廣泛耐藥XDR專家共識簡

廣泛耐藥XDR專家共識簡第1頁/共40頁臨床面臨問題1、革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4

--“陰盛陽衰”2革蘭陰性菌73％（61709/84572）革蘭陽性菌27％（22863/84572）胡付品,中國感染與化療雜志2014;14(5):CHINET2013臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）第2頁/共40頁3中國碳青霉烯類耐藥克雷伯菌屬（CRE）

顯著上升趨勢CHINETData臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重第3頁/共40頁4不動桿菌屬對多數(shù)抗菌藥的耐藥率>50%CHINET2009-2012臨床面臨問題2、革蘭陰性菌耐藥性嚴(yán)重第4頁/共40頁耐藥革蘭陰性菌對臨床造成嚴(yán)重威脅CRE被列為“緊急威脅”MDRAB、MDRPA“嚴(yán)重威脅”5第5頁/共40頁臨床面臨問題3、XDR治療棘手，甚至束手無策XDR細菌感染率和死亡率逐年增加，已成為當(dāng)前細菌感染領(lǐng)域最為棘手的問題XDR感染的診治國內(nèi)外尚缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù)的支持臨床醫(yī)生對XDR感染的診斷、治療和預(yù)防控制存在諸多困惑國際上也幾乎沒有專門針對XDR治療策略的共識和指南制定XDR共識的目的：為臨床XDR感染的診治、防控提供技術(shù)支持第6頁/共40頁PDRXDRMDRALLXDR致病菌的定義MDR（multidrugresistance，多重耐藥）對≥3類抗菌藥物耐藥XDR（extensivedrugresistance，廣泛耐藥）對除1或2種（粘菌素或替加環(huán)素）外的所有抗菌藥物耐藥PDR（pandrugresistance，泛耐藥）對所有抗生素耐藥FalagasMEetal.ClinInfectDis2008;41:848-54.主要指革蘭陰性菌第7頁/共40頁2.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當(dāng)調(diào)整6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標(biāo)本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植根據(jù)MIC值選擇藥物早期聯(lián)合用藥PK/PD指導(dǎo)合理用藥第8頁/共40頁為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：1234聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性高度耐藥的抗菌藥不應(yīng)該用于聯(lián)合病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114聯(lián)合用藥時抗菌藥物應(yīng)具備的條件第9頁/共40頁多粘菌素分為多粘菌素B及多粘菌素E（colistin黏菌素），臨床應(yīng)用的多為多粘菌素E。多粘菌素對各類臨床高度耐藥革蘭陰性菌具良好體外抗菌活性，因為近年來細菌耐藥率上升迅速，多粘菌素的臨床應(yīng)用在國際上又受到重視，主要用于各類XDR革蘭陰性菌如XDRAB、CRE感染的治療。該類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，不推薦單獨應(yīng)用。該類藥物的腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān)測。國際上推薦的劑量為多粘菌素E每天2.5mg/kg～5mg/kg或每天200萬U~400萬U（100萬U相當(dāng)于多粘菌素E甲磺酸鹽80mg），分2～4次靜滴。常與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等合用。目前國內(nèi)暫無多粘菌素供應(yīng)，臨床應(yīng)用經(jīng)驗少。第10頁/共40頁11為何粘菌素單藥治療臨床療效不佳？粘菌素治療258例MDR和XDR革蘭陰性菌感染的回顧性分析1.多變量分析：每日更高劑量粘菌素可增加生存率(P=0.009)2.單變量分析死亡率：FalagasME,etal.IJAA2010;35:194.多粘菌素問題1、劑量問題：多大劑量合適？第11頁/共40頁12粘菌素異質(zhì)性耐藥和鮑曼不動桿菌耐藥率全球報告JAntimicrobChemother2012;67:1607–1615異質(zhì)性耐藥率為19～100%耐藥率為0～46%問題2、異質(zhì)性耐藥問題第12頁/共40頁舒巴坦及含舒巴坦的合劑因β內(nèi)酰胺酶抑制劑舒巴坦對不動桿菌屬具抗菌作用，故舒巴坦合劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，國際上常使用氨芐西林/舒巴坦，國內(nèi)多使用頭孢哌酮/舒巴坦治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染。通常舒巴坦的劑量不超過4.0g/天，對CRAB感染國際上推薦可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天。腎功能減退患者，需調(diào)整給藥劑量。頭孢哌酮/舒巴坦治療CRAB感染常與替加環(huán)素、米諾環(huán)素、碳青霉烯類或氨基糖苷類等藥物聯(lián)合用藥。常用劑量為3.0g（頭孢哌酮2.0g＋舒巴坦1.0g）q8h或q6h，靜脈滴注。氨芐西林/舒巴坦敏感率低于頭孢哌酮/舒巴坦，國內(nèi)應(yīng)用少。第13頁/共40頁碳青霉烯類近年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率上升迅速，我國的耐藥率約60％；肺炎克雷伯菌對其耐藥率約10%。通常碳青霉烯類不單獨用于XDR革蘭陰性菌感染的治療。有研究提示碳青霉烯類可用于MIC≤4mg/L的碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，需大劑量給藥（如美羅培南2gq8h）、延長靜脈滴注時間至2~3h。常用的品種美羅培南及亞胺培南，常與多粘菌素類、替加環(huán)素、磷霉素等聯(lián)合應(yīng)用。PK/PD研究顯示，對于一些敏感性下降的菌株（MIC4～16mg/L），延長碳青霉烯類抗生素的靜脈滴注時間如每次靜滴時間延長至3h，可使血藥濃度高于MIC的時間（T>MIC）延長，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。第14頁/共40頁1515項研究中50例碳青霉烯類單藥治療的CPE感染結(jié)果碳青霉烯類MIC(ug/ml)例數(shù)治療成功例數(shù)治療失敗例數(shù)治療失敗率(%)總數(shù)小計b

