碳青霉烯類應用-陸國平

細菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點美國：2015.03已實施抵抗耐藥細菌威脅計劃17全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1616.RiceLB.JInfectDis.2008Apr15;197(8)：1079-81.17.USA.NationalActionPlanforCombatingAntibiotic-ResistantBacteria.2015.0318.WHO.2014年全球耐藥報告WHO：近三十年以來，無一新型抗生素被研制出來18抗生素耐藥性是“當今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一”“盡一切力量確保抗生素的有效性”——奧巴馬發(fā)現(xiàn)無效第一頁，共73頁。TroublesomeBugs

Abilityto“escape”theeffectsofcurrentantimicrobialtherapyEnterococcusfaeciumVRE腸球菌StaphylococcusaureusMRSA金葡菌KlebsiellapneumoniaeCRK肺克AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB鮑曼不動PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA綠膿EnterobacterspeciesCRE腸桿菌

第二頁，共73頁。細菌MDR-XDR-PDRMDRMultiDrugResistant多重耐藥XDRExtensivelyDrugResistant廣泛耐藥第三頁，共73頁。碳青霉烯藥物發(fā)展史亞胺培南（imipenem）帕尼培南（panipenem）美羅

培南（meropenem）厄他培南（ertapenem）比阿培南（biapenem）多利培南（doripenem）第四頁，共73頁。分類特點藥物1類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵G-桿菌活性較弱，一般適用于復雜性或產(chǎn)ESBL腸桿菌所致社區(qū)獲得性感染厄他培南2類廣譜碳青霉烯類，對非發(fā)酵G-桿菌有效，

適用于院內(nèi)感染亞胺培南帕尼培南美羅培南比阿培南（綠膿強）3類對甲氧西林耐藥葡萄球菌有活性的碳青霉烯類Doripenem（多利培南我國目前尚未上市）；tomopenem（頭茂培南未上市）第五頁，共73頁。作用機制美羅培南亞胺培南帕尼培南個性主要是與PBP2和PBP3結(jié)合能迅速滲入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位PBP2的親和力很強對金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對大腸桿菌、粘質(zhì)沙霉菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2共性抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。對宿主毒性小。第六頁，共73頁。碳青霉烯類抗生素PK/PD參數(shù)T%>MIC40%第七頁，共73頁?？咕V及抗菌活性對比抗革蘭陽性菌活性：亞胺培南＝帕尼培南比阿培南＝美平抗革蘭陰性菌活性：美平>帕尼培南=亞胺培南比阿培南第八頁，共73頁。體外抗菌活性比較

亞胺培南美羅培南比阿帕尼培南厄他培南

G+++++++++++腸球菌（糞腸）++++++++腸桿菌科+++++++++++++++綠膿桿菌++++++++++－鮑曼不動桿菌+++++++++++－厭氧菌+++++++++++++++1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37第九頁，共73頁。抗銅綠假單胞菌活性比較不同碳青霉烯對100株銅綠假單胞菌MIC累積曲線Jinfectchemother(2008)14:238~243

抗銅綠假單胞菌活性比阿培南>美羅培南>亞胺培南>帕尼培南第十頁，共73頁?？辊U曼氏不動桿菌活性比較

（比阿培南VS亞胺培南）

對抗鮑曼氏不動桿菌比阿培南活性是亞胺培南的2倍第十一頁，共73頁。碳青霉烯-美羅培南OHCOOHON提高了對人體腎脫氫肽酶的穩(wěn)定性

1β

甲基

CH3世界首創(chuàng)的碳青霉烯單方制劑

增強了抗菌活性和化學穩(wěn)定性

SCH3CH3NH2OCN弱堿性基團

PKA=7.4增強了對多種革蘭陰性菌，尤其是綠膿桿菌的抗菌活性降低了對中樞和腎臟的毒性

第十二頁，共73頁。美羅培南的安全性最高Jpn,J.Antibiotics53,479-511,2000Sunagawa,Metal.:JAntibiotics,48(5):408,1995第十三頁，共73頁。細菌MIC美羅培南亞胺培南多利培南所有腸桿菌科細菌MIC50≤0.030.12≤0.03MIC900.0610.12ESBLMIC50≤0.030.120.06MIC900.120.50.25CIPREMIC500.030.120.03MIC900.2510.5美羅培南對耐藥的腸桿菌科細菌MIC低Kone′Kaniga,etal.AAC2010;54(5):2119-2124CIPRE：環(huán)丙沙星耐藥的腸桿菌科細菌第十四頁，共73頁。AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(MexA)胞漿膜流出泵系統(tǒng)

