肝癌肝移植的問題與策略

肝癌肝移植的問題與策略

精選課件

1、肝癌的病因與流行病學

2、肝癌的診治方法

3、肝癌肝移植的療效評價

4、肝癌肝移植的圍手術(shù)期處理

5、肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的防治策略

精選課件肝癌的病因1、HBV2、HCV3、黃曲酶毒素（AFB1）4、酒精5、微囊藻毒素（Microcystin,MC)6、血色素沉積癥7、糖尿病（？）精選課件精選課件（*p＜0.001p＜0.05△根據(jù)相乘模式算出）我國南方和北方肝癌危險因素精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件肝癌的發(fā)展趨勢⑴

全球發(fā)病增加：100萬人美國↑⑵地區(qū)差異明顯：國內(nèi)、國外⑶中國的疫情：40﹪、城市人口第二位精選課件精選課件肝癌發(fā)病的特征與規(guī)律A、肝炎

→肝硬化→肝癌

（10－15％合并HCC）

（80－85％合并LC）B、永久性病毒攜帶狀況＋組織學活動性病變

（先決條件）C、多階段發(fā)癌：結(jié)節(jié)→不典型增生→早癌→進展癌D、多中心發(fā)癌精選課件精選課件肝癌的診斷與治療

◆肝癌的臨床與病理描述◆肝癌的診斷方法◆肝癌的治療方法精選課件肝癌的描述㈦根治程度㈥病期㈤手術(shù)及標本㈣肉眼分型㈢臨床描述㈡影像學㈠解剖學精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件肝癌影像學描述1、占位部位（Image—L0)P.A.M.L.C2、腫瘤數(shù)目

（Image—Number)St.Mt.Dt3、大小

（Image—Size)最大徑4、邊緣

（Image—Boarder)a.不清b.清楚5、腫瘤內(nèi)部

（Image—Inside)6、血管受侵

（Image—V)、膽管受侵（Image—B)7、肝外臟器轉(zhuǎn)移

（Image—M)（＋）or（－）

FC（＋）FC（－）實質(zhì)性（Solid)囊性（Cystic)

NC(－）NC（＋）精選課件肝癌病例的臨床描述㈠

1、Child-Pugh分類(肝功能）

2、內(nèi)鏡：EV（－）orEV（＋）（門脈高壓）3、肝活檢：f0f1f2f3f4

(肝硬化程度）

（僅描述了病人一般情況）

精選課件精選課件肝癌病例的臨床描述㈡

Okuda分期

Clip分期（腫瘤和肝功狀況聯(lián)合描述）精選課件精選課件肝癌大體分型描述

Eggel分型

Kanai分型結(jié)節(jié)型巨塊型彌漫型

小結(jié)節(jié)邊界不明型（早期肝細胞癌）

浸潤型

單純結(jié)節(jié)周圍增生型

單純結(jié)節(jié)型

多結(jié)節(jié)融合型精選課件小結(jié)節(jié)境界不明型一定為早期肝癌；意外癌常屬小結(jié)節(jié)境界不明型。精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件手術(shù)與切除標本描述1、部位2、大小、數(shù)目、范圍3、肉眼與組織學

a.生長方式（Eg/Ig)g.血管侵襲（Vp/Vv/Va)

b.被膜形式（Fc)

h.膽管受侵（B）

c.被膜受侵（Fc-Inf)i.肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（IM）

d.間隔形成（Sf)j.腹膜轉(zhuǎn)移e.漿膜浸潤（S0－S3）k.斷端受侵f.淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）l.非癌部表現(xiàn)(NL/CH/LF/LC)

精選課件肝癌的分類

﹡肝細胞癌

（HepatocellularCarcinoma)

﹡肝內(nèi)膽管癌

﹡膽管囊泡腺癌

﹡混合型肝癌

﹡肝胚細胞瘤

﹡未分化癌

﹡其它精選課件肝癌的組織學分型

1、分化程度：高、中、低、未分化

2、組織構(gòu)造：索狀、假腺管、實質(zhì)型、硬化型

3、細胞學性狀：多形性、透明細胞、嗜酸細胞、紡錘形、糖原膽汁、胞內(nèi)包含小體

精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件鑒別肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移與肝癌多中心發(fā)生

﹡肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移（IntraHepaticmatastasis)1.門脈癌栓2.最大腫瘤的附近多，遠離少3.最大腫瘤旁單發(fā)病灶﹡多中心發(fā)生（multicentricoccurrence)1.

