單基因遺與單基因遺傳病

(single-genedisorders)第三章單基因病精選課件掌握：單基因遺傳病單基因遺傳病各種遺傳方式的系譜特點(diǎn)、傳遞規(guī)律及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估算方法不完全顯性共顯性不規(guī)則顯性延遲顯性、攜帶者、外顯率、表現(xiàn)度、親緣系數(shù)交叉遺傳遺傳背景基因多效性遺傳異質(zhì)性基因組印記遺傳早現(xiàn)限性遺傳從性遺傳精選課件單基因遺傳：指某種性狀的遺傳受一對等位基因控制。單基因遺傳?。褐改撤N疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制。它們的遺傳方式符合孟德爾定律。精選課件

從基因的水平看，人類遺傳病分為單基因遺傳病多基因遺傳病精選課件

根據(jù)致病基因所在染色體及性質(zhì)的不同，可分為：

常染色體顯性遺傳病常染色體遺傳病

常染色體隱性遺傳病

X連鎖顯性遺傳病性連鎖遺傳病

X連鎖隱性遺傳病

Y連鎖遺傳病線粒體遺傳病單基因遺傳病

精選課件一遺傳學(xué)中幾個常用的基本概念第一節(jié)單基因遺傳的基本概念與研究方法同源染色體等位基因性狀與相對性狀純合子與雜合子顯性基因隱性基因顯性性狀隱性性狀基因型與表現(xiàn)型精選課件(homologouschromosome)★同源染色體形態(tài)大小相同、結(jié)構(gòu)相似、一條來自父方一條來自母方，上面載有等位基因的一對染色體。精選課件等位基因位于一對同源染色體上的相同位置、控制相對性狀的一對基因。基因在染色體上的位置稱為基因座位。等位基因(allele)★精選課件系譜分析(pedigreeanalysis)：是判斷某種遺傳病遺傳方式最常用的方法。第一節(jié)單基因遺傳的基本概念與研究方法二單基因遺傳的研究方法精選課件系譜(pedigree)：是指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家庭成員（直系和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制成的一個圖解。★★★先證者：是指某個家族中臨床上第一個被發(fā)現(xiàn)的遺傳病患者或具有某種性狀的成員?！铩铩锵底V分析法：根據(jù)系譜圖，分析疾病傳遞規(guī)律，確定傳遞方式，以及遺傳因素的作用,為診斷、治療和預(yù)防同類遺傳病提供依據(jù)。★★★精選課件常用系譜符號精選課件精選課件

控制一種遺傳性狀或疾病有關(guān)的基因位于1-22號常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，這種遺傳方式稱為常染色體顯性遺傳?！铩镉蛇@種致病基因?qū)е碌募膊》Q為AD遺傳病?，F(xiàn)已知有4458種，占絕大多數(shù)。一常染色體顯性遺傳（

autosomaldominant，AD）第二節(jié)單基因遺傳病精選課件人類耳垂

AA、Aa:有耳垂；

aa:無耳垂舉例：常染色體顯性遺傳精選課件常染色體顯性基因的遺傳病軟骨發(fā)育不全癥精選課件是指雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同。（一）完全顯性(completedominance)如：短指（趾）癥家族性結(jié)腸息肉并指（趾）癥精選課件短指癥為一種較常見的手足部畸形，由于指骨或掌骨變短，或指骨缺如，致使手指變短。精選課件首先理解為什么實(shí)際上大多數(shù)患者的基因型為Aa？★婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)精選課件假設(shè)短指的基因?yàn)轱@性基因B，正常指為隱性基因b，則患者基因型應(yīng)為BB或Bb。但實(shí)際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb。原因:★①只有當(dāng)父母都是短指癥患者時，才有可能生出BB型子女，而這種婚配機(jī)會在實(shí)際生活中很少。②

AD致病基因在群體中的頻率(p)很低，約為1/100～1/1000;BB的頻率(p2)則更低。③顯性純合子致死。故絕大多數(shù)短指癥患者為Bb。

例:短指癥

精選課件AaAaaaaAa患者aa正常aAa患者aa正常患者親代正常親代①若AD雜合子患者與正常人婚配，其子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：子代表現(xiàn)型概率概率比患者正常1/21/21

:

1精選課件AaAaAaAAA患者Aa患者aAa患者aa正?；颊哂H代患者親代子代表現(xiàn)型概率概率比嚴(yán)重患者（AA一般致死）正常（aa）1/42/41

