心晨課堂高血壓病合并卒中的降壓治療

心晨課堂高血壓病合并卒中的降壓治療第1頁/共36頁指南推薦急性期、慢性期的降壓策略存在差異2014中國急性缺血性腦卒中診治指南缺血性腦卒中后24h內(nèi)血壓升高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎處理。應(yīng)先處理緊張焦慮、疼痛、惡心嘔吐及顱內(nèi)壓增高等情況。血壓持續(xù)升高，收縮壓≥200mmHg或舒張壓≥110mmHg，或伴有嚴(yán)重心功能不全、主動脈夾層高血壓腦病的患者，可予降壓治療，并嚴(yán)密觀察血壓變化?？蛇x用拉貝洛爾、尼卡地平等靜脈藥物避免使用引起血壓急劇下降的藥物。卒中后若病情穩(wěn)定，血壓持續(xù)≥140/90mmHg，無禁忌證，可于起病數(shù)天后恢復(fù)使用發(fā)病前服用的降壓藥物或開始啟動降壓治療。2014中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南既往未接受降壓治療的缺血性腦卒中或TIA患者，發(fā)病數(shù)天后如果血壓≥140/90mmHg，應(yīng)啟動降壓治療(Ⅰ,A)；對于血壓<140/90mmHg的患者，其降壓獲益并不明確（Ⅱ,B)既往有高血壓史且長期接受降壓藥物治療的缺血性腦卒中或TIA患者如果沒有絕對禁忌，發(fā)病后數(shù)天應(yīng)重新啟動降壓治療(Ⅰ,A)由于顱內(nèi)大動脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70-99%）導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA患者，推薦血壓降至140/90mmHg以下（Ⅱ,B)。由于低血流動力學(xué)原因?qū)е碌哪X卒中或TIA患者，應(yīng)權(quán)衡降壓速度與幅度對患者的耐受性及血流動力學(xué)影響（Ⅳ,B)降壓藥物種類和劑量的選擇以及降壓目標(biāo)值應(yīng)個體化，應(yīng)全面考慮藥物、腦卒中的特點和患者3方面因素（Ⅱ,B)。中華神經(jīng)科雜志2015;48(4):258-273；中華神經(jīng)科雜志2015;48(4)::246-257第2頁/共36頁卒中患者急性期的血壓特點急性期高血壓的特點：約70%的缺血性腦卒中患者急性期血壓升高，原因主要包括：顱內(nèi)壓增高腦卒中后應(yīng)激狀態(tài)病前存在高血壓等。多數(shù)患者在腦卒中后24h內(nèi)血壓自發(fā)降低。3第3頁/共36頁急性期降壓不能改善預(yù)后BathPM,KrishnanK.CochraneDatabaseSystRev.2014Oct28;10:CD000039.4一項納入2014年5月前26項臨床研究，共計17011名(8497名陽性藥物治療和8514名安慰劑/對照藥物組)卒中急性期患者的薈萃分析。討論急性期血壓干預(yù)的臨床療效。降壓一級終點為每個臨床研究結(jié)束時(卒中發(fā)生至少1個月后)的復(fù)合死亡或致殘/依賴性。干預(yù)時間分為：極急性期(≤4h)及入院前，超急性期(≤6h)及院中，急性期(≤48h)和亞急性期(≤168h)。與對照組相比，降壓治療組在復(fù)合死亡或致殘/依賴性方面沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(OR=0.58,P=0.56)。第4頁/共36頁臨床研究證實，急性期不宜積極降壓5INWEST研究1：大幅降壓可能不存在獲益靜脈滴注降壓第二天時各組間差異最顯著，2mg/h尼莫地平組降壓高達(dá)23.0/15.4mmHg。21天及24周時，藥物治療組均顯示更高的神經(jīng)功能和日常功能損傷。SCAST研究2：適度降壓可能不存在獲益在治療7天時，坎地沙坦組血壓較安慰劑組顯著降低，平均值為5/2mmHg。盡管降壓幅度較小，藥物干預(yù)組仍舊存在較高功能損傷風(fēng)險。VENTURE研究3：輕度降壓可能不存在獲益在治療7天時，兩組間血壓下降均較為平緩。隨訪至90天，纈沙坦干預(yù)不能減少死亡/依賴性和大血管事件，且患者面臨更高的早期神經(jīng)功能惡化風(fēng)險。