不符合上述特征；2.早期肝癌，中分化或低分化，邊緣有高分化組織；3.各病灶DNA組成類型不一致；a.體積相比很小b.組織類型相同c.分化程度低精選課件肝癌的分期

各國目前采用的肝癌分期主要為改良的TNM分期，其中日本的改良方案最便于掌握。精選課件精選課件肝癌的TNM分期精選課件精選課件匹茲堡改良TNM分期精選課件根治度描述

根治度(注：大脈管有瘤栓，即使完全切除仍視為C)A級.無癌殘留B級.無癌殘留，但不滿足A1、A2C級.明確殘留A1：Ⅰ期（T1）A2：Ⅱ期（T2）精選課件肝癌的診斷方法選擇CT：螺旋CT為首選;MRI:與脂肪組織鑒別時；碘油CT：鑒別小病灶；血管造影：與血管瘤鑒別；B-us：初篩手段。肝活檢：鑒別困難時，但有危險性。精選課件AFP的意義表達率早期<40%,中晚期50-70%；AFP血清中水平與腫瘤倍增時間密切相關(guān)；肝癌AFP陽性表達時，其可用于診斷、監(jiān)測復(fù)發(fā)、觀察療效等；肝癌AFP陰性表達時，聯(lián)合其他腫瘤標志物進行診斷；外周血AFPmRNA的檢出與肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不明確，多數(shù)文獻報告具有相關(guān)性。精選課件關(guān)于PET檢查原理：惡性腫瘤生長的無氧代謝特點需求葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)高于正常組織。PET（正電子發(fā)射核素掃描）用正電子核素標記葡萄糖、氨基酸等物質(zhì)注入人體，其在腫瘤區(qū)明顯聚集成像。目前最常用的顯影劑為18F－FDG（18氟-脫氧葡萄糖）。精選課件18FDG腫瘤細胞顯影機制圖精選課件PET在肝癌中的應(yīng)用價值

18F-FDGPET在原發(fā)性肝癌中價值有限，其主要原因是18F-FDGPET對原發(fā)性肝細胞癌靈敏度僅為70%，約30%高分化肝癌存在一定的G-6-P酶，使6-P-FDG水解，不能在細胞中聚集，造成假陰性。精選課件精選課件肝癌治療方法的選擇（日本）精選課件精選課件精選課件精選課件奧曲肽對腫瘤細胞的作用奧曲肽是一生長抑素八肽類似物。對類癌等APU系腫瘤作用明顯。對胃癌、結(jié)腸癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤有抑制作用。機制:1.通過生長抑素受體（Somatostatinreceptors，SSTR），誘導凋亡；2.抑制胃腸激素的分泌3.抑制腫瘤血管生4.抑制促細胞生長因子。類型：短效——善寧、思他寧等，長效——善龍。精選課件生長抑素受體分布圖（肝癌細胞存在SSTR-2、SSTR-3表達）生長抑素SSTR-1SSTR-2SSTR-3大腦皮質(zhì)胃腸道大腦皮質(zhì)腦垂體腎上腺大腦小腦腦垂體SSTR-4SSTR-5大腦心臟胰島大腦下丘腦腦垂體精選課件

1992年到1998年對58例晚期肝癌患者進行統(tǒng)計分析，對照組30人，治療組28人。KouroumalisE,SkordilisP,ThermosK,VasilakiA,MoschandreaJ,ManousosON.Treatmentofhepatocellularcarcinomawithoctreotide:arandomisedcontrolledstudy.Gut.1998Mar;42(3):442-7.