(MexB)膜孔蛋白亞胺培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響Whowillgodeeper?耐藥機制——孔蛋白和外排泵機制第十五頁，共73頁。綠膿桿菌對美羅培南的耐藥機制與PBPs親和性更強有多個通道進入細菌體內(nèi)，受D2通道缺失的影響小耐藥需要D2通道缺失和外排體統(tǒng)抗進的雙重突變，該發(fā)生率僅為10－14第十六頁，共73頁。403020100對照美平亞胺培南(無誘導)0.313g/ml0.313g/ml亞胺培南對綠膿桿菌產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的誘導能高13.937.5綠膿桿菌P.aeruginosa(BI-633)KatsunoriKanazawa,.J.Antibiotics.Vol.52,No.2pp.142-149February1999.

-內(nèi)酰胺酶活性第十七頁，共73頁。高潛在耐藥-低潛在耐藥高耐藥性抗生素常見耐藥病原菌低耐藥性抗生素頭孢他啶耐頭孢他啶的肺炎克雷白或腸桿菌屬（產(chǎn)ESBL)美羅培南（美平）亞胺培南*耐亞胺培南的綠膿桿菌（不是耐碳青霉烯的綠膿桿菌）美羅培南（美平）林可霉素環(huán)丙沙星慶大霉素CunhaBA:Antibioticresistance:Controlstrategies.CritCareClinNorthAm8:309-328,1999.第十八頁，共73頁?？咕钚员容^抗葡萄球菌、腸球菌等活性厄他培南＞帕尼培南＞亞胺培南＞美羅培南對大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、枸櫞酸桿菌屬美羅培南有較強的抗菌活性對銅綠假單胞菌比阿培南＞美羅培南＞亞胺培南＞帕尼培南

對鮑曼不動桿菌

比阿培南＞亞胺培南＞美羅培南＞帕尼培南第十九頁，共73頁。應用特點哺乳動物無細胞壁，不受此影響，對宿主毒性小廣譜和強大的抗菌活性（Ｇ－、Ｇ＋和厭氧菌）對臨床常見β內(nèi)酰胺酶（如AmpC）高度穩(wěn)定腸桿菌科細菌高度敏感；對碳青霉烯類耐藥少見迅速殺菌和減少內(nèi)毒素的釋放對真菌無效血液透析均可清除；臨床療效肯定；安全性和耐受性良好。第二十頁，共73頁。β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性碳青霉烯類對質(zhì)粒介導的超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、染色體及質(zhì)粒介導的頭孢菌素酶(AmpC酶)高度穩(wěn)定；被碳青酶烯（金屬β-內(nèi)酰胺酶、KPC、OXA）水解滅活，碳青酶烯類抗生素耐藥第二十一頁，共73頁。1.碳青霉烯類抗生素，如美平、泰能2.四代頭孢菌素3.氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星，左氧氟沙星4.氨基糖苷類:阿米卡星

