干擾素在兒科抗感染中的應(yīng)用

干擾素在兒科抗感染中的應(yīng)用第1頁/共47頁

在我國干擾素（Interferon）已有多種制劑用于臨床。當(dāng)前，如何在兒科抗感染中正確選擇和使用干擾素制劑，提高療效，減少毒副作用，避免藥物資源的浪費(fèi)，值得進(jìn)一步探討。干擾素在兒科抗感染中的應(yīng)用第2頁/共47頁★臨床常用干擾素的分類及特性★干擾素對不同病原體感染的療效★影響干擾素療效的因素★臨床應(yīng)用干擾素的不良反應(yīng)及處理干擾素在兒科抗感染中的應(yīng)用第3頁/共47頁一、臨床常用干擾素的分類及特性臨床常用干擾素的分類及特性第4頁/共47頁⒈分類◆先根據(jù)來源分類（如人干擾素,HuIFN）。◆再根據(jù)抗原特異性和分子結(jié)構(gòu)分成不同的型別，以α、β、γ、ω、τ表示，如α-干擾素（IFN-α）、β-干擾素（IFN-β）和γ-干擾素（IFN-γ）等?！粼谝惶囟ǖ腎FN型別內(nèi)，如有氨基酸序列或組成方面的差異時(shí)，再確定亞型（如HuIFN-α1、HuIFN-α2）。臨床常用干擾素的分類及特性第5頁/共47頁

人重組IFN是采用重組DNA技術(shù)，將人重組IFNcDNA導(dǎo)入能高效表達(dá)的細(xì)胞體系，大量生產(chǎn)并經(jīng)分離純化等步驟，獲得的高純度（>95%）的生物制劑。

重組IFN--rIFN。

自然IFN--nIFN。臨床常用干擾素的分類及特性第6頁/共47頁干擾素●重要的細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)抑制病毒增殖抑制細(xì)胞分裂其他活性●調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的

激素類蛋白質(zhì)臨床常用干擾素的分類及特性第7頁/共47頁⑴抑制病毒增殖活性誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶

抗病毒繁殖作用

干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或

病毒蛋白組分的翻譯

臨床常用干擾素的分類及特性第8頁/共47頁干擾素抗病毒增殖活性的特點(diǎn)：①抑制病毒，而不是殺滅病毒。②相對的種屬特異性。③不同細(xì)胞對IFN作用有不同的敏感性。④不同病毒對IFN作用的敏感性也不相同。⑤對整合到細(xì)胞基因中的病毒相對不敏感。臨床常用干擾素的分類及特性第9頁/共47頁⑵免疫調(diào)節(jié)活性T細(xì)胞B細(xì)胞早期起抑制作用后期起刺激作用小劑量起增強(qiáng)作用大劑量起抑制作用干擾素臨床常用干擾素的分類及特性第10頁/共47頁⑶抑制細(xì)胞分裂活性●對轉(zhuǎn)化細(xì)胞生長和正常細(xì)胞生長均有抑制作用?！駥δ[瘤細(xì)胞有選擇性的抑制作用，可用于腫瘤的防治?！駥π赫０l(fā)育可能是有弊的。臨床常用干擾素的分類及特性第11頁/共47頁⑷其他活性

①IFN具有抗腫瘤活性。②IFN誘生2.3-dioxygenase(IDO)，能抑制病毒以外的微生物。臨床常用干擾素的分類及特性第12頁/共47頁二、干擾素對不同病原體感染的療效⒈病毒性疾病⑴病毒性肝炎⑵呼吸道病毒性感染⑶病毒性腦炎⑷輪狀病毒腸炎⑸其它病毒感染⒉其他病原體感染干擾素對不同病原體感染的療效第13頁/共47頁⑴病毒性肝炎干擾素對不同病原體感染的療效★IFN-α能有效地減輕乙型、丙型、丁型肝炎的癥狀和縮短病程，已被大多數(shù)國家批準(zhǔn)用于這些肝炎的治療?！颕NF-β治療急性及慢性肝炎的研究較少，但多數(shù)人認(rèn)為其與INF-a有同樣作用。★IFN-γ治療病毒性肝炎可能沒有什么效果？第14頁/共47頁兒童慢性乙型肝炎●適用于病情較輕，血清ALT正常或接近正常的患者?！駜和瘜FN-α有較好的耐受性。●有資料表明中國1.5-5歲的兒童及其他亞洲人對INF-α的治療有效率較低，可能與早期感染HBV產(chǎn)生了明顯的免疫耐受性有關(guān)。干擾素對不同病原體感染的療效第15頁/共47頁兒童丙型肝炎

兒童丙型肝炎對干擾素治療的有效率較成人高。目前，IFN-α是首選抗丙型肝炎病毒制劑。干擾素對不同病原體感染的療效第16頁/共47頁兒童丁型肝炎INF-α治療效果不十分理想。●