精選課件原發(fā)性肝癌的診斷標準

（1999年第七界全國肝癌學術(shù)會議）

1.病理診斷：肝內(nèi)或肝外病理學檢查證實2.臨床診斷：

①AFP＞400ng/L，排除特征性占位

②AFP≤400ng/L，

③臨床表現(xiàn)＋肯定的肝外轉(zhuǎn)移灶，排除轉(zhuǎn)移癌

2種影像學2種標志物+1種影像學精選課件

AFP陽性肝癌的鑒別診斷

Ⅰ.妊娠

Ⅱ.肝炎

Ⅲ.生殖腺胚胎腫瘤Ⅳ.消化道癌精選課件

AFP陰性肝癌的鑒別診斷①

轉(zhuǎn)移性肝癌②肝血管瘤③肝腺瘤④局灶性結(jié)節(jié)性增生⑤炎性假瘤⑥肝肉瘤⑦

肝脂肪瘤⑧肝內(nèi)液性占位病變精選課件肝癌肝移植的療效評價肝切除與肝移植之比較適應(yīng)癥的變遷

晚期早期中晚期（90年代前）（90年代）（新世紀）精選課件肝癌肝移植的目的與目標目的目標1.腫瘤長期無復(fù)發(fā)，無轉(zhuǎn)移2.移植肝功能長期良好1.根治肝癌腫瘤（特殊性）2.徹底解決肝功能障礙（普遍性）復(fù)發(fā)再發(fā)精選課件腫瘤治療原則與治療方法的關(guān)系精選課件肝癌肝移植的治療優(yōu)勢

（與肝切除比較）最大限度減少體內(nèi)瘤負荷，(根治性)；杜絕殘余肝腫瘤復(fù)發(fā)與再發(fā)，(根治性)；杜絕肝切除后肝衰的危險，(安全性)；解決肝硬化并發(fā)癥，(安全性功能性)；改善病人的肝功能狀況，(功能性)；精選課件肝癌肝移植的弊端

（與肝切除比較）免疫抑制劑的長期應(yīng)用，增加了機會性感染、促進腫瘤復(fù)發(fā)；加重了供體短缺，減少了良性病例的獲治機會；晚期肝癌療效不佳。精選課件精選課件精選課件Hepatocellularcancer:Rwsectionortransplantation

P.McMaster,Birmingham,JHepBilPancrSurg(1998)5:18-231.無肝硬化的肝癌病人治療方法：肝切除45%（5年生存率）2.合并肝硬化—肝功能失代償（腫瘤<5cm）Child’A：肝切除39%（3年生存率）Child’B/C：肝移植66%（4年生存率）3.“大肝癌”（腫瘤>5cm）肝切除/肝移植<20%（3年生存率）精選課件肝癌肝移植適應(yīng)癥變遷Pittsburgh標準（改良TNM分期）；MILAN標準；UCSF標準；日本京都標準。精選課件Pittsburgh標準（改良TNM分期）注：分期判定需要術(shù)后病例組織檢查精選課件精選課件

MILAN標準（1996）進行隨訪研究，其中36例為合并肝硬化的病例，平均隨訪26個月（9-54個月），移植后未用任何抗癌藥。并總結(jié)制定以下標準：單一腫瘤≦5cm；少于3個腫瘤，最大腫瘤≦3cm。注：未涉及任何術(shù)后病理檢查因素。精選課件CorrelationofPost-TransplantationPathologicalConfirmationofEarly-StageHepatocellularCarcinomawithOverallSurvival(PanelA)andRecurrence-freeSurvival(PanelB)among48PatientswithCirrhosis.