P=0.02,OR=7.5,95%置信區(qū)間=1.32-42.52.碳青霉烯類可否用于CRE的治療？不同MIC水平的CRE對碳青酶烯類的療效不同TzouvelekisLS,ClinMicrobiolRev2012,25:682第15頁/共40頁16碳青霉烯類不單用治療MIC>4mg/L菌株的感染，≤4mg/L菌株盡量避免單用碳青霉烯類治療CRE應(yīng)注意以下幾點：碳青霉烯類MIC≤8mg/L）與其他抗菌藥聯(lián)合如多粘菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類大劑量、延長輸注時間（3~4小時）Daikos&Markogiannakis.ClinMicrobiolInfect2011;17:1135.碳青霉烯類可用于CRE的治療，但是帶“尾巴”第16頁/共40頁CR-KPN的亞胺培南MIC分布(n=8490)2013年衛(wèi)生部耐藥網(wǎng)數(shù)據(jù)第17頁/共40頁亞胺培南聯(lián)合舒巴坦對產(chǎn)OXA-23酶CRAB無協(xié)同作用SoutheastAsianJTropMedPublicHealthVol42No.4July2011第18頁/共40頁OXA-23是我國CRAB最主要的碳青霉烯酶342株CRAB產(chǎn)OXA-23酶322株JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,.2007,4054–4057第19頁/共40頁對于CRAB，MIC≥32亞胺培南無協(xié)同作用AntimicrobialsynergismwasabsentinthehighlyresistantCRABisolatesandintheoneAcinetobactergenospecies3and13TUisolatewithMICsofimipenem≥32mg/LDiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease70(2011)380–386第20頁/共40頁大部分CRAB亞胺培南MIC≥32亞胺培南MIC菌株數(shù)JOURNALOFCLINICALMICROBIOLOGY,2007,4054–4057第21頁/共40頁1.泰閣?(注射用替加環(huán)素)產(chǎn)品說明書2.DrydenM.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii3-4.3.BassettiMetal.JAntimicrobChemother2013;68Suppl2:ii5–ii14CFDA批準(zhǔn)替加環(huán)素用于以下感染性疾病的治療體外藥敏結(jié)果證實，替加環(huán)素廣譜抗菌且對常見耐藥菌高度敏感廣譜抗菌活性：包括G+，G-，厭氧菌，非典型病原體強效對抗耐藥菌：包括MRSA，VRE，MDR，ESBLs復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染（cIAI）復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染（cSSTI）社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）替加環(huán)素第一個甘氨酰環(huán)素類抗菌藥有效抑制細菌蛋白質(zhì)的合成常用給藥方案為首劑100mg，之后50mgq12h靜脈滴注。初步研究提示，增加替加環(huán)素的給藥劑量提高其治療醫(yī)院獲得性肺炎的療效，但有待于進一步的臨床研究明確增加劑量的療效及安全性。主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。第22頁/共40頁菌種(n)MICrangeMIC50MIC90S％克雷伯菌屬(3020)0.25199ESBL(-)(2039)0.250.599ESBL(+)(981)0.06-≥40.5198美羅培南敏感(2807)0.25199美羅培南耐藥(213)0.5198不動桿菌屬(1377)≤0.03-≥41292*美羅培南敏感(412)≤0.03-≥40.25297*美羅培南耐藥(965)0.06-≥41490*嗜麥芽窄食單胞菌(362)0.12-≥40.5292**MIC≤2mg/LSaderHS,

JonesRN.DiagnMicrobiolInfectDis2013;76(2):217替加環(huán)素對全球分離臨床株的體外抗菌活性（2011）n=22005第23頁/共40頁替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合其他抗菌藥物

