再生障礙性貧血(七年制)

定義再生障礙性貧血：簡稱再障，是一種獲得性骨髓衰竭綜合征，以全血細(xì)胞減少及其所致的貧血、感染和出血為特征第一頁，共41頁。流行病學(xué)第二頁，共41頁。病因和發(fā)病機(jī)制第三頁，共41頁。病因1.化學(xué)因素多種化學(xué)物質(zhì)和藥物，常見的有苯制劑、農(nóng)藥、長期染發(fā)、藥物等2.物理因素伽馬射線、X線3.生物因素多種病毒，包括肝炎病毒、EB病毒、微小病毒B19、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒及HIV病毒等。

病因和發(fā)病機(jī)制第四頁，共41頁。發(fā)病機(jī)制（1）造血干細(xì)胞內(nèi)在缺陷：CD34+細(xì)胞及長期培養(yǎng)起始細(xì)胞（LTCIC）明顯減少或缺如。（2）造血微環(huán)境缺陷和造血生長因子異常：微環(huán)境=基質(zhì)細(xì)胞+細(xì)胞因子+細(xì)胞外基質(zhì);骨髓基質(zhì)細(xì)胞體外培養(yǎng)生長差，分泌的造血調(diào)控因子與正常人不同；骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌IFN-γ、TNF-α及IL-2水平升高。第五頁，共41頁。

（3）免疫異常

T細(xì)胞異?；罨斐蒚h1/Th2平衡向Th1方向偏移，Th1產(chǎn)生的造血因子或負(fù)調(diào)節(jié)因子增多，導(dǎo)致患者CD34+造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞Fas依賴性凋亡增加。（4）遺傳因素

部分患者存在對某些致病因素誘發(fā)的特異性異常免疫反應(yīng)易感性增強(qiáng)及“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。

第六頁，共41頁。造血干細(xì)胞質(zhì)、量異常HSC、HPSHSC過度凋亡免疫異常造血微環(huán)境異常造血抑制因子↑T細(xì)胞增殖、分化抑制致病因素造血衰竭第七頁，共41頁。第八頁，共41頁。臨床表現(xiàn)

Clinicalpresentations第九頁，共41頁。臨床表現(xiàn)

Clinicalpresentations1.重型再生障礙性貧血（SAA）

起病急，以感染和出血為主要表現(xiàn)，貧血呈進(jìn)行性加重。死亡原因多為腦出血和嚴(yán)重感染。

2.慢性再生障礙性貧血(CAA)起病及進(jìn)展緩慢，以貧血為首發(fā)和主要表現(xiàn)，感染及出血較輕。第十頁，共41頁。實(shí)驗(yàn)室檢查第十一頁，共41頁。實(shí)驗(yàn)室檢查1.血象

全血細(xì)胞減少

網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)降低貧血一般為正細(xì)胞正色素

2.骨髓象（穿刺和活檢）脂肪滴增多，骨髓顆粒減少多部位骨髓穿刺增生減低或重度減低三系造血有核細(xì)胞均減少非造血細(xì)胞增多，如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞第十二頁，共41頁。髂后上嵴骨髓穿刺術(shù)第十三頁，共41頁。髂前上棘骨髓穿刺術(shù)第十四頁，共41頁。再障骨髓象1.網(wǎng)狀細(xì)胞2.漿細(xì)胞3.淋巴細(xì)胞第十五頁，共41頁。左：正常細(xì)胞的骨髓活檢組織（低倍鏡）右：重度增生低下的骨髓活檢組織第十六頁，共41頁。實(shí)驗(yàn)室檢查其他檢查1.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：包括染色體分析和熒光原位雜交（FISH）2.骨髓核素掃描3.流式細(xì)胞術(shù)分析4.體外造血祖細(xì)胞培養(yǎng)5.其他：T細(xì)胞亞群分析等第十七頁，共41頁。診斷第十八頁，共41頁。分型第十九頁，共41頁。鑒別診斷AA與陣發(fā)性血紅蛋白尿（PNH）

中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分

網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)