HDVRNA不能被持續(xù)消除。●肝組織學(xué)檢查改善不明顯。●ALT雖在治療期間常下降，但在治療結(jié)束6個(gè)月后又易反跳。干擾素對不同病原體感染的療效第17頁/共47頁⑵呼吸道病毒性感染國內(nèi)外治療病毒性肺炎大多為在抗感染對癥治療的同時(shí)加用干擾素，結(jié)果退熱時(shí)間、憋喘及羅音消失時(shí)間均明顯縮短。輕癥肺炎可用小劑量霧化吸入。干擾素對不同病原體感染的療效第18頁/共47頁

國內(nèi)有報(bào)導(dǎo)IFN-α治療合胞病毒肺炎的療效與給藥劑量和方法密切相關(guān)。●小劑量IFN治療效果較差。●如果小劑量IFN-α（2×104IU/kg·d）肌肉注射加小劑量IFN-γ（3×103IU/次）霧化吸入，可充分發(fā)揮全身用藥和局部用藥的雙重療效，治療合胞病毒肺炎效果最好。干擾素對不同病原體感染的療效第19頁/共47頁

兒童哮喘及反復(fù)呼吸道感染與病毒感染有關(guān)，IFN不但具有抗病毒作用，還能調(diào)節(jié)免疫功能，減輕或避免病毒感染所致的細(xì)胞免疫與體液免疫功能抑制狀態(tài)。干擾素對不同病原體感染的療效第20頁/共47頁

干擾素含片能防治小兒反復(fù)呼吸道感染，并能使T細(xì)胞亞群及SIL-2R指標(biāo)持續(xù)顯著改善。但局部應(yīng)用的IFN可被呼吸道粘液流清除。而且許多資料表明，可能存在血清—呼吸道屏障，影響IFN在體內(nèi)的均勻分布，血液中的IFN不能到達(dá)呼吸道上皮。干擾素對不同病原體感染的療效第21頁/共47頁⑶病毒性腦炎干擾素治療病毒性腦炎有較多報(bào)導(dǎo)，有報(bào)導(dǎo)小劑量IFN能通過外周血循環(huán)發(fā)揮抗病毒活性，抑制病毒的復(fù)制，減輕病毒血癥，阻斷乙腦病情向極期發(fā)展，促使高熱驚厥、意識障礙等臨床癥狀改善，降低病死率及后遺癥。干擾素對不同病原體感染的療效第22頁/共47頁⑷輪狀病毒腸炎

輪狀病毒感染可激活機(jī)體IFN和IL-2系統(tǒng)。使用小劑量干擾素可使吐瀉、退熱及脫水糾正時(shí)間明顯縮短。干擾素對不同病原體感染的療效第23頁/共47頁⑸其它病毒感染

干擾素常規(guī)劑量對單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染，傳染性單核細(xì)胞增多癥，均有一定的療效。干擾素對不同病原體感染的療效第24頁/共47頁⒉其他病原體感染因干擾素能激活巨噬細(xì)胞的功能，使過氧化氫產(chǎn)生增加,殺傷細(xì)胞內(nèi)病原體,故干擾素已試用于治療成人衣原體、瘧疾、弓形體感染，均有一定療效。但尚未有用于治療兒童這些感染的報(bào)告。干擾素對不同病原體感染的療效第25頁/共47頁三、影響干擾素療效的因素⒈病毒的種類和基因型⒉疾病的狀態(tài)⒊劑量及療程⒋給藥途徑⒌配伍⒍抗IFN抗體影響干擾素療效的因素第26頁/共47頁⒈病毒的種類和基因型

HCV基因型與干擾素療效顯著相關(guān)。臨床上要注意不同病毒種類和亞型對干擾素的敏感性?！袷褂们白詈媚軝z測病毒基因型，選擇對其敏感的干擾素制劑。●在療效不好時(shí)，也要注意病毒基因型的檢測，調(diào)整使用的干擾素種類。影響干擾素療效的因素第27頁/共47頁⒉疾病的狀態(tài)●在大多數(shù)急性病毒感染時(shí)，因病毒的遺傳物質(zhì)通常并不整合到細(xì)胞基因中，故干擾素有較好的抗病毒增殖作用。●而在某些情況下，病毒基因整合到細(xì)胞DNA中，這時(shí)對干擾素不敏感。故干擾素對病毒慢性感染、復(fù)發(fā)感染均療效較差。影響干擾素療效的因素第28頁/共47頁⒊劑量及療程劑量：

大劑量有較強(qiáng)的抑制病毒增殖的作用，小劑量則多靠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能來抑制病毒增殖。療程：對病毒性肝炎需要半年以上的療程，對病毒性肺炎、輪狀病毒腸炎的療程一般7天左右。影響干擾素療效的因素第29頁/共47頁⒋給藥途徑干擾素可有多種給藥途徑，包括口服、鼻腔噴藥、口中含化、靜脈、肌肉或皮下注射及腦脊髓腔內(nèi)注射等。肌肉和皮下注射吸收較好，療效穩(wěn)定，故臨床上最常用。

