與污染物或其代謝產(chǎn)物發(fā)生不可逆的共價結(jié)合。41第41頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與蛋白質(zhì)(酶)的共價結(jié)合與核酸的共價結(jié)合與脂質(zhì)的共價結(jié)合42第42頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三各種污染物或其代謝產(chǎn)物通?？膳c結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)或酶的活性中心的配位體巰基、羥基、胍基、氨基等部位發(fā)生共價結(jié)合，最終抑制這些蛋白質(zhì)的功能。與結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合蛋白質(zhì)的一個重要生理功能是構(gòu)建生物體，這類蛋白質(zhì)被稱為結(jié)構(gòu)蛋白。細(xì)胞膜、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等都是由蛋白質(zhì)和脂類組成的，具有各種重要的生物學(xué)功能(除了結(jié)構(gòu)作用外)，易受到污染物的毒作用。醌類、醛類，羥胺化合物和環(huán)氧化物等污染物，可與脂蛋白、糖蛋白發(fā)生共價結(jié)合，引起細(xì)胞膜通透性改變和細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)合成障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞或組織壞死。43第43頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合污染物或其代謝產(chǎn)物還可與胞漿蛋白發(fā)生共價結(jié)合，使胞漿蛋白變性——可作用于細(xì)胞核內(nèi)的DNA、RNA等遺傳物質(zhì)，引起畸變、癌變和突變。某些具有抗原或半抗原作用的污染物與機(jī)體組織蛋白（如載體、抗體、補(bǔ)體等）可形成共價結(jié)合，所形成的復(fù)合物可以引起特殊的變態(tài)反應(yīng)。44第44頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與酶結(jié)合單純蛋白酶結(jié)合蛋白酶酶蛋白輔因子(金屬離子、金屬有機(jī)化合物、小分子有機(jī)化合物)輔酶(非蛋白質(zhì)部分與酶蛋白以非共價鍵相連)輔基(非蛋白質(zhì)部分與酶蛋白以共價鍵相連)

污染物或其代謝產(chǎn)物可與酶的活性中心、輔酶、輔基或底物發(fā)生共價結(jié)合，導(dǎo)致酶活性的抑制，從而引起一些列的有害生物效應(yīng)。45第45頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與酶結(jié)合與酶的活性中心共價結(jié)合有機(jī)磷農(nóng)藥與乙酰膽堿酯酶競爭性地共價結(jié)合——乙酰膽堿酯酶的磷?；憠A酯酶活性受抑制(不能起分解乙酰膽堿的作用)—組織中乙酰膽堿過量蓄積—使膽堿能神經(jīng)過度興奮—中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的主要職能是從神經(jīng)細(xì)胞攜帶信號到肌肉細(xì)胞。46第46頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與酶結(jié)合與酶的活性中心共價結(jié)合與細(xì)胞色素氧化酶中的Fe和許多金屬輔酶中的Cu、Zn等元素結(jié)合：CO、CN-、疊氮化物、亞硝酸鹽、硫化物等，阻斷電子傳遞過程，引起細(xì)胞窒息。含有-SH基酶在巰基部位結(jié)合多種重金屬(Cd,Hg,Pb,As等)，導(dǎo)致酶活性抑制。47第47頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與酶結(jié)合致死性合成許多與酶的底物結(jié)構(gòu)類似的污染物或其代謝產(chǎn)物，在酶的催化作用下參與生物合成或其他代謝途徑，形成無功能的中間代謝產(chǎn)物，擾亂正常的代謝過程。48第48頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三與核酸的共價結(jié)合核酸是生物信息遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)，可分為RNA,DNA兩類。污染物不僅可與這些核酸物質(zhì)發(fā)生共價結(jié)合，還可與核酸的氫鍵進(jìn)行氫鍵結(jié)合，或者嵌入堿基對之間，造成遺傳信息的錯誤表達(dá)。與脂質(zhì)的共價結(jié)合能直接與脂質(zhì)共價結(jié)合的化合物不多，部分有機(jī)鹵化物。49第49頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三一些事實不能解釋。毒作用程度與共價結(jié)合能力不符合某些污染物或其代謝產(chǎn)物在靶器官內(nèi)的共價結(jié)合量反而低于非靶器官有大量污染物以非共價鍵的形式作用于生物大分子，導(dǎo)致各種有害生物效應(yīng)。常常發(fā)現(xiàn)污染物與生物大分子共價結(jié)合的部位并未產(chǎn)生毒作用。50第50頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三五、研究毒性損傷機(jī)制的意義了解化學(xué)物是否有可能對機(jī)體產(chǎn)生有害毒作用建立預(yù)防或解毒措施設(shè)計危害較小的藥物和工業(yè)品開發(fā)對靶生物具有強(qiáng)烈選擇毒性的農(nóng)藥。51第51頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三六、研究中毒機(jī)制步驟：整體動物有無毒性↓找出靶器官、靶組織↓找出受損的細(xì)胞、亞細(xì)胞↓分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)52第52頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三第四節(jié)外源化學(xué)物毒性損傷的影響因素

