免疫學(xué)淋巴細(xì)胞

免疫學(xué)淋巴細(xì)胞第1頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三學(xué)習(xí)要點(diǎn)1.掌握陰性選擇和陽性選擇的概念及作用。2.掌握T細(xì)胞主要表面分子及其作用。3.掌握T細(xì)胞亞群分類方法及各亞群特性。4.掌握T細(xì)胞的功能。5.熟悉調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能。第2頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三T淋巴細(xì)胞來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，在胸腺發(fā)育成熟；司職細(xì)胞免疫，并在TD-Ag誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用；高度特異性，分為若干亞群，各亞群間相互調(diào)節(jié)。第3頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)T細(xì)胞的分化和發(fā)育BonemarrowPluripotentstemcellLymphocyteprogenitorThymus初始T細(xì)胞Na?veTcellNa?veBcell初始B細(xì)胞Thymus:TBonemarrow:B

第4頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第一節(jié)T細(xì)胞的發(fā)育分化T細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育功能性TCR的表達(dá)、自身MHC限制性和自身耐受的形成。T細(xì)胞在外周淋巴器官的發(fā)育成熟的淋巴細(xì)胞在抗原刺激后發(fā)生活化，并分化為效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生效應(yīng)分子，識(shí)別清除相應(yīng)抗原。第5頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育胸腺：胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子構(gòu)成。T細(xì)胞可分為：雙陰性T細(xì)胞，雙陽性T細(xì)胞，單陽性T細(xì)胞。功能性TCR的表達(dá)、自身MHC的限制性和自身耐受的形成。第6頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三一、T細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育胸腺是T淋巴細(xì)胞分化成熟的免疫器官胸腺微環(huán)境是T細(xì)胞發(fā)育分化的必要條件。機(jī)制：分泌細(xì)胞因子和肽類分子：如IL-7和胸腺肽黏附分子的相互作用第7頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三T細(xì)胞在胸腺發(fā)育中歷經(jīng)的主要變化發(fā)生三次表型變化：雙陰、雙陽、單陽經(jīng)歷兩次生死選擇：陽性和陰性選擇表達(dá)一種功能TCR：TCR或TCR發(fā)育方向第8頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三TCR1TCR1TCR1TCR1T細(xì)胞克隆1TCRnTCRnTCRnTCRnT細(xì)胞克隆nT細(xì)胞庫抗原表位1抗原表位n各種抗原每一個(gè)T細(xì)胞克隆通過其TCR特異性識(shí)別相應(yīng)抗原，賦予了免疫系統(tǒng)識(shí)別周圍環(huán)境中幾乎所有抗原的潛力。因此T細(xì)胞的發(fā)育過程也是功能性TCR發(fā)育的過程。第9頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三1、T細(xì)胞受體（TCR）的發(fā)育鏈重排陽性選擇發(fā)育部位：被膜下區(qū)發(fā)育結(jié)果：表達(dá)功能性TCR標(biāo)志變化：雙陰性雙陽性+TCR發(fā)育方向雙陰性T細(xì)胞CD3-CD4-CD8-祖T細(xì)胞T細(xì)胞鏈重排鏈重排雙陽性T細(xì)胞雙陽性T細(xì)胞CD3lowCD4+CD8+pT:TCR前T細(xì)胞pT鏈CD3lowCD4+CD8+TCR雙陽性T細(xì)胞第10頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三2、T細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇陽性選擇（Positiveseletion）：在胸腺皮質(zhì)中，同胸腺上皮細(xì)胞表達(dá)的抗原肽-MHCⅠ或Ⅱ類分子復(fù)合物以適當(dāng)親和力結(jié)合的DP細(xì)胞，可繼續(xù)分化為SP細(xì)胞；不能與抗原肽-MHC有效結(jié)合或結(jié)合力過高的DP發(fā)生凋亡，此過程稱為陽性選擇。陽性選擇使T細(xì)胞獲得了在識(shí)別過程中自身MHC限制性。第11頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三2、T細(xì)胞受體發(fā)育過程中的陽性選擇