持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶細菌感染治療避免使用第三代頭孢菌素，酶抑制劑復合制劑，氟氧頭孢(flomoxef)第二十二頁，共73頁。碳青霉烯策略性觀點初始經(jīng)驗性治療：充分評估致病菌、耐藥性，策略性使用碳青霉烯，個體化選擇治療無效后經(jīng)驗性替換：充分了解當?shù)啬退幈O(jiān)測結(jié)果，注意碳青霉烯耐藥非發(fā)酵菌快速增加目標治療、治療有效的經(jīng)驗性策略輪換：強調(diào)對碳青霉烯的保護、減少碳青霉烯暴露帶來的耐藥菌選擇壓力第二十三頁，共73頁。β-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed菌素3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶（D組）廣譜β-內(nèi)酰胺酶（A組）超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（A組，C組）碳青霉烯酶（B組）金屬碳青霉烯酶（B類）：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶。第二十四頁，共73頁。碳青霉烯類耐藥機制第二十五頁，共73頁。碳氫酶烯酶：Zn-酶、KPC、OXA分類酶最常見的細菌ClassAKPC,SME,IMI,NMC,GES酶抑制劑無效腸桿菌科（大腸、肺克）(銅綠中報道較少)ClassB(Zn-b-內(nèi)酰胺酶)IMP,VIM,GIM,SPM酶抑制劑無效銅綠假單胞菌腸桿菌科細菌不動桿菌屬ClassDOXA克拉維酸抑制銅綠不動桿菌屬第二十六頁，共73頁。金屬-內(nèi)酰胺酶獲得性金屬酶有5類基因型：IMP、VIM、SPM和GIM、SIM，銅綠和不動桿菌多見。IMP21～8，VIM21～3.，根據(jù)第五特征分為3a（廣泛）,3b（氣單胞菌）,3c（戈氏軍團菌）三群，根據(jù)基因相似性將3a、3b細分為3個亞型B1、B2、B3。水解碳青酶烯類，對哌拉西林和氨曲南敏感酶抑制劑無效第二十七頁，共73頁。KPC腸桿菌尤其肺克，非發(fā)酵菌已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)座子快速傳播，腸桿菌MIC2-4或抑菌圈16-19mm三代、四代（ESBLs/AMPC）耐藥應考慮紙片法、肉湯稀釋法常顯示敏感，自動分析法顯示很低耐藥，Etest法均不能檢出；即使耐藥也可能有其他機制如AmpC+外膜通道；改良Hodge只能證明碳氫酶烯耐藥，不能確證；確證應PCR治療：碳氫酶烯、酶抑制劑無效；替加環(huán)素（但血漿、尿濃度低）；選用多粘菌素第二十八頁，共73頁。KPC據(jù)文獻報道，3種KPC酶都需要合并膜孔蛋白OmpK35的缺失,引起細菌對碳青霉烯類藥物耐藥腸桿菌科頭孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氫酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失銅綠假單胞菌膜孔蛋白缺失泵出增強碳氫酶烯酶不動桿菌屬頭孢菌素酶+膜孔蛋白缺失碳氫酶烯酶+/-膜孔蛋白缺失第二十九頁，共73頁。碳青霉烯耐藥機制比較1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37第三十頁，共73頁。細菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)NDM-1耐藥腸桿菌銅綠假單胞菌CRAB嗜麥芽窄食單胞菌MRSAVRE耐藥機制KPCKPC新德里1型金屬β-內(nèi)酰胺酶水解非金屬β-內(nèi)酰胺酶水解金屬β-內(nèi)酰胺酶水解及外排泵天然耐藥青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力下降青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力下降耐藥率6.4%10.4%29%61%100%47%碳青霉烯類耐藥菌的主要機制碳青霉烯NOWORK第三十一頁，共73頁。4種革蘭陰性菌碳青霉烯耐藥趨勢CHINET2006-2012亞胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%第三十二頁，共73頁。2010年CHINET全年耐藥監(jiān)測14家醫(yī)院9225株大腸埃希菌耐藥率第三十三頁，共73頁。第三十四頁，共73頁。2010年CHINET全年耐藥監(jiān)測14家醫(yī)院5529株克雷伯菌屬耐藥率第三十五頁，共73頁。第三十六頁，共73頁。第三十七頁，共73頁。第三十八頁，共73頁。第三十九頁，共73頁。第四十頁，共73頁。不動桿菌對亞胺培南的耐藥性（CHINET數(shù)據(jù)）第四十一頁，共73頁。第四十二頁，共73頁。銅綠假單胞菌對亞胺培南的敏感性第四十三頁，共73頁。第四十四頁，共73頁。第四十五頁，共73頁。第四十六頁，共73頁。第四十七頁，共73頁。復旦兒科