:2:

1患者(Aa)1/43②若AD雜合子患者相互婚配，其子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為：精選課件一例并指癥的系譜精選課件常染色體完全顯性遺傳的遺傳特征★★★⑴男女患病的機(jī)會均等。⑵患者的雙親中必有一個為患者，且多為雜合子。⑶患者的同胞、子女中約有1/2的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。⑷系譜中，可見本病的連續(xù)傳遞。（5）雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。精選課件

指雜合子Aa的表現(xiàn)介于顯性純合子AA和隱性純合子aa的表現(xiàn)型之間，也稱半顯性(semidominance)?！锶纾?-地中海貧血

?0為致病基因，

?0/?0——病情嚴(yán)重患者，未成年即死亡

?0/?A——病情較輕，可出現(xiàn)輕度溶血

?A/?A——正常（二）不完全顯性(incompletedominance)精選課件由于某些因素的影響，雜合子(Aa)顯性致病基因的作用沒能表達(dá)，或在表達(dá)的前提下，不同個體表達(dá)的程度有差異的現(xiàn)象?！铩锶纾海ㄈ┎灰?guī)則顯性(irregulardominance)多趾癥Marfan綜合征成骨不全癥精選課件人類多指精選課件如：10名雜合體（Aa）中（1）均表現(xiàn)A的表型——外顯率為100%——完全外顯（2）8名表現(xiàn)A的表型——外顯率80%——不完全外顯或外顯不全完全外顯：外顯率100%；不完全外顯：外顯率＜100%；一般為70％－80％；完全不外顯：外顯率為０。

由于外顯不完全，在一些顯性遺傳病的系譜中，可以出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。

①外顯率(penetrance)指帶有顯性致病基因的全部雜合子（Aa）個體中表現(xiàn)相應(yīng)病理表型的個體所占的百分率?！铩铩锞x課件例：軸后型多指癥一例軸后型多指的系譜（P30圖4-5）

未外顯

顯現(xiàn)，致病基因來源于誰？ⅢⅡⅠⅣ121234123412345Ⅱ3未發(fā)病，其子女患多指癥的可能性為多少？答：1/2精選課件例：指關(guān)節(jié)僵直癥（AD）外顯率為75％雜合子與正常人結(jié)婚后生下患者的可能性是（）

A.1B.1/8C.1/4D.3/8E.1/2F.1/4D精選課件表現(xiàn)度：具有特定基因型（Aa）而又表現(xiàn)出該基因型所控制的性狀的個體，對于該性狀的表現(xiàn)程度，即個體間基因表達(dá)的變化程度。例:多指是由顯性基因(A)控制的，帶有一個有害基因(A)的人都會出現(xiàn)多指，但多出的這一手指有的很長，有的很短，甚至有的僅有一個小小突起，表明都有一定的表型效應(yīng)，但變異程度不同。表現(xiàn)度(expressivity)

★★★精選課件湖南某福利院收養(yǎng)的棄嬰精選課件精選課件③外顯率與表現(xiàn)度★★★外顯率：雜合子致病基因有無表現(xiàn)，基因表達(dá)與否；質(zhì)的概念；表現(xiàn)度：雜合子致病基因表現(xiàn)程度有差異，

在表達(dá)的前提下，表現(xiàn)程度有輕重的差異；量的概念。精選課件

為什么會出現(xiàn)不規(guī)則顯性呢？

遺傳背景：等位基因、非等位基因，如修飾基因可增強(qiáng)或減弱主基因的作用環(huán)境因素：細(xì)胞內(nèi)環(huán)境如PH值、金屬離子、溫度等細(xì)胞外環(huán)境如陽光、溫度等精選課件是指一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區(qū)別，在雜合體時，兩種基因的作用都完全表現(xiàn)出來。★(四)共顯性(codominance)人類的ＡＢＯ血型人類的ＭＮ血型如：精選課件ABO血型的基因已定位于9q34，在這一座位上，由IA、IB、i組成復(fù)等位基因，其中IA、IB對i為顯性，IA、IB共顯性。人類的ABO血型人類ABO血型決定于一組復(fù)等位基因。