陽性選擇（positiveselection）地點(diǎn)：胸腺皮質(zhì)機(jī)制：細(xì)胞凋亡意義：使T細(xì)胞獲得識(shí)別抗原的MHC限制性結(jié)局：分化為CD4或CD8單陽性細(xì)胞并有效識(shí)別自身MHC第12頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三TCRCD4CD8CD3雙陽性T細(xì)胞TCR不與MHC分子結(jié)合或親合力過高克隆死亡TCR以適當(dāng)親合力與MHC分子結(jié)合上皮細(xì)胞MHCI和IICD8+T結(jié)合MHCI克隆擴(kuò)增CD4+T結(jié)合MHCII陽性選擇----圖示第13頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三3、T細(xì)胞發(fā)育過程中的陰性選擇胸腺的陰性選擇（Negtiveselection）：T細(xì)胞在皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)與胸腺樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)的自身肽-MHCⅠ或Ⅱ類分子發(fā)生高親和力結(jié)合者被刪除，或成為無能狀態(tài)（anergy）稱為陰性選擇。陰性選擇保證進(jìn)入外周淋巴器官的T細(xì)胞中不含有針對(duì)自身成分的T細(xì)胞，是T細(xì)胞自身耐受的重要機(jī)制。第14頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三3、T細(xì)胞受體發(fā)育過程中的陰性選擇

陰性選擇（negativeselection）地點(diǎn)：胸腺髓質(zhì)機(jī)制：DC和Mφ細(xì)胞對(duì)自身反應(yīng)性單陽性T細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡耐受（中樞耐受）意義：形成自身免疫目標(biāo)：?jiǎn)侮栃訲細(xì)胞（CD4+或CD8+）結(jié)局：細(xì)胞進(jìn)入胸腺髓質(zhì)發(fā)育成熟后遷入外周T細(xì)胞庫第15頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三TCRCD8CD3TCRCD4CD3單陽性T細(xì)胞CD4+或CD8+不與MHC+自身抗原結(jié)合陰性克隆保留高親和力與MHC+自身抗原肽結(jié)合巨噬細(xì)胞陽性克隆死亡樹突狀細(xì)胞陰性選擇----圖示成熟T細(xì)胞第16頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三T細(xì)胞在胸腺的發(fā)育皮質(zhì)髓質(zhì)皮髓交界被膜下區(qū)陽性選擇(獲得MHC限制性)陰性選擇(獲得自身耐受性)<5%獲準(zhǔn)離開，進(jìn)入外周表達(dá)功能TCR>95%凋亡HSCCD3-CD4-CD8-雙陰性CD3lowCD4+CD8+雙陽性CD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+單陽性成熟T細(xì)胞第17頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三先β后α第18頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過程中經(jīng)歷的核心事件自身免疫耐受形成獲得自身MHC限制獲得功能性TCR的表達(dá)第19頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三二、T細(xì)胞在外周淋巴器官中的分化發(fā)育從胸腺進(jìn)入外周淋巴器官尚未接觸抗原的T細(xì)胞稱為初始T細(xì)胞（na?veTcell），定居于胸腺依賴區(qū)。T細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原后活化，分化成為具有不同效應(yīng)功能的T細(xì)胞亞群、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞。第20頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第二節(jié)T細(xì)胞的表面分子及其作用MHC/抗原肽補(bǔ)體運(yùn)鐵蛋白TCRCD35CD28CD4CD8MHC-II/IIL-2CD71CD58（LAF-3）CD2orFcmRFcgR抗體組織胺第21頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三一、TCR-CD3復(fù)合物T細(xì)胞抗原受體(Tcellreceptor,TCR)：---是所有T細(xì)胞表面的特征性標(biāo)志---T細(xì)胞表面特異性識(shí)別抗原的結(jié)構(gòu)---以非共價(jià)鍵與CD3形成復(fù)合物第22頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三1、TCR的結(jié)構(gòu)和功能TCR的結(jié)構(gòu)及種類：

