中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南

粒細胞減少和粒細胞缺乏概念：白細胞減少：WBC<4000/ul中性粒細胞減少：N<2000/ul粒細胞缺乏：N<500/ul病因和發(fā)病機制：中性粒細胞生成缺陷中性粒細胞在血液或組織中破壞或消耗過多中性粒細胞分布異常第一頁，共33頁。輕度減少：(1.0～1.95)×109/L中度減少:(0.5～0.95)×109/L重度減少（粒缺）:<0.5×109/L第二頁，共33頁。流行病學(xué)10%～50%的實體腫瘤患者和>80%的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關(guān)的發(fā)熱。造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴感染相關(guān)死亡率高達11.0%。在目前國內(nèi)醫(yī)療條件下,當外周血WBC0.5×l09/L時感染發(fā)生率明顯增高。第三頁，共33頁。院內(nèi)感染影響血液病患者預(yù)后血液科感染的總發(fā)生率為1/3左右。醫(yī)院感染的發(fā)生率是社區(qū)感染的2.5倍，醫(yī)院感染是威脅血液科住院患者的主要感染。感染的發(fā)生與血液病房的患者疾病種類有很大關(guān)系，白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等血液系統(tǒng)惡性腫瘤仍是主要的疾病種類，占住院患者的90%左右?；颊弑旧淼难簩W(xué)異常、各種化療藥物的應(yīng)用，使這些患者成為感染的易感人群。第四頁，共33頁。我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中耐藥菌引起的感染數(shù)量呈增加趨勢超廣譜β內(nèi)酰胺酶(ESBL)陽性---大腸埃希菌屬50%～60%---克雷伯菌屬

40%～50%耐藥革蘭陽性菌---包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)等。在一些血液病中心，MRSA的比例超過90%，甚至達到100%。第五頁，共33頁。我國目前中性粒細胞缺乏患者的常見細菌病原體分布常見革蘭陰性菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌---非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占據(jù)很大比例，有研究表明既往90d內(nèi)使用過碳青霉烯類藥物的患者，在革蘭陰性菌中非發(fā)酵菌感染比例增加。常見革蘭陽性菌凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌包括MRSA、腸球菌包括VRE、鏈球菌屬。凝固酶陰性葡萄球菌在革蘭陽性菌中排首位。第六頁，共33頁。

2010年CHINET監(jiān)測網(wǎng)（14家）全院數(shù)據(jù)革蘭氏（-）71.6%革蘭氏（+）28.4%

革蘭氏(-)菌感染以腸桿菌科、非發(fā)酵菌為主中國細菌耐藥性監(jiān)測-CHINET2010年數(shù)據(jù)非發(fā)酵菌35.78%腸桿菌科48.76%全院數(shù)據(jù)全院分離菌株以革蘭氏(-)菌為主血液科病原菌分布第七頁，共33頁。血液科腸桿菌科細菌

對9種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010第八頁，共33頁?？死撞鷮伲?12株）

對抗菌藥物的耐藥率（%）克雷伯菌屬今年來對于碳青霉烯的耐藥率仍最低，但是較之前已經(jīng)有較大增長。頭孢哌酮/舒巴坦具有良好抗菌活性，耐藥率《10%；摘自chinet2010血液科數(shù)據(jù)第九頁，共33頁。銅綠假單胞菌（57株）

對抗菌藥物的耐藥率（%）摘自chinet2010血液科數(shù)據(jù)第十頁，共33頁。不動桿菌屬（80株）

對抗菌藥物的耐藥率（%）摘自chinet2010血液科數(shù)據(jù)第十一頁，共33頁。嗜麥芽窄食單胞菌（57株）

對抗菌藥物的耐藥率（%）摘自chinet2010血液科數(shù)據(jù)第十二頁，共33頁。血液科非發(fā)酵細菌(總體）

對8種常用抗菌藥物的耐藥率（%）CHINET2010CHINET2010第十三頁，共33頁。非發(fā)酵菌近幾年的耐藥趨勢第十四頁，共33頁。血液科病原菌近幾年耐藥變遷汪復(fù).2006年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測.中國感染與化療雜志.2008；8（1）：1-9中國細菌耐藥性監(jiān)測-CHINET監(jiān)測（2010年

