時間藥理學(xué)與藥物評價

時間藥理學(xué)與藥物評價“Asmoreandmorepromisingresultsaccumulateinchromopharmacology,dosingtimecaninfluencedesiredeffectsandadversereactionsofdrugs.Therighttimeofadministration,justliketherightdose,candeterminewhetherthetherapywillbeofbenefitorharmforhumanbeings”.目錄天人感應(yīng)與生物鐘生物節(jié)律與時間藥理學(xué)擇時用藥：合理用藥的新途徑時間藥理學(xué)：藥物評價的新啟發(fā)一、天人感應(yīng)與生物鐘1.生命：宇宙的產(chǎn)物萬物皆動、皆變、皆生、皆滅生命循環(huán)：興盛－停滯－衰亡2.時空變換與生物榮衰、生命健康地球繞地軸自轉(zhuǎn)458.8m/sec地球繞太陽公轉(zhuǎn)30km/sec太陽繞銀河系公轉(zhuǎn)250km/sec銀河系向長蛇星座移行600km/sec3.生命的適應(yīng)策略

內(nèi)平衡（homeostasis）4.天人感應(yīng)、天人合一：人與自然的關(guān)系古希臘哲學(xué)最高境界：認識自己古中國哲學(xué)最高境界：天人合一“易經(jīng)”：人與環(huán)境（哲學(xué)、社會層面）八卦：天、地、雷、風(fēng)、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結(jié)合”如果人類有智慧可言的話，中國的《易經(jīng)》應(yīng)該是唯一的智慧寶典“。（榮格）”內(nèi)經(jīng)“：人與環(huán)境（生存、健康層面）陰陽、五行、天干、地支、氣血流注天人相應(yīng)，生氣通天，臟氣法時因時制宜5.中醫(yī)時間醫(yī)學(xué)成就時間單位

年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時辰（2h）12時辰

“蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄）天體分12等分，即12辰，“天步”。12時

平旦、日出、食時、隅中、日中、日映、下晡黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特點：突出人與自然關(guān)系根據(jù)太陽活動規(guī)律根據(jù)人類活動規(guī)律可因季節(jié)、區(qū)域變化而不同●中醫(yī)對生物節(jié)律的認識節(jié)律的普遍性節(jié)律成因的內(nèi)、外因綜合性環(huán)境對節(jié)律的影響整體對節(jié)律的調(diào)節(jié)6.生物節(jié)律（biologicalrhythm）生物鐘（biocolock）

生命基本特征：生命活動的時間有序性（1）生物節(jié)律廣泛性存在于各類生物的生命活動表現(xiàn)在生命活動的各種層次植物：向日葵、牽?；?、苔蘚類動物：候鳥、爬行動物、魚類人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒（2）生物節(jié)律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內(nèi)源介質(zhì)、生化指標、細胞、亞細胞水平頻率：年、月、日、時、分、秒、毫秒圖1部分生理生化指標晝夜節(jié)律峰值時表1常見生物節(jié)律（3）節(jié)律參數(shù)周期（period，P）：變量重復(fù)一次經(jīng)歷時間頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現(xiàn)時間余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h圖2余弦節(jié)律圖圖3余弦節(jié)律圖二、生物節(jié)律與時間藥理學(xué)1.時間藥效學(xué)與時間毒理學(xué)

生物節(jié)律見于：激素分泌、遞質(zhì)釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經(jīng)活動精神、情緒、運動病原生物、細胞增殖表2毒性呈晝夜變化的部分藥物表3致敏性呈晝夜變化的部分藥物表4藥效呈晝夜變化的部分藥物表5各類受體的生物節(jié)律性2.時間藥動學(xué)生物節(jié)律、生活習(xí)慣對藥物ADME影響吸收：進食時間、質(zhì)量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…表6血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物（1）ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、實例●●●●●●65%40%50%60%45%50%

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20WBCCrClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20P＜0.05P＜0.05ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient（3）ValproicAcidpharmacokineties

Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/LTramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5dPlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6典出：《證治準繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡(luò)除滯主治:骨傷、軟組織損傷擇時用藥：平旦雞鳴時（5）雞鳴散Ji-Ming–San(JMS)藥理實驗

鎮(zhèn)靜止痛、抗炎、利尿、抗凝血JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=104.疾病發(fā)生的時間節(jié)律中醫(yī)關(guān)于疾病發(fā)生、加劇的晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律

哮喘?。阂勾P(guān)節(jié)炎：晨僵精神?。捍杭疽钟舭Y：秋冬圖14某些疾病發(fā)作、惡化的晝夜節(jié)律表7可望進行時間治療的疾病三、擇時用藥：合理用藥的新途徑1.擇時用藥：中醫(yī)治療學(xué)的重要原則

子午流注冬病夏治午時茶、雞鳴散、桂枝湯…2.按機體功能節(jié)律擇時用藥糖皮質(zhì)激素8：00一次用藥潰瘍病睡前用藥Ⅰ型糖尿病按血糖節(jié)律用藥3.按疾病節(jié)律擇時用藥關(guān)節(jié)痛凌晨用藥強光照射治抑郁癥按細胞增殖周期抗癌“波浪式給藥”按免疫節(jié)律設(shè)計器官移植時間4.按藥效-藥動-毒性節(jié)律擇時用藥四、時間藥理學(xué)：藥物評價的啟發(fā)毒性的晝夜節(jié)律變化LD50晝夜波動藥動學(xué)的晝夜節(jié)律變化穩(wěn)態(tài)水平不穩(wěn)藥效學(xué)的晝夜節(jié)律變化觀測指標差異季節(jié)節(jié)律的影響1.時間因素對研究的影響2.授時因子的控制光照、溫度、濕度進食進水：時間、質(zhì)量、方式社會因素：群養(yǎng)、隔離、性別聲響、操作、電磁場、經(jīng)緯度平行對照、同步對照環(huán)境因素的周期變化可被生物感知并成為感知時間進程的信號3.新儀器、藥