復(fù)等位基因：是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因，而每個個體只有其中的任何兩個，是基因突變多向性的表現(xiàn)?！锞x課件由IA、IB和i組成的基因型如下：IAIA、IAiA型IBIB、IBiB型iiO型IAIBAB型精選課件根據(jù)孟德爾分離律的原理，已知雙親血型，就可以估計(jì)出子女中可能出現(xiàn)的血型和不可能出現(xiàn)的血型，這在法醫(yī)學(xué)上的親子鑒定中有一定的意義。例：父親為A型血，母親為AB型血，其子女中可能出現(xiàn)的血型是？不可能出現(xiàn)的血型？

見書P31表4-1要求：根據(jù)親本的血型，能判斷出子代可能的血型?！锞x課件指某些帶有顯性致病基因的雜合子，在生命的早期不表現(xiàn)出相應(yīng)癥狀，當(dāng)達(dá)到一定年齡時，致病基因的作用才表達(dá)出來?！?/p>

此病致病基因位于6p21-25，雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，35-40歲以后才逐漸發(fā)病。（五）延遲顯性(delayeddominantinheritance)如遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)精選課件精選課件精選課件

控制一種遺傳性狀或疾病有關(guān)的基因位于1-22號常染色體上，其性質(zhì)是隱性的，這種遺傳方式稱為常染色體隱性遺傳（

AR

）。★★二常染色體隱性遺傳（autosomalrecessive，AR

）顯性純合子雜合子隱性純合子

AAAaaa

正常個體攜帶者患者這種表型正常而帶有致病基因的雜合子，稱為攜帶者★★精選課件白化病(一)常染色體隱性遺傳病舉例先天性高度近視先天性聾啞精選課件(二)婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)AaAaAaAAA正常Aa攜帶者aAa攜帶者aa患者雜合子親代雜合子親代子代表現(xiàn)型概率概率比正常攜帶者1/42/41:2

:1患者1/43①在AR遺傳病家系中最常見的是兩個雜合子(Aa×Aa)的婚配精選課件AaAaAAAAA正常Aa攜帶者AAA正常Aa攜帶者雜合子親代正常親代子代表現(xiàn)型概率概率比正常攜帶者1/21/21

:

1②在實(shí)際人群中最常見的是雜合子和正常人(AA×Aa)的婚配精選課件(三)常染色體隱性遺傳的遺傳特征精選課件常染色體隱性遺傳的遺傳特征⑴男女患病的機(jī)會均等。⑵系譜中患者的分布往往是散發(fā)的，呈隔代傳遞，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者。⑶患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3

的可能性為攜帶者。⑷近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因．精選課件幾個有關(guān)常染色體隱顯遺傳的問題

當(dāng)一對夫婦都是致病基因的攜帶者，如果他們只生一個表面看正常（雜合子）的孩子，這個孩子就不會到醫(yī)院來就診，所以不會被醫(yī)生列入統(tǒng)計(jì)中；只有當(dāng)這個孩子是患者時才會找醫(yī)生診治或者咨詢，從而被列入統(tǒng)計(jì)中。因此在醫(yī)師的統(tǒng)計(jì)中那些只生一個孩子的家庭中，夫婦都沒有病，子女卻100%的發(fā)病。(1)患者同胞的發(fā)病比例偏高的問題？

只生一個孩子的情況精選課件A兩個孩子都沒有病的概率：3/4×3/4=9/16（不會就診）B第一個孩子無病第二個孩子有病的概率：3/4×1/4=3/16C第一個孩子有病第二個孩子無病的概率：1/4×3/4=3/16D兩個孩子都患病的概率：1/4×1/4=1/16將B、C、D三項(xiàng)相加得到7/16，這樣在生兩個孩子的家庭中AR的比例就接近1/2。?

的正常人；?

為患者；?

的為攜帶者只生兩個孩子時有以下幾種的情況精選課件1）近親：3-4代內(nèi)有共同祖先的個體。2）近親婚配：近親個體之間的婚配。3）血親：在遺傳學(xué)上的含意是指具有或多或少有共同遺傳基礎(chǔ)的個體（或具有共同的祖先）。4）直系血親：指父母與子女，祖父母、外祖父母與孫子女、外孫子女。5）旁系血親：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹、以及叔、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他們都有三代以內(nèi)的共同長輩。近親婚配相關(guān)概念(2)為什么近親結(jié)婚子女中的發(fā)病率高精選課件6）親緣系數(shù)：指2個有共同祖先的個體在同一個基因座位上具有相同等位基因的概率。一級親屬：父母、子女、同胞。親緣系數(shù)1/2。二級親屬：父母的父母、子女的子女、父母的同胞、同胞的子女等。親緣系數(shù)1/4。三級親屬：與某個二級親屬的一級親屬之間。親緣系數(shù)1/8。7）血親和姻親：血親不等于姻親。如：哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血親。嫂、姐夫、弟媳、妹夫是親屬。又如：姑媽、姨媽、舅舅、叔伯是血親。姑父、姨父、舅媽、嬸嬸是親屬親屬級別精選課件(2)為什么近親結(jié)婚子女中的發(fā)病率高人群中，致病基因的頻率非常低，約為0.01~0.001，群體中攜帶者的頻率為僅為0.02~0.002，即1/50~1/500。

