多重耐藥現(xiàn)狀及重癥患者抗菌治療策略

多重耐藥現(xiàn)狀及重癥患者抗菌治療策略第1頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四感染性疾病始終是人類(lèi)健康面臨的一大挑戰(zhàn)自20世紀(jì)80年代首次報(bào)道產(chǎn)ESBL-內(nèi)酰胺酶的病原菌以來(lái)，多重耐藥已成為全球關(guān)注的話題第2頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四當(dāng)前，全球多重耐藥菌檢出率呈現(xiàn)顯著增加趨勢(shì)檢出率(%)時(shí)間(年)隨著廣譜抗菌藥物的大量使用，由MDR*引起的感染或醫(yī)院感染呈逐年上升趨勢(shì)檢出率(%)N=921例我國(guó)由MDR*菌感染檢出率同樣呈逐年上升趨勢(shì)1.Jaggietal.AntimicrobialResistanceandInfectionControl2012,1:23.2.殷紅蓮等.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床.2012;9(19):2422-2423,2425.時(shí)間(年)*多重耐藥菌，主要指對(duì)臨床使用的三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物同時(shí)呈現(xiàn)耐藥的細(xì)菌第3頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四入院患者中2-3%為重癥患者，重癥患者免疫功能相對(duì)低下，致使感染發(fā)生率高多重耐藥菌感染易導(dǎo)致患者病情嚴(yán)重且治療困難，僅對(duì)少數(shù)抗菌藥物敏感常見(jiàn)患者類(lèi)型有：重癥膿毒癥和膿毒癥休克重癥肺炎重癥腹腔感染重癥尿路感染嚴(yán)重皮膚軟組織感染……多重耐藥菌感染易發(fā)生于重癥患者1.MargaritaRetal.RespirCare2012;57(6):979–990.2.吳安華.中華急診醫(yī)學(xué)雜志.2011;3(20):334-336.第4頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四多重耐藥菌感染危害嚴(yán)重MDR菌感染顯著增加患者死亡率MDR菌感染顯著增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)治療費(fèi)用(美元)百分比P<0.001P=0.003P<0.0011.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22.2.TsengCCetal.AmJInfectControl.2012;40(7):648-52.第5頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四我國(guó)多重耐藥感染以腸桿菌科為主我國(guó)多重耐藥菌感染以腸桿菌科為主，多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌有增多的趨勢(shì)多重耐藥菌構(gòu)成比(%)張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.一項(xiàng)來(lái)自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對(duì)象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進(jìn)而提出有效的康孔措施第6頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四產(chǎn)ESBL腸桿菌在ICU相關(guān)的感染*中檢出率高ICU發(fā)生的多重耐藥菌感染中，產(chǎn)ESBL腸桿菌(大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌)的檢出率高達(dá)47.69%，其次為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌賈會(huì)學(xué)等.中國(guó)感染控制雜志.2012;11(4):261-265.一項(xiàng)來(lái)自北京某醫(yī)院的研究，對(duì)2007年7月1日-2010年12月31日確診感染MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL大腸埃希菌、產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌和多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌患者進(jìn)行調(diào)查，共104例次(ICU相關(guān)的感染65例次，非ICU相關(guān)的趕熱鬧39例次)*ICU相關(guān)的感染：入住ICU超過(guò)48小時(shí)發(fā)生的感染檢出率(%)19/6512/6520/6513/651/6547.69%第7頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四下呼吸道是多重耐藥菌的主要感染部位多重耐藥菌感染部位以下呼吸道為主，其次為上呼吸道、胃腸道等張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.