第5頁/共36頁卒中二級預(yù)防：降壓有效減少復(fù)發(fā)LawARetal.BMJ2009;338:b1665.6一項納入1966-2007年間147項降壓對冠心病和卒中預(yù)防效果的隨機臨床試驗的薈萃分析，其中13項共計1593名患者既往有卒中病史，評價SBP降低10mmHg和/或DBP降低5mmHg對卒中事件發(fā)生的影響。第6頁/共36頁研究證實，二級預(yù)防降壓存在獲益1.PATSCollaboratingGroup.ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.2.PROGRESSCollaborativeGroup.Lancet.2001Sep29;358(9287):1033-41.7PATS研究納入5665名卒中/TIA患者試驗（1989-1993），所有患者均為卒中發(fā)生后4周，隨訪3年以上。吲達(dá)帕胺治療組較安慰劑顯著降低減少卒中患者復(fù)發(fā)。PROGRESS研究納入6105名卒中/TIA患者，所選卒中患者距卒中發(fā)生后平均8個。給予培哚普利(必要時增加吲達(dá)帕胺)或安慰劑。隨訪時間超過4年。治療組顯著減少卒中復(fù)發(fā)和血管事件發(fā)生。第7頁/共36頁需平衡急性期降壓的風(fēng)險和二級預(yù)防降壓的獲益：

把握降壓時機是關(guān)鍵！8降壓的獲益降壓的風(fēng)險區(qū)分急性期和慢性期，掌握降壓時機！第8頁/共36頁從指南變遷看降壓治療啟動時機92006AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者卒中二級預(yù)防指南建議IS或TIA患者在超急性期后進(jìn)行降壓治療1。2010AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者卒中二級預(yù)防指南建議IS或TIA患者在最初的24小時后進(jìn)行降壓治療2。2014AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者卒中二級預(yù)防指南IS或TIA患者，最初的數(shù)天后啟動或恢復(fù)降壓治療3。第9頁/共36頁臨床研究涉及降壓的時間節(jié)點100h24h48hPROGRESS82-23mPATS7>4wINWEST2<24hSCAST3<30hVENTURE424-48hENOS5<48hCATIS6<48hINTERACT1<6h第10頁/共36頁ENOS研究：卒中患者6h內(nèi)降壓可能能改善90天功能性結(jié)局11一項納入4011例發(fā)病48h內(nèi)缺血性或出血性卒中伴血壓升高的患者的隨機、單盲、盲法終點、部分析因、隨機對照試驗?；颊叻謩e給予7天的經(jīng)皮三硝酸甘油酯(n=2000)或不處理(n=2011)。隨訪90天。一級終點為入組90天后mRS評估功能。90天時，功能性結(jié)局治療組與對照組無顯著性差異(OR=1.01,95%CI0.91-1.13;p=0.83)。；入組90天后功能性結(jié)局第11頁/共36頁INTERACT研究：ICH患者6h內(nèi)強化降壓可減少血腫體積且耐受性好12一項納入404名6h內(nèi)CT確診的自發(fā)性腦出血患者的盲法終點隨機試驗，患者SBP150-220mmg，分別進(jìn)行強化降壓處理(目標(biāo)SBP=140mmHg;n=203)和基于指南的標(biāo)準(zhǔn)血壓管理(目標(biāo)SBP=180;n=201)。一級有效性終點為24h血腫體積變化比例。隨訪90天評估安全和臨床結(jié)局。第12頁/共36頁ENOS研究，SCAST研究，INTERACT研究共同指出：<6h降壓可能存在獲益13IS及ICH患者6h內(nèi)謹(jǐn)慎降壓可減少6個月后的復(fù)合血管事件的發(fā)生風(fēng)險。IS及ICH患者6h內(nèi)降壓可改善90天時的功能性結(jié)局。ICH患者6h內(nèi)進(jìn)行強化降壓（SBP<140）可顯著減少血腫容量增長的比例。且<3h較3-6h干預(yù)獲益更顯多。