精選課件近親婚配與隨機(jī)婚配的比較（見書p40-41）★Ⅰ1和Ⅰ2都是攜帶者：

Ⅱ2和Ⅱ4是攜帶者的可能性均為2/3。

Ⅲ1和Ⅲ2是攜帶者的可能性均為2/3×1/2=1/3。

Ⅳ1發(fā)病的可能性為：1/3×1/3×1/4=1/36。

家庭有AR病患者：近親婚配：精選課件

設(shè)群體中該?。褐虏』蝾l率為0.01

正?；蝾l率則為：1-0.01=0.99攜帶者頻率為：

2×0.01×0.99=0.0198，約1/50子女的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：

1/50×1/3×1/4=1/600相對風(fēng)險(xiǎn)：(1/36)÷(1/600)≌17隨機(jī)婚配家庭有AR病患者：精選課件三性連鎖遺傳概念：一些遺傳性狀的基因位于性染色體（X\Y）上，這些基因在上下代之間隨著性（X/Y）染色體而傳遞。包括X連鎖遺傳

Y連鎖遺傳。精選課件交叉遺傳：（criss-crossinheritance）X連鎖基因的遺傳，男性的X連鎖基因只能隨X染色體從母親傳來，將來只能傳給女兒，不可能傳遞給兒子。X連鎖顯性遺傳X連鎖隱性遺傳X連鎖遺傳返回精選課件（一）X連鎖顯性遺傳（X-linkeddominantinheritance，XD）此類疾病目前已知不足20種。XD

概念：X染色體上的顯性基因所控制的性狀或疾病的遺傳精選課件

X連鎖顯性遺傳（?。?/p>

男性：XY;只有1條X染色體，致病基因只有1個，

XAY患病；--半合子女性：XX；2條X染色體，XAXA：患者，很少三種基因型XAXa：大多數(shù)患者

XaXa：正常精選課件◆即低磷酸鹽血癥?！裟I小管對磷的重吸收降低引起，使血磷降低，尿磷增加，腸對鈣、磷的吸收不良?！粢恢軞q發(fā)病，開始為Ｏ型腿表現(xiàn)◆男性嚴(yán)重，下肢出現(xiàn)畸形，女性骨骼畸形多不嚴(yán)重◆大劑量VitD不能糾正發(fā)育異常。例：抗維生素D性佝僂病遺傳學(xué)病因：XD病，致病基因位于Xp22精選課件

抗維生素D性佝僂病精選課件精選課件婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XaYXaYXAXaXAXAXa患者XAY患者XaXaXa正常XaY正常正常男性雜合子女性患者子代表現(xiàn)型概率概率比正常女性雜合女性患者1/41:1:1:1半合子男性患者1/4①雜合子女性和正常男性婚配正常男性1/41/4精選課件XAYXAYXaXaXaXAXa患者XaY正常XaXAXa患者XaY正常半合子男性患者正常女性子代表現(xiàn)型概率概率比雜合女性患者1

:1②半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4精選課件X伴性顯性遺傳的遺傳特征精選課件X伴性顯性遺傳的遺傳特征⑴人群中女患者多于男患者，但女患者病情較男患者輕；⑵男患者的母親是患者，女患者的雙親之一是患者；⑶男患者的女兒都患病，兒子都正常，女患者的子女1/2患?。虎认底V中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點(diǎn)與AD遺傳一致。精選課件（二）X伴性隱性遺傳（X-linkedrecessive，XR）1.概念：X染色體上的隱性基因所控制的性狀或疾病的遺傳。男性：XY;只有1條X染色體，致病基因只有1個，XhY患??；女性：XX；2條X染色體，XHXH：正常三種基因組合XHXh：攜帶者