一項(xiàng)來(lái)自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對(duì)象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進(jìn)而提出有效的康孔措施多重耐藥菌感染部位構(gòu)成比(%)第8頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ICU是院內(nèi)多重耐藥菌感染最主要科室院內(nèi)眾多科室中，ICU多重耐藥菌檢出率最高，且有上升趨勢(shì)張學(xué)蘭等.醫(yī)藥前沿.2012;02(14):95-97.多重耐藥菌感染檢出率(%)一項(xiàng)來(lái)自四川自貢市第一人民醫(yī)院的研究，選取2010-2011年該院收治患者中發(fā)生多重耐藥菌感染的321例患者作為研究對(duì)象，了解多重耐藥現(xiàn)狀，總結(jié)感染多重耐藥菌患者狀況，分析原因，進(jìn)而提出有效的康孔措施第9頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ICU患者感染發(fā)病率呈逐年增加趨勢(shì)*INICC國(guó)際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì)發(fā)病率/1000裝置天數(shù)(%)(N=155,358)ICU患者病情重、抵抗力低，有許多侵入性操作；此外，在ICU環(huán)境中，容易有多重耐藥的細(xì)菌定植和生長(zhǎng)；因此ICU患者院內(nèi)感染及耐藥菌感染發(fā)生率更高INICC*對(duì)2003-2008年，全球173家綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者院內(nèi)感染進(jìn)行監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示：ICU患者院內(nèi)感染在全球呈顯著上升趨勢(shì)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010,2(38):95-104.第10頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四ICU院內(nèi)感染發(fā)生率高37-51.2%入住ICU的患者接受抗感染治療20%以上的院內(nèi)感染發(fā)生在ICUICU耐藥形式嚴(yán)峻多重耐藥(MDR)致病菌是導(dǎo)致ICU院內(nèi)感染的主要致病菌如何管理ICU多重耐藥致病菌感染？PetrosilloNetal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2010;8(3):289–302.第11頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四重癥感染患者抗感染治療策略álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.盡早開(kāi)始抗菌治療適時(shí)“降階梯”治療搶先治療“抗菌循環(huán)”以PK/PD指導(dǎo)抗生素應(yīng)用第12頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四指南推薦重癥感染患者盡早開(kāi)始抗菌治療2012年頒布的《嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南》建議：膿毒性休克確診后1小時(shí)之內(nèi),嚴(yán)重膿毒血癥無(wú)休克者確認(rèn)后1小時(shí)之內(nèi)，盡早開(kāi)始靜脈使用抗生素11.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655.2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》明確建議：對(duì)于危及生命的重癥肺炎，抗生素治療要盡早開(kāi)始，首劑抗生素治療爭(zhēng)取在診斷CAP后4小時(shí)內(nèi)使用2CAP：社區(qū)獲得性肺炎第13頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四盡早使用抗生素改善患者預(yù)后重癥CAP病死率(%)25/10620/50一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)解放軍305醫(yī)院呼吸內(nèi)科的回顧性研究，收集2001年3月至2007年3月間住院的老年重癥CAP患者共156例，根據(jù)入院至首劑抗生素應(yīng)用時(shí)間是否超過(guò)4小時(shí)分為2組，分析兩組患者病死率與住院時(shí)間的差別鄧美玉等.臨床肺科雜志.2010;15(3):323-324.P<0.05*:入院至首劑抗菌素使用時(shí)間住院天數(shù)(天)TFAD*<4小時(shí)組21.13±18.67TFAD*>4小時(shí)組28.58±27.28P值<0.05國(guó)內(nèi)已有研究顯示，重癥患者盡早使用抗生素顯著降低病死率第14頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四指南推薦適時(shí)進(jìn)行“降階梯”治療1.陳柏義.中華內(nèi)科雜志.2011;50(6):453-455.2.蔡少華.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè).2007;4(2):1-4.3.DellingerRPetal.CritCareMed.2013;41(2):580-637.