---TCR：由鏈和鏈組成T細(xì)胞﹥95%---TCR：由鏈和鏈組成T細(xì)胞﹤5%

肽鏈結(jié)構(gòu)：

---膜外區(qū)(V區(qū)和C區(qū))---跨膜區(qū)

---胞漿區(qū)-S-S-VaCaVbCbTCR-ab糖基胞漿胞膜TCRTCR第23頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三由T細(xì)胞抗原受體（Tcellantigenreceptor,TCR）與CD3分子以非共價(jià)鍵結(jié)合形成的復(fù)合物。TCR識(shí)別由MHC分子提呈的抗原肽，CD3轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞的活化信號(hào)。1、TCR-CD3復(fù)合物第24頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三TCR是T細(xì)胞共有的特征性表面標(biāo)志;

生物學(xué)作用：識(shí)別抗原;不能直接識(shí)別抗原表位，只能識(shí)別APC或靶細(xì)胞表面的抗原肽-MHC復(fù)合物(pMHC);TCR識(shí)別的特點(diǎn)：雙重識(shí)別（肽+自身MHC），具有自身MHC限制性。第25頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三

抗原肽抗原肽abTCRHLA-ICD8HLA-IICD4TCRT細(xì)胞識(shí)別抗原的主要結(jié)構(gòu)第26頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三2、CD3分子的結(jié)構(gòu)和功能---分布于所有T細(xì)胞表面---5種肽鏈組成，常見的是6聚體，也可以是---各鏈的胞漿區(qū)很長(zhǎng)，有ITAM基序，能傳遞活化信號(hào)---將TCR識(shí)別抗原的活化信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)免疫受體酪氨酸活化基序第27頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三二、CD4和CD8分子CD4和CD8分子的功能：

---輔助TCR識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)

---又稱為T細(xì)胞的輔助受體第28頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三屬T細(xì)胞輔助受體，輔助TCR識(shí)別抗原:TCR識(shí)別自身MHC提呈的抗原肽，CD4/CD8分子識(shí)別MHC分子近膜端的非多肽區(qū)。參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。參與T細(xì)胞的分化發(fā)育。二、CD4和CD8分子D1ssssssssCD4結(jié)合MHCII類分子D2D3D4p56LckssssSSCD8第29頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三二、CD4和CD8分子CD4與HIV感染CD4+CD8-Th，輔助性T細(xì)胞TcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD4T細(xì)胞亞群第30頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三抗原肽MHCICD8+CTL細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞CD8：異二聚體協(xié)同受體：

---CD8結(jié)合MHC-I類分子---MHC限制；

---增加TCR對(duì)MHC-I類分子遞呈的抗原的敏感性；---促進(jìn)TCR識(shí)別抗原后的TCR-CD3復(fù)合物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。鑒定T細(xì)胞亞群（CD8）的標(biāo)志CD8二、CD4和CD8分子第31頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三TcellreceptorCD8ClassITcellreceptorCD4ClassIICD4(HelperTcell)CD8(KillerTcell)CD4-CD8+CTL，細(xì)胞毒性T細(xì)胞CD8T細(xì)胞亞群CD4+CD8-Th，輔助性T細(xì)胞CD4T細(xì)胞亞群二、CD4和CD8分子第32頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三三、協(xié)同刺激分子CD4/8MHC-II/ITCR/CD31ICAM-1B7-1B7-2LFA-1LFA-1ICAM-3LFA-3B7-1CD28CD28LFA-1ICAM-3CD22T細(xì)胞APCCTLA-4介導(dǎo)T細(xì)胞與APC之間相互作用的分子第33頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三參與T細(xì)胞活化的協(xié)同刺激信號(hào)主要是