鐵染色

溶血試驗(yàn)第二十頁，共41頁。AA與骨髓增生異常綜合征RA型（MDS－RA）

MDS－RA以三系病態(tài)造血為主；外周血可見幼紅、幼粒、異常紅細(xì)胞及異常血小板第二十一頁，共41頁。AA與非白血性白血病

部分急性白血病表現(xiàn)為外周血全血細(xì)胞減少，幼稚細(xì)胞減少，稱為非白血性白血病，但骨髓中仍可見多數(shù)原始細(xì)胞，可資鑒別。第二十二頁，共41頁。AA與急性造血停滯急性造血停滯：是一種骨髓突然停止造血的現(xiàn)象，血象以貧血為主，網(wǎng)織減少或缺如，少數(shù)也可有白細(xì)胞和（或）血小板的減少，類似急性再障表現(xiàn)。病程中可出現(xiàn)特征性的巨大原始紅細(xì)胞。本病呈自限性，多在1個月內(nèi)恢復(fù)。第二十三頁，共41頁。AA與范可尼貧血（FA）

FA:又稱先天性再障，中位診斷年齡為7歲，發(fā)生骨髓衰竭時與獲得者相似，單純形態(tài)學(xué)無法鑒別。有軀體發(fā)育畸形者易于早期確診染色體斷裂試驗(yàn)流式細(xì)胞術(shù)DNA含量和細(xì)胞周期檢測有助于確診第二十四頁，共41頁。其他鑒別診斷

其他遺傳性骨髓衰竭綜合征淋巴瘤伴骨髓纖維化大顆粒淋巴細(xì)胞白血病多毛細(xì)胞白血病等第二十五頁，共41頁。治療第二十六頁，共41頁。支持治療第二十七頁，共41頁。非重型再障的治療

雄激素：常用藥：司坦唑醇；十一酸睪酮作用：促進(jìn)腎臟產(chǎn)生紅細(xì)胞生成素；刺激骨髓造血干細(xì)胞分化；副作用：肝功能損害、男性化第二十八頁，共41頁。2.環(huán)孢素(CyclosporineA,CSA)機(jī)制：選擇性作用于T淋巴細(xì)胞亞群，抑制T抑制細(xì)胞的激活和增殖，抑制IL-2和γ干擾素產(chǎn)生。不良反應(yīng):主要肝腎損害；多毛、牙齦腫脹、肌肉震顫，低鎂高鉀；血藥濃度監(jiān)測：安全有效血濃度范圍為300～500ng/ml。遠(yuǎn)期不良反應(yīng)：獲得性克隆性疾病。第二十九頁，共41頁。3.造血細(xì)胞因子輔助治療：促紅細(xì)胞生成素（EPO），粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF），白介素11（IL-11）等。4.中醫(yī)中藥辯證治療。上述藥物聯(lián)用可提高療效。第三十頁，共41頁。重型再障的治療1.異基因造血干細(xì)胞移植主要用于重型再障;年齡小于40歲;

有HLA配型相合的供髓者;未輸血、無感染。缺點(diǎn)：排斥和移植物抗宿主病（GVHD）第三十一頁，共41頁。2.免疫抑制治療（IST）

免疫抑制劑:抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）環(huán)孢素（CSA）大劑量甲潑尼龍短程沖擊治療免疫調(diào)節(jié)劑：丙種球蛋白單克隆抗體第三十二頁，共41頁。ATG/ALG作用機(jī)制

去除抑制性T淋巴細(xì)胞對骨髓造血的抑制；免疫刺激作用，通過刺激產(chǎn)生造血調(diào)節(jié)因子促進(jìn)干細(xì)胞增殖；對造血干細(xì)胞本身有直接刺激作用。第三十三頁，共41頁。ATG/ALG的副反應(yīng)（1）類過敏反應(yīng)：于輸注過程中出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等，故用前應(yīng)做過敏試驗(yàn)。（2）血清病反應(yīng)：ATG/ALG治療后7-14天，患者出現(xiàn)高熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿。（3）繼發(fā)其他克隆性疾病如AML、MDS、PNH等。（4）少數(shù)患者可有肝腎功能損害。第三十四頁，共41頁。大劑量免疫球蛋白（HDIG）適用于以下情況：肝炎相關(guān)性再障伴肝腎功能有損害者；

SAA合并感染者；

SAA伴血小板嚴(yán)重減少，出血重，輸血小板無效者。第三十五頁，共41頁。治療進(jìn)展

麥考酚嗎乙酯（MMF），他克莫司（FK506）抗T淋巴細(xì)胞單克隆抗體（McAb-T）：近年來國內(nèi)報告用CD3、CD8等McAb-T治療治療SAA，臨床治療顯著，總有效率79.2%。臨床治療顯著，總有效率79.2%。第三十六頁，共41頁。預(yù)后

慢性再障約70%-80%可緩解；急性重型再障約1/3～1/2的患者在數(shù)月