一旦獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，即病原體確診后(治療48~72小時(shí)后)，應(yīng)及時(shí)換用有針對(duì)性的窄譜抗生素。目的為減少耐藥菌的產(chǎn)生，同時(shí)減少長(zhǎng)時(shí)間廣譜抗菌治療引起的不良反應(yīng)與并發(fā)癥1,22012年頒布的《嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理國(guó)際指南》推薦：嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克患者的抗菌治療方案需要每日評(píng)估，實(shí)施降階梯治療，從而阻止耐藥發(fā)展，降低毒副作用，并減少醫(yī)療支出3第15頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四重癥感染患者的降階梯治療初始充分治療(重錘猛擊)獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，考慮及時(shí)換用有針對(duì)性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過(guò)量使用，減少耐藥的發(fā)生抗菌治療應(yīng)盡早開(kāi)始適當(dāng)治療和充分治療：采取強(qiáng)效廣譜抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療，盡量覆蓋可能的致病菌，同時(shí)考慮患者病情、區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥模式、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)、聯(lián)合治療等因素選擇用藥；抗生素劑量充足，保證最大療效用藥48-72小時(shí)后降階梯靶向治療第16頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四目前碳青霉烯在重癥感染中廣泛應(yīng)用，然而仍存在局限1.álvarez-LermaF,

GrauS.Drugs.2012Mar5;72(4):447-70.2.馬小軍.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào).2011.4.14.抗菌藥物不合理使用導(dǎo)致耐藥菌株產(chǎn)生，導(dǎo)致惡性循環(huán)2第三代頭孢菌素大量使用勢(shì)必導(dǎo)致產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL，特別是腸桿菌科)細(xì)菌的出現(xiàn)隨著耐藥性不斷產(chǎn)生和廣泛傳播，醫(yī)生很多時(shí)候被迫選擇碳青霉烯類(lèi)藥物作為這類(lèi)細(xì)菌感染的治療選擇最終，不合理使用抗菌藥物帶來(lái)的后果形成惡性循環(huán)抗菌藥物使用率(%)時(shí)間(年份)2001年至2010危重病人抗菌藥物使用的變化近年來(lái)，碳青霉烯類(lèi)藥物使用愈加頻繁1第17頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四碳青霉烯類(lèi)抗生素的臨床應(yīng)用受到威脅研究顯示：既往碳青霉烯類(lèi)使用是導(dǎo)致泛耐藥菌株產(chǎn)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，機(jī)械通氣及抗菌藥物使用時(shí)間等均會(huì)增加細(xì)菌耐藥風(fēng)險(xiǎn)陳海紅等.中國(guó)感染與化療雜志.2010;10(2):94-99.一項(xiàng)2006年-2008年6月入住復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院ICU診斷為Ab醫(yī)院獲得性肺炎的Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示*CRAb泛耐藥菌株；#分離出Ab前14d內(nèi)碳青霉烯類(lèi)抗生素治療危險(xiǎn)因素OROR置信區(qū)間P值使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物#6.2291.356-28.4230.018APACHEⅡ評(píng)分≥204.5721.093-19.1260.037機(jī)械通氣時(shí)間過(guò)長(zhǎng)1.1701.010-1.3540.036抗生素使用時(shí)間1.0671.000-1.1390.049第18頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四關(guān)注產(chǎn)碳青霉烯酶的革蘭陰性菌(CPGNs)近年來(lái)，產(chǎn)碳青霉烯酶菌檢出率不斷增加，CPGNs在某些國(guó)家和地區(qū)（歐洲南部、美國(guó)東北部、印度）甚至出現(xiàn)過(guò)暴發(fā)常見(jiàn)的CPGNs多屬于腸桿菌科，包括：大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗生素的耐藥率有上升趨勢(shì)，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趨勢(shì)更加明顯AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.歐洲南部印度美國(guó)東北部第19頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四國(guó)內(nèi)CPGNs檢出率逐年升高HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.碳青霉烯類(lèi)耐藥比例(%)2002-2009年間碳青霉烯類(lèi)耐藥肺炎克雷伯菌檢出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株總數(shù)：碳青霉烯類(lèi)耐藥菌株數(shù)：第20頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四CPGNs感染顯著增加患者死亡率碳青霉烯類(lèi)耐藥銅綠假單胞菌感染患者死亡率高達(dá)51.2%-95%碳青霉烯類(lèi)耐藥大腸桿菌（CRE）感染患者死亡率為18.9%-48.0%碳青霉烯類(lèi)耐藥（MIC*