影響干擾素療效的因素第30頁/共47頁●如希望IFN通過直接抑制病毒的作用發(fā)揮臨床療效，需要較大劑量，注意選擇合適的給藥途徑，并同時(shí)考慮到血清-呼吸道屏障、血-腦屏障對IFN在體內(nèi)分布的影響。●如果希望IFN是通過免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)揮抗病毒感染的作用，可采用小劑量，選擇合適的途徑給藥。影響干擾素療效的因素第31頁/共47頁⒌配伍

干擾素與某些藥物合用能加強(qiáng)抗病毒的療效，如重組干擾素α-2b加利巴韋林(ribavirin)能提高對慢性丙型肝炎的療效;用拉米夫定(Lamivudine)與IFN-α聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，療效顯著高于單用一種藥物。兩藥復(fù)合治療還可用于單純干擾素治療失敗的患者。影響干擾素療效的因素第32頁/共47頁

干擾素加更昔洛韋治療肝炎的療效如何？

有報(bào)告干擾素與病毒唑或中藥制劑魚腥草注射液、雙黃連注射液等聯(lián)合應(yīng)用，均能促進(jìn)小兒病毒性肺炎的痊愈。影響干擾素療效的因素第33頁/共47頁⒍抗IFN抗體通常用重組干擾素治療，易產(chǎn)生抗體。故治療前及療程中監(jiān)測抗-IFN水平，對提高IFN療效有一定的價(jià)值。如發(fā)現(xiàn)抗IFN-α抗體陽性，可改用其它亞型或抗原性不同的IFN-α。影響干擾素療效的因素第34頁/共47頁四、干擾素的不良反應(yīng)及處理⒈“流感樣”癥狀⒉胃腸癥狀⒊骨髓抑制⒋其他副作用干擾素的不良反應(yīng)及處理第35頁/共47頁

一般來說，IFN的不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度與所使用的劑量和次數(shù)直接相關(guān)。干擾素的不良反應(yīng)及處理第36頁/共47頁

以下為不適宜用干擾素的情況：●有嚴(yán)重心臟、肝、腎疾病、骨髓移植患者、癲癇和有中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能損害者、干擾素制劑過敏者禁用干擾素。●嚴(yán)重抑郁、血細(xì)胞減少、未控制的甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎臟移植和自身免疫性疾病患者也應(yīng)禁用干擾素。干擾素的不良反應(yīng)及處理第37頁/共47頁⒈“流感樣”癥狀

包括低熱、頭痛、肌痛、疲倦，一般隨著治療的進(jìn)行而癥狀逐漸減輕。如果在睡前用藥，可減輕不適。必要時(shí)預(yù)防性的服用醋氨酚，可緩解發(fā)熱和相應(yīng)的癥狀。干擾素的不良反應(yīng)及處理第38頁/共47頁⒉胃腸癥狀

如厭食、惡心、嘔吐和腹瀉等，多為輕到中度，與劑量相關(guān)，必要可服用止吐藥。腹瀉如不嚴(yán)重多不需治療，否則可服用止瀉藥。干擾素的不良反應(yīng)及處理第39頁/共47頁⒊骨髓抑制臨床上使用治療量的人白細(xì)胞IFN3-4天后，可出現(xiàn)白細(xì)胞或血小板減少、網(wǎng)織紅細(xì)胞降低。這種副作用與IFN用量密切相關(guān)，一般血清IFN水平≥50IU/ml時(shí),就會(huì)發(fā)生。停藥后3-4天,可恢復(fù)正常。干擾素的不良反應(yīng)及處理第40頁/共47頁⒋其他副作用

有脫發(fā)、抑郁、情緒異常和思維障礙等，多為晚發(fā)性副作用。有的可發(fā)生昏睡、心室顫動(dòng)，心肌病等反應(yīng)。另外，臨床上用大劑量的白細(xì)胞IFN制劑時(shí)，可發(fā)現(xiàn)PHA反應(yīng)抑制及抗體反應(yīng)抑制。干擾素的不良反應(yīng)及處理第41頁/共47頁干擾素與更昔洛韋（麗科偉）常見副作用干擾素△更昔洛韋（麗科偉）“流感樣”癥狀43/43（100%）一過性皮疹3/102胃腸癥狀30/43（70%）嘔吐1/102白細(xì)胞減少18/43（40%）中性粒細(xì)胞減少

和/或血小板減少1/102肝功損害10/43（23%）干擾素與更昔洛韋（麗科偉）常見副作用比較△治療病毒性肝炎第42頁/共47頁干擾素更昔洛韋（麗科偉）通過誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生數(shù)種酶，干擾病毒的基因轉(zhuǎn)錄或病毒蛋白組分的翻譯，來發(fā)揮其抗病毒繁殖作用。

在體內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為三磷酸更昔洛韋(GCV-TP)，競爭抑制三磷酸脫氧鳥苷，嵌入延伸的病毒DNA，從而抑制DNA聚合酶；單磷酸更昔洛韋(GCV-MP)嵌入病毒DNA的末端，也能減緩病毒的復(fù)制。干擾素與更昔洛韋（麗科偉）抗病毒作用機(jī)制干擾素與更昔洛韋（麗科偉）抗病毒作用機(jī)制第43頁/共47頁干擾素更昔洛韋（麗科偉）較敏感