SCAST研究2INTERACT研究3ENOS研究1第13頁/共36頁INWEST研究：IS患者24h內(nèi)積極降壓，神經(jīng)功能和日常功能無獲益，高劑量降壓風(fēng)險更高14一項納入295例急性缺血性卒中患者的隨機雙盲對照試驗。所有患者均在就診24h內(nèi)臨床診斷為缺血性卒中。100名給予安慰劑，101名和94名靜脈滴注1mg/h和2mg/h尼莫地平。有效性一級終點為第21天Orgogozo量表評價神經(jīng)功能結(jié)局及Barthel量表評價日常功能。第二天時，三組SBP降幅分別為8.3，14.7，23.0mmHg(p=0.0001)，DBP降幅為5.5，8.8，15.4mmHg(p=0.0001)。OrgogozoScale

21dBarthelScale

21dp=0.0005p=0.0033第14頁/共36頁SCAST研究：卒中患者30h內(nèi)謹(jǐn)慎降壓，復(fù)合血管事件和功能性結(jié)局不存在獲益15一項納入2029例急性卒中患者的隨機雙盲對照試驗。所有患者均為癥狀發(fā)生30h內(nèi)。1012名給予安慰劑，1017名給予坎地沙坦(Day1:4mg，Day3-7:16mg)治療7天。出院后推薦并免費提供坎地沙坦作為所有患者的降壓藥物至6個月。評價6個月時的復(fù)合血管事件和功能性結(jié)局。第7天時，安慰劑組和坎地沙坦組血壓分別為152/84mmHg[SD22/14]和147/82mmHg[23/14]。復(fù)合血管事件兩組無顯著差異(OR=1.09,95%CI0.84-1.41;p=0.52)?？驳厣程菇M可能面臨更差的功能性結(jié)局(OR=1.17,95%CI1.00-1.38;p=0.048>0.25,不存在顯著性差異)。第15頁/共36頁CATIS研究：IS患者24-48h降壓可能能減少3個月時的全因死亡及嚴(yán)重殘疾風(fēng)險16降壓治療14天后或出院時死亡/嚴(yán)重殘疾影響降壓治療3個月時死亡/嚴(yán)重殘疾影響一項納入4071例48h內(nèi)發(fā)病未溶栓的缺血性卒中患者的單盲，盲法終點隨機試驗。2038名患者給予降壓治療(單用或聯(lián)用ACEI/CCB/D干預(yù)24h內(nèi)SBP降低10-25%，7天內(nèi)降至140/90mmHg以下，住院期間維持這一水平)，2033名對照組患者住院期間停止使用所有降壓藥物。出院后，兩組均參照指南給予降壓藥物治療，隨訪至3個月。一級復(fù)合終點為入組14天和出院時死亡及嚴(yán)重殘疾，二級復(fù)合終點為治療后隨訪3個月時全因死亡及嚴(yán)重殘疾。兩組一級及二級復(fù)合終點均無顯著差異(OR1.00[95%CI,0.88-1.14];P=0.98/OR0.99[95%CI,0.86-1.15];P=0.93)。第16頁/共36頁VENTURE研究：IS患者24-48h內(nèi)小幅降壓，死亡/依賴性、復(fù)合血管事件等不存在獲益17一項393例缺血性卒中急性期患者的多中心，前瞻，隨機，開放標(biāo)簽，盲法終點研究。不進(jìn)行降壓處理(>185/110時給予藥物)或使用纈沙坦于癥狀發(fā)生內(nèi)24-48h進(jìn)行降壓(80mg)，隨后6天調(diào)整劑量至目標(biāo)血藥(145mmHg或下降15%)。隨訪至90天。有效性一級終點為死亡或依賴性(mRS:ModifiedRankinScale)，二級終點為復(fù)合血管事件終點。安全性一級終點為早期神經(jīng)功能惡化。7天間，兩組間SBP(p=784)和DBP(p=0.018)下降較為平緩。發(fā)生比例(%)p=NSp=NSp=0.008第17頁/共36頁大動脈嚴(yán)重狹窄或閉塞患者在癥狀發(fā)生24—48h內(nèi)使用降壓藥不存在獲益18一項393例急性缺血性卒中發(fā)病24小時內(nèi)患者的多中心，前瞻，隨機，開放標(biāo)簽，盲法終點研究。不進(jìn)行降壓處理(>185/110時給予藥物)或使用纈沙坦于癥狀發(fā)生24-48h內(nèi)進(jìn)行降壓(80mg)，隨后6天調(diào)整劑量至目標(biāo)血壓(145mmHg或下降15%)。隨訪至90天。主要終點為死亡或依賴性(mRS:ModifiedRankinScale)，次要終點為隨訪90天期間發(fā)生的復(fù)合血管事件。