毒物因素環(huán)境因素機(jī)體因素聯(lián)合作用53第53頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三一、毒物因素

1、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)生物學(xué)活性毒性54第54頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三1、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（1）同系物的碳原子數(shù)：碳原子數(shù)增加毒性增強(qiáng)

烷烴化合物的毒性：丙烷<丁烷<戊烷<己烷<庚烷醇的毒性：乙醇<丙醇<丁醇<戊醇（2）分子飽和度：不飽和鍵增多，其毒性增加

乙烷<乙烯<乙炔丙（?。┫┤Y(jié)膜的刺激作用大于丙（?。┤?/p>

（3）構(gòu)型

對位>鄰位>間位；對稱>非對稱

直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物55第55頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三（4）取代基的性質(zhì)烴基

苯環(huán)中的氫被甲基取代后毒性增加苯<甲苯<二甲苯

鹵素取代

烷烴類化學(xué)物的氫若被鹵族元素所取代后，毒性增強(qiáng)氯化甲烷對肝臟的毒性依次為：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

羥基

芳香族化合物中引入羥基，毒性增加

苯的毒性<苯酚

酸基

分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，毒性降低

苯甲酸的毒性<苯氨基

伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)

56第56頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三2、毒物的理化性質(zhì)

一般脂溶性高的物質(zhì)毒性較大

吸收率：氯化高汞2％<醋酸汞50％<苯基汞50％～80％<甲基汞90％以上

毒物在水中的溶解度越大，毒性越大砒霜(As2O3)>雄黃(As2S3)；鉛化物：一氧化鉛>金屬鉛>硫酸鉛>碳酸鉛氣態(tài)化物的溶解度還可影響毒性作用的部位

HF、NH3對上呼吸道損害；NO2等可深入肺泡引起肺水腫（1）溶解度（脂/水分配系數(shù)）

57第57頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三（2）電離度

非離子型毒性>離子型（3）揮發(fā)度和蒸氣壓

有些有機(jī)溶劑的絕對毒性相當(dāng)，但由于它們各自的揮發(fā)度不同，所以實際毒性相差較大。

LC50：苯＝苯乙烯；毒性：苯>苯乙烯58第58頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三（4）分散度

影響進(jìn)入呼吸道的深度影響化學(xué)物的溶解度影響化學(xué)物的活性（5）外源化學(xué)物的純度

如，除草劑中含有TCDD導(dǎo)致一定的致畸性“橙戰(zhàn)劑”的悲劇59第59頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三二、機(jī)體因素

（一）種屬與個體差異1、代謝酶的差異如，苯可以引起兔白細(xì)胞減少，而對狗則引起白細(xì)胞升高;

β-萘胺能引起狗和人的膀胱癌，而對大鼠、兔、和豚鼠沒有此作用2、生物轉(zhuǎn)化能力的差異3、生物結(jié)合能力的差異4、排泄能力的差異60第60頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三（二）遺傳因素

遺傳因素不同決定了個體間存在酶的多態(tài)性差異，導(dǎo)致代謝的多態(tài)性，而代謝的多態(tài)性是導(dǎo)致機(jī)體致癌易感性和某些疾病的內(nèi)在因素。

遺傳因素是導(dǎo)致種屬、品系和個體間毒物易感性差異的根本原因。（三）年齡和性別研究發(fā)現(xiàn)：新生動物對毒性的反應(yīng)比青年或成年動物敏感，敏感性平均高3倍。在一般情況下，成年雌性動物比雄性動物對化學(xué)物毒性敏感，但也有例外。如馬拉硫磷和甲基對硫磷對雄性大鼠毒性敏感性高于雌鼠。（四）營養(yǎng)、健康狀況（五）生活方式61第61頁，共67頁，2023年，2月20日，星期三大量調(diào)查研究已證實了吸煙是引起肺癌發(fā)病的主要原因，香煙煙霧中含有多環(huán)芳烴化合物等多種致癌物或促癌物。肺癌發(fā)病及死亡與吸煙量、開始吸煙年齡和卷煙中多環(huán)芳烴化合物等有害成分的多少密切有關(guān)。吸煙量大，開始吸煙年齡小，卷煙中有害成分含量高，則肺癌的患病人數(shù)和死亡人數(shù)均高。研究還發(fā)現(xiàn)，在吸煙量相同的情況下，患肺癌的危險度存在著明顯的個體差異。香煙煙霧中的多環(huán)芳烴類化合物在芳烴羥化酶(AHH）作用下可使芳香烴化合物羥化，并產(chǎn)生致癌活性，其活力在個體之間存在明顯的差異。在吸煙量相同的情況下，AHH