XhXh：患者

男性有一個致病基因就發(fā)病，所以發(fā)病率比女性高，往往只有男性發(fā)病。精選課件皇家病1840年2月，21歲的維多利亞女王和她的表哥(舅舅的兒子)阿爾伯特結(jié)婚，他們一共生下了9個孩子，四男五女，4個男孩子有3個患有遺傳病--血友病，女孩子也是血友病基因的攜帶者。她的3位王子都是兩歲左右發(fā)病。這是一種稍有碰撞即出血不止的疾病。當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界對此毫無辦法，連最高明的醫(yī)生也束手無策，結(jié)果一個個都短命早夭。所幸的是5位公主卻都美麗健康聰明，于是不少國家的王子都前來求婚。然而當(dāng)她們先后嫁到了西班牙、俄國和歐洲的其他王室后，她們所生下的小王子也都患上了血友病。這件事把歐洲許多王室都攪得惶恐不安，所以當(dāng)時把血友病稱為"皇室病"。

例1：血友病精選課件精選課件例2

Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥注：假肥大型肌營養(yǎng)不良；腓腸肌假性肥大；下肢無力，上樓梯和起立困難，走路搖幌，呈鴨行步狀態(tài)，易摔跤；患兒從仰臥位站起時需先轉(zhuǎn)身俯臥，然后雙手必須支撐腿、膝等部位才能站起（Gower征）。精選課件Gower征：精選課件例3紅綠色盲

見書p35-36精選課件2.婚配類型和子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)XAYXAYXAXaXAXAXA正常XAY正常XaXAXa攜帶者XaY患者正常男性雜合子攜帶者女性子代表現(xiàn)型概率概率比正常女性攜帶者女性1/41:1:

1:1半合子男性患者1/4①雜合子攜帶者女性和正常男性婚配：正常男性1/41/4精選課件XaYXaYXAXAXAXAXa攜帶者XAY正常XAXAXa攜帶者XAY正常半合子男性患者正常女性子代表現(xiàn)型概率概率比攜帶者女性1:1②半合子男性患者和正常女性婚配正常男性2/42/4精選課件3.X連鎖隱性遺傳的遺傳特征精選課件X伴性隱性遺傳的遺傳特征⑴人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；⑵雙親無病，兒子可能發(fā)病，女兒不會發(fā)??；兒子的致病基因來自于攜帶者母親；⑶男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥等也有可能是患者；⑷如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親也一定是攜帶者．精選課件（三）Ｙ連鎖遺傳(Y-linkedinheritance)

概念：是指致病基因位于Y染色體上，并隨著Y染色體傳遞,稱為Y連鎖遺傳。只有男性才出現(xiàn)癥狀，父傳子，子傳孫，又稱全男性遺傳。人類的耳道長毛癥精選課件系譜特點(diǎn)：（1）家族中只有男性患病；

（2）呈連續(xù)遺傳。外耳道多毛癥的系譜精選課件第三節(jié)影響單基因遺傳病分析的因素一、遺傳異質(zhì)性（多因一效）二、基因多效性（一因多效）三、基因組印記四、限性遺傳五、從性遺傳六、表型模擬（擬表型）七、X染色體失活精選課件等位基因異質(zhì)性位點(diǎn)（基因座）異質(zhì)性一遺傳異質(zhì)性（geneticheterogeneity）—（多因一效）概念：指表型相似而基因型不同的現(xiàn)象，又稱為多因一效。分為精選課件

概念：指同一基因位點(diǎn)發(fā)生不同的突變，導(dǎo)致同一類疾病的不同患者具有不同的基因型，表型可能相似，也可能差異較大；遺傳方式可能是顯性，也可能是隱性?！嘁蛞恍?/p>

例如：β珠蛋白基因突變（點(diǎn)突變、移碼突變等）導(dǎo)致地中海貧血

127谷氨酰胺→脯氨酸，β-Houston-地中海貧血，AD26谷氨酸→賴氨酸，β-E-地中海貧血,AR1.等位基因異質(zhì)性精選課件概念：指不同基因座上的突變作用于同一器官發(fā)育，產(chǎn)生相同或相似的表型效應(yīng)。——多因一效2.位點(diǎn)（基因座）異質(zhì)性例：先天性聾啞多對基因控制

AD：6個基因座位病因AR：

XR：4個基因座位I型：35個基因座位

II型：6個基因座位精選課件例如先天性聾?。ù蠖酁锳R）AaBBAaBBaaBBAAbbAAbbAAbbAaBb

引起兩個個體聾啞的基因型不同，分別為不同基因座致病基因的純合子。精選課件概念：是指一個