大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌耐藥率（%）第四十八頁，共73頁。復旦兒科

鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌耐藥率（%）鮑曼不動桿菌耐藥率%銅綠假單胞菌耐藥率%第四十九頁，共73頁。復旦兒科2015

兩種金黃色葡萄球菌耐藥率（%）金黃色葡萄球菌比例MSSA66.8%MRSA33.2%第五十頁，共73頁。碳青酶烯抗生素臨床應用嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌對其耐藥；對嚴重感染病菌不明時需要考慮到MRSA和真菌感染，則需要與萬古霉素或其它糖肽類、抗真菌藥物合用；廣譜抗菌活性，應注意菌群失調(diào)及二重感染可能（真菌、嗜麥芽、黃桿菌）;目前已有耐碳氫霉烯的大腸、肺克、銅綠;注意藥物相互作用及腎臟衰竭時碳青霉烯的劑量調(diào)整。第五十一頁，共73頁。CRE感染治療：抗生素選擇碳青霉烯類抗生素（體外敏感或中介）多粘菌素（Polymyxins）替加環(huán)素（Tigecycline）磷霉素（Fosfomycin）聯(lián)合用藥：利福平等酶抑制劑：MK-7655、NXL104（Avibactem）第五十二頁，共73頁。SouhaS.Kanj,MayoClinProc.?March2011;86(3):250-259第五十三頁，共73頁。碳青霉烯暴露

CarbapenemExposure既往90天內(nèi)使用過碳青霉烯類抗生素，使用時間定義不清晰、有研究認為使用5天足夠?qū)颊呔涸斐擅黠@影響亞胺培南美羅培南帕尼培南醫(yī)院生態(tài)、個體生態(tài)改變InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9第五十四頁，共73頁。碳青霉烯暴露是耐藥菌感染危險因素碳青霉烯類抗生素是該研究識別的導致耐藥菌增加危險因素的唯一一種抗菌藥物第五十五頁，共73頁。鮑曼不動桿菌具備碳青霉烯誘導耐藥的條件天然攜帶ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供強啟動子介導OXA-51高表達導致碳青霉烯耐藥染色體攜帶大量外排泵基因，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3存在碳青霉烯類抗生素壓力下的誘導耐藥可能性第五十六頁，共73頁。碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB出現(xiàn)的唯一獨立的高危因子策略性使用碳青霉烯是減少耐藥鮑曼及由此所致不良臨床預后的關(guān)鍵YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947第五十七頁，共73頁。

碳青霉烯篩選或誘導SM（嗜麥芽窄食單胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險因子第五十八頁，共73頁。碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療是否最佳選擇？病原菌的評估耐藥性的評估革蘭陽性or陰性腸桿菌or非發(fā)酵菌腸桿菌是否產(chǎn)ESBLs、AmpC？非發(fā)酵菌對碳青霉烯耐藥可能性？第五十九頁，共73頁。碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療的地位病原菌判斷為革蘭陰性菌腸桿菌科非發(fā)酵菌ESBLs、AmpC陰性ESBLs陽性AmpC陽性碳青霉烯耐藥三代頭孢碳青霉烯、酶復合制劑碳青霉烯、四代頭孢藥敏選擇或聯(lián)合第六十頁，共73頁。碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療病原菌判斷為革蘭陰性菌腸桿菌科非發(fā)酵菌銅綠假單胞菌不動桿菌嗜麥芽耐藥25-30%耐藥超過50％天然耐藥第六十一頁，共73頁。第六十二頁，共73頁。選擇碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療