精選課件UCSF標準（2001）milan標準對腫瘤大小及數(shù)量的要求嚴格，有文章認為這樣的要求反而不利于生存率提高。UCSF放寬了適應(yīng)癥的標準。標準如下：單一腫瘤≦6.5cm；少于3個腫瘤，最大腫瘤≦4.5cm，總直徑≦8cm。精選課件Fernandez對53例（1998年-2001年）肝癌肝移植病例進行隨訪。其中62%患者符合milan標準，68%患者符合UCSF標準。結(jié)果如下：精選課件日本京都大學標準病人不適于肝切除術(shù)：——腫瘤發(fā)展，肝內(nèi)擴散，——反復(fù)復(fù)發(fā)，——肝功能儲備差；排出肝外轉(zhuǎn)移或大血管侵犯；不限定腫瘤數(shù)量及大小。精選課件精選課件肝癌肝移植圍手術(shù)期處理精選課件肝移植術(shù)前肝癌相關(guān)檢查外周血AFP及AFP-mRNA；胸部CT（優(yōu)于胸片檢查）；腹部CT（全腹CT）；頭顱CT;ECT（可疑者行MR檢查乃至骨活檢）;PET（假陰性率高）。精選課件術(shù)前輔助治療肝功能良好者：卡培他賓500mgTid至術(shù)前；癌灶<5cm：TACE（移植至少在TACE后2周）；PEI一般不在術(shù)前進行（1-3%針道轉(zhuǎn)移）。精選課件精選課件術(shù)中處理無瘤術(shù)：防止醫(yī)源性播散；術(shù)中化療：無肝期阿霉素單劑中等劑量；聯(lián)合切除：膈肌、胃、網(wǎng)膜等；放核素導向治療：無肝期？精選課件術(shù)中無瘤術(shù)術(shù)中減少觸摸、搬動；減少腫瘤區(qū)血管灌注：A：及早阻斷病變側(cè)門脈血流；B：術(shù)中臨時門腔分流（無大血管侵襲?。籆：腔靜脈疑有癌拴者行轉(zhuǎn)流手術(shù)或及早阻斷肝下下腔靜脈。常規(guī)選擇經(jīng)典術(shù)式；術(shù)中反復(fù)應(yīng)用大量溫熱蒸餾水沖洗腹腔;禁用血液回收機。精選課件術(shù)后處理免疫抑制劑的合理使用口服化療：門脈受侵者優(yōu)選；化療靜脈化療：ADM+CDDP+5-FU+INF；區(qū)域化療：不用于預(yù)防治療。激素治療：奧曲肽（善龍）、tamoxifen？；抗腫瘤血管形成抑制劑：thalidomide（反應(yīng)停）、干擾素。精選課件免疫抑制劑的抑癌和促癌作用新近發(fā)現(xiàn)，并非所用免疫抑制劑都會促進腫瘤的發(fā)展，甚至一些藥物(anti-cancereffectsofimmunosuppessiveagents)對腫瘤生長可以起到抑制作用。合理地選用免疫抑制劑在預(yù)防免疫排斥同時，降低腫瘤復(fù)發(fā)。

精選課件CsA和FK-506CsA作為器官移植常用的免疫抑制劑，其免疫抑制作用主要是通過抑制IL-2和促進TGF-β的表達來抑制T細胞的分裂。CsA對腫瘤的作用主要是促進殘存腫瘤的生長。FK-506對腫瘤細胞的作用與CsA相似，近期的研究發(fā)現(xiàn)FK-506對人體肝癌細胞生長的促進作用強于CsA。精選課件CsAIL-6TGF-bMDRVEGFEB病毒感染B細胞腫瘤侵襲力腫瘤血管發(fā)生腫瘤生長淋巴細胞？CsA對腫瘤細胞作用機制免疫抑制精選課件雷帕霉素雷帕霉素其免疫抑制作用主要是通過抑制IL-2來抑制淋巴細胞的增殖。實驗證明，高濃度（100-400mg/kg/day）的雷帕霉素，也可以抑制腫瘤細胞的增殖。Campistol對160例腎移植患者進行隨訪統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，以雷帕霉素為主的治療組無一例發(fā)生腫瘤，而聯(lián)用FK-506組有12例出現(xiàn)腫瘤。精選課件雷帕霉素細胞分裂mTOR上皮細胞淋巴細胞p27細胞周期蛋白腫瘤細胞腫瘤血管生成？雷帕霉素對腫瘤細胞作用機制精選課件FTY720FTY720是新開發(fā)的一種免疫抑制劑，它選擇性減少外周循環(huán)淋巴細胞數(shù)，主要機制是誘導外周血淋巴細胞凋亡。FTY720在高劑量下也可誘導腫瘤細胞的凋亡。5mg/kg/day的FTY720可顯著抑制小鼠胸腺癌的生長，而2mg/kg/day的FTY720可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。FTY720具有抗腫瘤前景。精選課件糖皮質(zhì)激素研究表明，GC對不同細胞的增殖和凋亡都有影響，且各不相同。其主要原因是糖皮質(zhì)激素可通過其受體影響多個細胞因子的轉(zhuǎn)錄，因此，它對細胞的作用也是一個多因素綜合作用的結(jié)果。糖皮質(zhì)激素對肝癌細胞的作用是在抑制肝癌細胞凋亡的同時，也抑制細胞的分裂。（雙向作用）精選課件AZAAZA(硫唑嘌呤)其免疫抑制作用是通過破壞DNA及RNA實現(xiàn)的，故易引起細胞癌變。曾有報道，即使短期