待審核）注：頭孢哌酮-舒巴坦，隨著時代變遷，對于腸桿菌，非發(fā)酵菌依然保持低耐藥率。第十五頁，共33頁。血液科病原菌耐藥率逐步上升，控制感染任重道遠。腸桿菌科細菌（如大腸埃希菌、肺克等）：碳青是首選，但是耐藥趨勢快速上升。其次是酶復(fù)合制劑如頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦，耐藥率較低且穩(wěn)定。非發(fā)酵菌（如不動桿菌、銅綠、嗜麥芽等）：僅頭孢哌酮/舒巴坦低于10%。關(guān)注非發(fā)酵菌的感染。第十六頁，共33頁。中華血液學(xué)雜志2012年8月第33卷第8期中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會中國醫(yī)師協(xié)會血液病醫(yī)師分會第十七頁，共33頁。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者定義1.中性粒細胞缺乏:指外周血中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)小于0.5×l09/L或預(yù)計48d后ANC小于0.5×l09/L,嚴重中性粒細胞缺乏指ANC小于0.1×l09/L。

2.發(fā)熱:指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。不建議患者使用腋溫測量。中性粒細胞缺乏期間應(yīng)避免測定直腸溫度（和直腸檢查）。需要指出的是：由于臨床變異性，即使患者不滿足上述定義，在甄別患者是否需要抗菌治療時臨床判斷起著關(guān)鍵性作用。例如，對于一般情況不佳的患者，尤其是老年患者應(yīng)重視感染時無發(fā)熱或低體溫表現(xiàn)。第十八頁，共33頁。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者特點免疫功能低下炎癥的癥狀和體征常不明顯病原菌及感染灶也不明確發(fā)熱可能是嚴重潛在感染的唯一征象感染相關(guān)死亡率高第十九頁，共33頁。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者常見的感染部位上呼吸道肺部消化道--與黏膜屏障受損有關(guān)皮膚軟組織血流感染--10%～25%

其中大多數(shù)為有長期或嚴重中性粒細胞缺乏的患者,而血流感染的實際發(fā)生率可能更高。第二十頁，共33頁?；颊唢L險評估高?；颊撸悍弦韵氯我豁棙藴示徽J為是高?；颊邍乐刂行粤＜毎狈ΓˋNC＜0.1×109/L）或預(yù)期粒缺持續(xù)＞7天有任一種醫(yī)學(xué)合并癥（包括但并不限于）血液動力學(xué)不穩(wěn)定口腔或胃腸道粘膜炎，吞咽困難胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）腎功能不全（定義為肌酐清除率＜30ml/min)低?；颊撸褐行粤＜毎狈ΓˋNC<0.5×109/L）預(yù)期在7天內(nèi)消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定注意：不符合上述低危標準的患者在臨床上均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療第二十一頁，共33頁。門診、體格檢查、實驗室檢查詳細的病史詢問和體格檢查是對患者進行評估時的基本工作實驗室檢查應(yīng)包括完整血細胞計數(shù)(CBC)、血肌酐和尿素氮水平、電解質(zhì)、肝臟轉(zhuǎn)氨酶和總膽紅素測定等。并應(yīng)至少每3d進行復(fù)查。微生物學(xué)檢查應(yīng)當重視血培養(yǎng)結(jié)果。糞便培養(yǎng)/中段尿定量培養(yǎng)/痰標本涂片檢查和細菌培養(yǎng)/支氣管肺泡灌洗(BAL)檢查/腦脊液培養(yǎng)、皮膚穿刺活檢等檢查/各部位CT檢查第二十二頁，共33頁。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療發(fā)熱（≥38.3℃）和中性粒細胞缺乏（≤0.5×109/L）低危預(yù)期中性粒細胞缺乏≤