1.CD28---CD80/86

2.CTLA-4－－CD80/863.ICOS－－B7-H2

4.PD-15.CD2－－CD58

6.CD40－－CD40L

7.LFA-1－－ICAM-1第34頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三組成：同質(zhì)二聚體，均屬于免疫球蛋白超家族配體：B7分子(CD80/CD86)(兩者同)分布：CD28----主要表達(dá)于人外周初始T細(xì)胞

CTLA-4---表達(dá)于活化T細(xì)胞功能：CD28---為初始T細(xì)胞提供正性協(xié)同刺激信號(hào)（co-stimulation），促使T細(xì)胞活化并分泌IL-2和增殖。

CTLA-4---提供抑制信號(hào)給活化T細(xì)胞，抑制T細(xì)胞分泌IL-2，阻止T細(xì)胞活化和增殖。1、CD28和CTLA-4（CD152）第35頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三CTLA-4ActivatedTcellB7CTLA-4與B7結(jié)合抑制協(xié)同刺激抑制T細(xì)胞活化-----CTLA-4（CD152）

B7CD28TcellB722信號(hào)1+協(xié)同刺激誘導(dǎo)CTLA-4表達(dá)1、CD28和CTLA-4（CD152）第36頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三1.CD28和CD152（CTLA4）Bcl-XL,IL-2,……第37頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第38頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三2、ICOS（induciblecostimulator）

ICOS：與CD28具有同源性表達(dá)：活化的Ｔ細(xì)胞，ICOS配體：B7-H2。作用：在CD28之后起作用，調(diào)節(jié)活化Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，上調(diào)Ｔ細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)Ｔ細(xì)胞增殖。第39頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三3.PD-1（programmeddeath1）表達(dá)于活化的T細(xì)胞?？梢种芓細(xì)胞的增殖以及IL-2和IFN-γ等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并抑制B細(xì)胞的增殖、分化以及Ig的分泌。參與外周免疫耐受的形成。第40頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三4.CD2（LFA-2）95%成熟T細(xì)胞其配體為L(zhǎng)FA-3（CD58），二者相互作用介導(dǎo)T細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞及靶細(xì)胞之間的黏附。又名綿羊紅細(xì)胞（SRBC）受體。E-玫瑰花T第41頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三CD154Ag11TcellBcellCD4022B7CD28效應(yīng)效應(yīng)表達(dá)：活化的CD4+T細(xì)胞配體:APC表面CD40分子作用：結(jié)合CD40，使APC活化，繼而使T細(xì)胞活化；與B細(xì)胞的CD40結(jié)合，促使B細(xì)胞活化，增殖；5、CD40配體（CD40L，CD154）第42頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三6、LFA-1和ICAM-1LFA-1(淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1)(CD11a/CD18)---整合素家族成員介導(dǎo)T細(xì)胞與抗原遞呈細(xì)胞和靶細(xì)胞的黏附。第43頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三四、絲裂原結(jié)合分子

絲裂原與其受體結(jié)合可使靜止?fàn)顟B(tài)下的T細(xì)胞活化、增殖、轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞;植物血凝素（PHA）和刀豆蛋白（ConA）是最常用的T細(xì)胞絲裂原。無特異性，可以多克隆地激活T細(xì)胞。BBTTTTT刀豆蛋白ATTTTT第44頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第三節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群按對(duì)抗原應(yīng)答所處狀態(tài)不同：初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞；按表達(dá)TCR類型不同：T和T細(xì)胞；按CD分子不同：CD4+T和CD8＋T細(xì)胞；按功能不同：輔助性T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL或Tc)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)；第45頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞（一）初始T細(xì)胞：是指從未接受過抗原刺激的成熟Ｔ細(xì)胞，存活期短，高表達(dá)CD45RA和L-選擇素（CD62L）。主要功能：識(shí)別抗原，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)。（二）效應(yīng)T細(xì)胞：抗原刺激后活化的T細(xì)胞。