安全性終點為早期神經(jīng)功能惡化。盡管ARB常被認(rèn)為對卒中患者存在多種保護作用，但是，纈沙坦及坎地沙坦的相關(guān)實驗均未獲得陽性結(jié)果。INWEST研究2指出，與藥物的神經(jīng)保護作用相比，血流動力學(xué)的影響或許更直接的影響預(yù)后。而狹窄患者可能面臨灌注不足的風(fēng)險，降壓不存在獲益，甚至可能加劇早期神經(jīng)功能惡化。第18頁/共36頁PATS研究：4周后啟動降壓顯著減少卒中復(fù)發(fā)PATSCollaboratingGroup.ChinMedJ(Engl).1995Sep;108(9):710-7.19一項納入中國44個臨床中心的5665名卒中/TIA患者隨機、雙盲、對照試驗（1989-1993），所有患者均為卒中發(fā)生后4周(中位數(shù)14個月)。分別給予2.5mg的吲達(dá)帕胺(n=2841)或安慰劑(n=2824)。一級終點為致命或非致命的卒中的復(fù)發(fā)。累積卒中發(fā)生率/每100人p=0.0009第19頁/共36頁PROGRESS研究：卒中發(fā)生后8個月開始降壓治療，顯著減少卒中復(fù)發(fā)及嚴(yán)重血管事件的發(fā)生20一項納入6105名卒中/TIA患者隨機、雙盲、對照試驗（1989-1993），所選卒中患者距卒中發(fā)生后平均8個月(2-23個月)。分別給予培哚普利(4mg,n=3051，必要時增加2.0-2.5mg吲達(dá)帕胺)或安慰劑(n=3054)。隨訪時間超過4年。一級終點為致命或非致命的卒中。聯(lián)合治療組顯著減少卒中復(fù)發(fā)及嚴(yán)重血管事件發(fā)生達(dá)43%和40%，單藥治療組不存在顯著獲益。二級預(yù)防啟動更積極的降壓治療可能存在更高獲益。第20頁/共36頁二級預(yù)防開始時間節(jié)點的分歧獲益PROGRESS32m-23mPATS2>4wCATIS124-48h風(fēng)險ENOS7<48hSCAST6<30hVENTURE524-48hCATIS1/INWEST4<24h21第21頁/共36頁早于6h或晚于24/48h可啟動降壓早于6h內(nèi)啟動降壓可能存在獲益INTERACT2研究表明ICH患者超急性期與急性期SBP的標(biāo)準(zhǔn)差與主要終點呈線性相關(guān)，后續(xù)平穩(wěn)持續(xù)的SBP控制可加強早期積極降壓的獲益，尤其是避免SBP峰值的出現(xiàn)1盡管既往研究中存在納入ICH的情況，但I(xiàn)S在ENOS和SCAST研究中的比例較高，IS患者早于6h降壓仍可能存在獲益二級預(yù)防降壓不應(yīng)早于24h，24-48h間降壓仍可能存在風(fēng)險6-24h內(nèi)積極或謹(jǐn)慎降壓均可能不存在獲益，需盡量避免不同研究間24-48h降壓效果存在差異，但二級預(yù)防陽性研究均不早于4w。2d-4w間的降壓治療仍需更多臨床證據(jù)支持，但當(dāng)血液動力學(xué)特征均較為穩(wěn)定時，建議可及早啟動降壓第22頁/共36頁一些特殊人群可能需要盡早啟動降壓治療23第23頁/共36頁溶栓及血壓過高患者：指南推薦的及早干預(yù)人群指南相關(guān)推薦2010中國急性缺血性腦卒中診治指南1準(zhǔn)備溶栓者，應(yīng)使收縮壓<180mmHg、舒張壓<100mmHg血壓持續(xù)升高，收縮壓>200mmHg或舒張壓≥110mmHg，或伴有嚴(yán)重心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病，可予謹(jǐn)慎降壓治療2008ESO缺血性卒中/TIA管理指南2多次測量，血壓仍高于220/120mmHg或伴有嚴(yán)重的心功能不全、主動脈夾層、高血壓腦病可謹(jǐn)慎降壓溶栓前建議高于185/110mmHg的患者進(jìn)行降壓2014JSH高血壓管理指南3腦梗超急性期(病發(fā)24h內(nèi))患者溶栓時，治療后24h內(nèi)，血壓必須控制在<180/105mmHg。不宜進(jìn)行溶栓的腦梗超急性期(病發(fā)24h內(nèi))和急性期(2w內(nèi))，SBP和DBP分別超過220和120mmHg時，需將血壓控制在治療前血壓的85-90%。