治療MDR鮑曼不動桿菌感染具有協(xié)同作用對2011年1月~2012年1月來自全國不同省份12家醫(yī)院分離自不同患者的57株多重耐藥鮑曼不動桿菌(MDRAB)進行研究測定替加環(huán)素分別聯(lián)合美羅培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、粘菌素、舒巴坦的體外聯(lián)合效應(yīng)王鳳娟,等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2013;29(5)：345-349.抗菌藥物單藥FIC≤0.50.5＜FIC≤4FIC＞4MIC50(mg/L)MIC90(mg/L)N(%)N(%)N(%)替加環(huán)素＋美羅培南替加環(huán)素8817(29.8%)40(70.2%)0美羅培南3264替加環(huán)素＋阿米卡星替加環(huán)素8829(50.9%)28(49.1%)0阿米卡星512512替加環(huán)素＋環(huán)丙沙星替加環(huán)素88057(100%)0環(huán)丙沙星64128替加環(huán)素＋多粘菌素替加環(huán)素888(14.0%)49(86.0%)0多粘菌素12替加環(huán)素＋舒巴坦替加環(huán)素883(5.3%)54(94.7%)0舒巴坦3232替加環(huán)素分別與5種類抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性及部分抑菌濃度(FIC)*指數(shù)分布(n=57)*FIC是評價聯(lián)合用藥的兩藥相互作用方式的主要參數(shù)；評價標(biāo)準(zhǔn)：FIC≤0.5為協(xié)同作用；0.5<FIC≤4為無關(guān)作用；FIC指數(shù)>4為拮抗作用第24頁/共40頁替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的MIC值(mg/L)研究菌株類型替加環(huán)素左氧氟沙星阿米卡星亞胺培南多粘菌素替加環(huán)素/左氧氟沙星替加環(huán)素/阿米卡星替加環(huán)素/亞胺培南替加環(huán)素/多粘菌素541664160.250.25/4NSNSNS1141664160.50.25/41/16NSNS16816128160.1252/4NSNS2/0.036248220.25NSNS0.25/0.5NS7148256160.5NS1/64NSNS7541612820.50.25/4NSNS1/0.1258048128320.25NSNS0.25/8NSPrincipeL,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob.2009;8：18.一項對21株自ICU患者分離的MDR鮑曼不動桿菌進行的研究，分析替加環(huán)素與7種常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亞胺培南、左氧氟沙星、利福平、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)聯(lián)用的體外相互作用替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素，

有效降低對MDR鮑曼不動桿菌的MIC值第25頁/共40頁多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案

對于全耐藥鮑曼不動桿菌殺菌作用更持久、有效替加環(huán)素時間殺菌試驗多粘菌素時間殺菌試驗多粘菌素/替加環(huán)素時間殺菌試驗一項通過測定替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素治療感染全耐藥鮑曼不動桿菌的動物肺炎模型，研究替加環(huán)素聯(lián)合多粘菌素的有效性的臨床研究Control組：未使用抗菌治療方案MutluYilmazE,etal.IntJAntimicrobAgents.2012;40(4)：332-6.多粘菌素聯(lián)合替加環(huán)素方案，對全耐藥鮑曼不動桿菌表現(xiàn)殺菌作用更持久，8h內(nèi)(除稀釋到1/4MIC的濃度外)幾乎抑制全耐藥鮑曼不動桿菌生長第26頁/共40頁關(guān)于替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的臨床研究一項回顧性2009年1月至2010年7月，納入33例重癥感染耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌感染患者接受替加環(huán)素單藥或替加環(huán)素聯(lián)合方案的臨床治療結(jié)果的研究InfectionIF：2.7(2011)GunerR,etal.Infection.2011Dec;39(6):515-8.第27頁/共40頁替加環(huán)素單藥或聯(lián)合方案替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類治療方案替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療方案臨床治療成功率(%)15/226/921/33GunerR,etal.Infection.2011Dec;39(6):515-8.替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療

耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染的臨床成功率高替加環(huán)素聯(lián)合治療方案治療耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌感染臨床成功率超過65%第28頁/共40頁29II期臨床試驗提示增加替加環(huán)素給藥劑量提高治療HAP的療效（n=108）治療結(jié)束后10至21天評估臨床反應(yīng)，定義為治愈、治療失敗或不確定RamirezJ,ACC2013;37(4):1756-1762患者人群100mg2次/日(n=36)75mg2次/日(n=37)亞胺培南1.0q8h(n=35)臨床可評價病例85%70%75%C-mITT(修正意向治療病例)71%53%53%微生物學(xué)可評價病例80%69%80%第29頁/共40頁XDR腸桿菌科細菌感染的治療方案推薦XDR感染診治與防控專家共識.2014.兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

替加環(huán)素+氨基糖苷類

替加環(huán)素+碳青霉烯類

替加環(huán)素+磷霉素

替加環(huán)素+多粘菌素多粘菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

多粘菌素+碳青霉烯類

多粘菌素+替加環(huán)素

多粘菌素+磷霉素其他聯(lián)合：

磷霉素+氨基糖苷類

（頭孢他啶或頭孢吡肟）+阿莫西林克拉維酸

氨曲南+氨基糖苷類替加環(huán)素+多粘菌素+碳青霉烯類第30頁/共40頁XDR鮑曼不動桿菌感染的治療方案推薦兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合舒巴坦或其合劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+替加環(huán)素

（頭孢哌酮舒巴坦或氨芐西林舒巴坦）+多西環(huán)素

舒巴坦+碳青霉烯類替加環(huán)素為基礎(chǔ)的