>4mg/L）VPKP#感染患者14天死亡率（42.9%）顯著高于碳青霉烯類(lèi)敏感（MIC≤4mg/L）VPKP感染（18.9%）AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*MIC：最低抑菌濃度#VPKP：產(chǎn)VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%-95%18.9%-48.0%42.9%第21頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四面對(duì)CPGNs感染日益嚴(yán)重的現(xiàn)狀，如何選擇抗菌藥物進(jìn)行治療？第22頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四重癥患者抗感染應(yīng)廣泛覆蓋多重耐藥致病菌臨床治療重癥患者感染，應(yīng)選擇能夠廣泛覆蓋多重耐藥菌的藥物1.GarrisonMWetal.DiagnosticMicrobiologyand

infectiousDisease.2009;65:288-299.2.StephenPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgent.2010;36:288-294.抗菌藥物產(chǎn)ESBL大腸埃希菌(n=958)產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌(n=1495)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶流感嗜血桿菌(n=1346)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(n=582)碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(CR-AB)(n=483)MIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%SMIC90(mg/L)%S泰閣?0.599.99292.40.5—2—2—阿莫西林/克拉維酸3225.4≥6422.2298.9≥64—N/AN/A頭孢吡肟≥6433.4≥6442.1≤0.598.8≥641.4＞324.2亞胺培南0.599.8197.31100N/AN/A＞160美羅培南0.1298.81686.10.12100N/AN/AN/AN/A左氧氟沙星≥1616.7≥1635.90.03100N/AN/A＞83.4阿米卡星1693.83281.28—N/AN/A＞6435.3S%=敏感率；MIC90=抑制90％細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度第23頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見(jiàn)致病菌替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見(jiàn)致病菌，包括碳青霉烯類(lèi)和糖肽類(lèi)不能覆蓋的某些致病菌泰閣?糖肽類(lèi)碳青霉烯類(lèi)萬(wàn)古霉素替考拉寧亞胺培南美羅培南G+菌屎腸球菌MRSA其他G+菌G-菌產(chǎn)ESBL大腸埃希菌/克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌其他G-菌非典型病原體衣原體屬NDND肺炎支原體NDND厭氧菌脆弱擬桿菌ND產(chǎn)黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐藥；ND=無(wú)數(shù)據(jù)其他G+菌包括：鏈球菌屬(A,B,C,G組)、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌GilbertDNetal.熱病.41版.第24頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替加環(huán)素治療重癥感染的療效顯著成功率*(%)*：包括治愈和改善一項(xiàng)前瞻性、多中心、非介入研究，納入其他抗菌藥物治療失敗和/或耐藥菌感染的嚴(yán)重復(fù)雜腹腔感染和/或復(fù)雜性皮膚軟組織感染的住院患者，評(píng)估替加環(huán)素治療嚴(yán)重感染患者的療效和安全性APACHEⅡ評(píng)分EckmannC,etal.Chemotherapy.2011;57(4):275-284.替加環(huán)素治療重癥感染患者臨床成功率高cIAI：復(fù)雜性腹腔感染；cSSSIs：復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染；MIS：多重部位感染；OSI：其他嚴(yán)重感染；ESBL:超廣譜β內(nèi)酰胺酶；MRSA：耐甲氧西林金黃色葡萄球菌；VRE:耐萬(wàn)古霉素腸球菌感染類(lèi)型感染致病菌第25頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替加環(huán)素肝腎雙通道，臨床使用安全方便代謝替加環(huán)素在體內(nèi)并不經(jīng)過(guò)廣泛的代謝，只有微量的藥物形成代謝物排泄雙通道排泄途徑，約有59%通過(guò)膽汁/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄替加環(huán)素排泄主要途徑為膽汁分泌，腎臟排泄為其次要途徑替加環(huán)素的代謝物不具有任何抗菌活性泰閣?產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)膽汁/糞便其他尿8%33%59%第26頁(yè)，共28頁(yè)，2023年，2月20日，星期四替