24第24頁/共36頁CATIS研究：重癥患者較早啟動二級預(yù)防降壓治療可能存在獲益25CATIS研究：<48h干預(yù)，采用NIHSS評估卒中嚴(yán)重程度。終點：14d和出院時的死亡/嚴(yán)重殘疾。一項納入4071例48h內(nèi)發(fā)病未溶栓缺血性卒中患者的單盲，盲法終點隨機試驗。2038名患者給予降壓治療(單用或聯(lián)用ACEI/CCB/D干預(yù)24h內(nèi)SBP降低10-25%，7天內(nèi)降至140/90mmHg以下，住院期間維持這一水平)，2033名對照組患者住院期間停止使用所有降壓藥物。出院后，兩組均參照指南給予降壓藥物治療，隨訪至3個月。一級復(fù)合終點為入組14天和出院時死亡及嚴(yán)重殘疾，二級復(fù)合終點為治療后隨訪3個月時全因死亡及嚴(yán)重殘疾。兩組一級及二級復(fù)合終點均無顯著差異(OR1.00[95%CI,0.88-1.14];P=0.98/OR0.99[95%CI,0.86-1.15];P=0.93)。CATIS研究采用NIHSS評估卒中嚴(yán)重程度，從輕至重分層為0-4，5-15和≥16三組。盡管存在≥16組樣本量較少，且組間不存在異質(zhì)性，但從重癥患者的總體分布及其它研究的結(jié)果，重癥患者盡早啟動降壓可能存在獲益。第25頁/共36頁ENOS研究：重癥患者較早啟動二級預(yù)防降壓治療可能存在獲益26一項納入4011例發(fā)病48h內(nèi)缺血性及出血性卒中伴血壓升高患者的隨機、單盲、盲法終點、部分析因?qū)φ赵囼??；颊叻謩e給予7天的經(jīng)皮三硝酸甘油酯(n=2000)或不處理(n=2011)。隨訪90天。一級終點為入組90天后mRS評估功能。ENOS研究采用SSS(58分)評估卒中的嚴(yán)重程度，從輕至重分為>40，30-40和<30三組。三組樣本量較為接近，<30組呈現(xiàn)較強的獲益趨勢，且三組的獲益伴隨的癥狀加重逐漸傾向于藥物干預(yù)。盡管如此，是否獲益仍舊需要更多的臨床研究證實。第26頁/共36頁NO供體作用機制可能是高危患者獲益的原因27一項納入4011例發(fā)病48h內(nèi)缺血性及出血性卒中伴血壓升高患者的隨機、單盲、盲法終點的對照試驗?；颊叻謩e給予7天的經(jīng)皮三硝酸甘油酯(n=2000)或不處理(n=2011)。隨訪90天。一級終點為入組90天后mRS評估功能。一般觀念中的顱內(nèi)外狹窄患者因灌注不足更不適宜降壓，但給予硝酸甘油時，高?；颊叻炊嬖诟叩墨@益可能。硝酸甘油的干預(yù)的差異可能來源于其作為NO供體的大腦/全身血管舒張、調(diào)節(jié)血管和神經(jīng)功能及抑制細(xì)胞凋亡作用有關(guān)。90天時功能性結(jié)局第27頁/共36頁急性期的降壓藥物選擇推薦使用需要時可靜脈使用短效藥物（如拉貝洛爾、尼卡地平等），最好應(yīng)用微量輸液泵，避免血壓降得過低。謹(jǐn)慎使用謹(jǐn)慎使用硝普鈉：避免腦血管過度擴張引起顱內(nèi)壓升高謹(jǐn)慎使用降壓過快的藥物28第28頁/共36頁二級預(yù)防的降壓藥物的選擇29噻嗪類利尿劑ARBCCBACEIβ-受體阻滯劑其他基于PATS和PROGRESS研究，利尿劑是唯一具有大規(guī)模卒中二級預(yù)防臨床證據(jù)的降壓藥物。其它常規(guī)降壓藥物基于卒中一級預(yù)防相關(guān)證據(jù)及高血壓治療領(lǐng)域的大量證據(jù)，在臨床實踐中廣泛使用?；诟哐獕褐委煹某Ｒ?guī)降壓藥物選擇第29頁/共36頁利尿劑：AHA/ASA卒中二級指南推薦的降壓藥物302014AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者卒中二級預(yù)防指南能獲得推薦的血壓下降水平的最佳藥物尚不確定，因為藥物間的直接比較很有限?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示利尿劑以及利尿劑與ACEI合用是有用的(I,A)第30頁/共36頁卒中預(yù)防中，個別藥物可能存在額外獲益ARB1-3對抗大動脈粥樣硬化逆轉(zhuǎn)IMT(頸總動脈內(nèi)膜中層厚度)減少金屬蛋白酶表達(dá)，抑制纖維