表達(dá)高水平的高親和力IL-2R和CD45RO。不參與淋巴細(xì)胞再循環(huán)，而是向外周炎癥組織遷移。第46頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三（三）記憶性T細(xì)胞：抗原（初次）機(jī)體初始T細(xì)胞活化------

效應(yīng)T細(xì)胞(大部分，短壽命)記憶T細(xì)胞(小部分，長(zhǎng)壽命)，參與再次免疫應(yīng)答表面標(biāo)志：

記憶T細(xì)胞---CD45RO分子初始T細(xì)胞---CD45RA分子一、初始T細(xì)胞、效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞第47頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三二、T細(xì)胞和T細(xì)胞

根據(jù)TCR的組成進(jìn)行分類：

型T細(xì)胞：CD4-CD8-

主要分布皮膚與粘膜淋巴組織，進(jìn)化較“原始”，不受MHC限制，占不足5%。型T細(xì)胞：主要分布血液和二級(jí)淋巴器官，進(jìn)化較“現(xiàn)代”，具有MHC限制，95%以上。兩者比較：p103，表10-1第48頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三三、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞CD4+T細(xì)胞：主要為Th細(xì)胞亞群，占60％～65％識(shí)別抗原受MHC-Ⅱ類分子的限制CD8＋T細(xì)胞：主要為CTL細(xì)胞亞群，占30％～35％識(shí)別抗原受MHC-I類分子的限制第49頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三

（一）Th細(xì)胞根據(jù)分泌的細(xì)胞因子，初始CD4＋T細(xì)胞分為三類效應(yīng)細(xì)胞：Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10Th1和Th2分別在細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答中發(fā)揮作用Th17：分泌IL-17參與固有免疫和炎癥反應(yīng)四、Th、CTL和Treg細(xì)胞第50頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三四、Th、CTL和Treg細(xì)胞

（二）CTL（Tc）細(xì)胞主要指CD8+TCR細(xì)胞，根據(jù)分泌的細(xì)胞因子可以分為Tc1：分泌IL-2、IFN-γTc2：分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10主要是發(fā)揮細(xì)胞毒效應(yīng)。第51頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三

（三）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）表型：CD4＋CD25＋Foxp3+作用：免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)及自身免疫耐受分類：自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）：適應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞或誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞四、Th、CTL和Treg細(xì)胞第52頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）適應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（iTreg）來源：直接來自胸腺外周由TGF誘導(dǎo)產(chǎn)生表型：CD4＋CD25＋Foxp3+CD4＋CD25＋Foxp3+

作用：直接接觸，TGFb、IL-10等分泌細(xì)胞因子，直接接觸其他調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞Th1等四、Th、CTL和Treg細(xì)胞第53頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三第四節(jié)T淋巴細(xì)胞的功能一、CD4+

輔助性T細(xì)胞（CD4+Th細(xì)胞）的功能（一）CD4+Th細(xì)胞的亞群初始CD4＋T細(xì)胞Th0Th1、Th2和Th3。Th1：分泌IL-2、IFN-γTh2：分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。Th3：分泌TGF-β。Th17：分泌IL-17。第54頁，共60頁，2023年，2月20日，星期三一、CD4+輔助性T細(xì)胞（CD4+Th細(xì)胞）的功能Th1+IL-12IL-2+IL-4IL-2IFN-gIL-4IL-10抑制細(xì)胞免疫體液免疫Th0Th2

Th細(xì)胞的分化（二）CD4+Th細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)TH1細(xì)胞特點(diǎn):分泌IL-2、IFN-γTH2細(xì)胞

特點(diǎn):分泌IL-4、5、10、13。局部微環(huán)境中的細(xì)胞因子是調(diào)控Th0、Th1、Th2分化的關(guān)鍵因素：影響免疫應(yīng)答的類型影