問題：既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有機械通氣病史既往是否有銅綠或鮑曼分離病史是否留置各類植入導管或裝置住院時間是否超過1周，所在病房是否有銅綠、鮑曼流行CRPA、CRAB、CRKP感染風險是否有較碳青霉烯更佳的選擇？第六十三頁，共73頁。對于產(chǎn)ESBLs菌株感染患者如何個體化治療？選擇碳青霉烯or酶復合制劑危重患者首選碳青霉烯通過PK/PD原理合理使用酶復合制劑提高療效評估合并非發(fā)酵菌感染可能性考慮銅綠、鮑曼感染危險因素是否存在結(jié)合當?shù)丶毦退幈O(jiān)測數(shù)據(jù)選擇碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療前

問題：第六十四頁，共73頁。碳青霉烯治療有效的可能致病菌腸桿菌科：很少碳青霉烯耐藥碳青霉烯敏感的銅綠假單胞菌碳青霉烯敏感的不動桿菌敏感的革蘭陽性菌第六十五頁，共73頁。碳青霉烯經(jīng)驗性初始治療的地位腸桿菌科產(chǎn)ESBLs、AmpC菌株重癥感染的首選，但對于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染強調(diào)個體化用藥，頭孢哌酮/舒巴坦亦為最佳選擇之一銅綠假單胞菌必須結(jié)合當?shù)啬退幈O(jiān)測結(jié)果謹慎選擇不動桿菌不能夠作為經(jīng)驗性治療的第一選擇難以判斷腸桿菌科或非發(fā)酵菌感染時需要謹慎選擇第六十六頁，共73頁。碳青霉烯類耐藥藥物選擇避免用： 青霉素、頭孢菌素和所有的β-內(nèi)酰胺類 碳青酶烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑可以用： 第四代四環(huán)素類：替加環(huán)素（綠膿無效）

粘菌素

磷霉素

氨基糖苷類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類第六十七頁，共73頁。基本特點可一天一次給藥使用后不增加細菌對碳青霉烯類的耐藥性，對正常菌群幾無影響

-對產(chǎn)ESBLs的G菌有效IAI領(lǐng)域大量臨床證據(jù)，為指南推薦藥理與藥代已上市碳青霉烯類最長半衰期,t1/2=4h高蛋白結(jié)合率，1g給藥峰濃度192mg/L藥物相互作用安全性安全性良好體外抗菌作用(MIC)對銅綠假單胞菌、不動桿菌無效對厭氧菌效果好，對產(chǎn)ESBLs的G-菌有效使用后不增加細菌對碳青霉烯類的耐藥性，對正常菌群幾無影響臨床應用呼吸系統(tǒng)感染外科(cIAI,cSSSI)婦產(chǎn)科感染用法用量已上市碳青霉烯類唯一可一天一次給藥藥物，1gQD兒童應用：15mg/kg,Q12h,3個月至12歲厄他培南-Invanz1.BurkhardtOExpertOpinPharmacother2007;8:237-256第六十八頁，共73頁。特點對大多數(shù)革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較 強的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡 養(yǎng)單胞菌等對本品耐藥。藥物相互作用安全性惡心、嘔吐、肝酶升高、可引起抽搐不可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療體外抗菌作用(MIC)對葡萄球菌和腸球菌的作用較美羅培南強臨床應用腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖 道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎用法用量0.5g-1gQ6H亞胺培南/西司他丁第六十九頁，共73頁。特點對大多數(shù)革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較 強的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡 養(yǎng)單胞菌等對本品耐藥。藥物相互作用安全性惡心、嘔吐、肝酶升高、也可引起抽搐體外抗菌作用(MIC)對銅綠假單胞菌的抗菌活性比亞胺培南略強臨床應用腹腔內(nèi)感染、下呼吸道感染、婦科感染、敗血癥、泌尿生殖 道感染、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、心內(nèi)膜炎、中樞神 經(jīng)系統(tǒng)感染用法用量1g-2gQ8H美羅培南第七十頁，共73頁。特點對G-弱于美羅培南，對G+類似于亞胺培南

肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%兒童，9.5%老人臨床證據(jù)多為輕中度感染，臨床研究少藥理與藥代500mg單次給藥，峰濃度23-27.5mg/L藥物相互作用安全性肝酶升高:PMS,5.5%一般人群,3.9-6.6%兒童，9.5%老人可引起