7d且病情穩(wěn)定和無臨床合并癥高危預(yù)期中性粒細胞缺乏>7d病情不穩(wěn)定有臨床合并癥門診應(yīng)用抗菌藥物如能耐受和吸收，口服藥物醫(yī)療服務(wù)便利：電話，交通工具患者和醫(yī)師共同決定門診觀察4-24h，保證經(jīng)驗性抗菌藥物能夠耐受且患者病情穩(wěn)定才能進行門診治療院內(nèi)靜脈應(yīng)用抗菌藥物經(jīng)驗性抗菌藥物單藥治療（以下任一種）頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦碳青霉烯類頭孢他啶頭孢吡肟根據(jù)病情、X線攝片和（或）培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗菌藥物，例如萬古霉素或利奈唑胺治療蜂窩織炎或肺炎添加氨基糖苷類或改用碳青霉烯類治療肺炎或革蘭陰性菌血流感染治療甲硝唑治療腹腔癥狀或疑有艱難梭菌感染治療如果有效且滿足出院治療標準住院靜脈應(yīng)用抗菌藥物確診感染需要靜脈應(yīng)用抗菌藥物胃腸道不耐受患者和醫(yī)師共同決定口服環(huán)丙沙星聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸左氧氟沙星第二十三頁，共33頁。初始經(jīng)驗性抗菌藥物治療

感染領(lǐng)域新熱點

碳青霉烯暴露

第二十四頁，共33頁?！疤记嗝瓜┍┞丁保–arbapenemExposure）

——感染領(lǐng)域新定義既往90天內(nèi)使用過碳青霉烯類抗生素亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南醫(yī)院生態(tài)、個體生態(tài)改變InfectionControlandHospitalEpidemiology.2011,vol.32,no.9第二十五頁，共33頁。多項研究顯示碳青霉烯暴露是誘發(fā)高度耐藥細菌的獨立危險因素：CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌）SM（嗜麥芽窄食單胞菌）第二十六頁，共33頁。DMID66(2010)1–6.亞胺培南使用是導(dǎo)致IRPA腸道定植的危險因素：IRPA(耐亞胺培南銅綠假單胞菌)與ISPA（亞胺培南敏感銅綠假單胞菌）比較，唯一有極顯著統(tǒng)計學(xué)意義的危險因素是亞胺培南的使用(P<0.01)碳青霉烯誘發(fā)CRPA（耐碳青霉烯銅綠假單胞菌）碳青霉烯使用（治療天數(shù)/1000患者天數(shù)柱狀圖）耐碳青霉烯銅綠平均發(fā)生率（分離數(shù)目/1000分泌標本

折線圖）vs□P=0.04—vs--P=0.01&--限制碳青霉烯使用

□&-—未限制碳青霉烯使用

限制碳青霉烯使用可降低CRPA發(fā)生ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,May2009.1983–1986碳青霉烯的使用：增加銅綠假單胞菌腸道定植——導(dǎo)致內(nèi)源性感染篩選環(huán)境耐藥菌、克隆播散，增加外源性CRPA（耐碳青霉烯銅綠菌）感染風險第二十七頁，共33頁。YeJJ,etal.PLoSOne.2010Apr1;5(4):e9947碳青霉烯類的使用是IR-MDRAB（亞胺培南耐藥—多重耐藥鮑曼不動桿菌）出現(xiàn)的唯一獨立的高危因子策略性使用碳青霉烯是減少耐藥鮑曼及由此所致不良臨床預(yù)后的關(guān)鍵碳青霉烯誘發(fā)CRAB（耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌）攜帶ISAba1、OXA-51基因I天然SAba1提供強啟動子介導(dǎo)OXA-51高表達導(dǎo)致碳青霉烯耐藥染色體攜帶大量外排泵，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussenetal.JAC

2006;57:373-83BrownSetal.JAC2006;57:1-3第二十八頁，共33頁。碳青霉烯篩選或誘導(dǎo)SM（嗜麥芽窄食單胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22嗜麥芽是血液科不可忽視的細菌，碳青霉烯類的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險因子第二十九頁，共33頁。新時代下對碳青霉烯類藥物的策略性使用、保護性使用：1.初始經(jīng)驗性治療：考慮腸桿菌科，首選碳青霉烯，考慮產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染，強調(diào)個體化用藥，頭孢哌酮/舒巴坦亦為選擇之一考慮非發(fā)酵菌感染，選擇頭孢哌酮/舒巴坦更佳2.碳青霉烯治療無效應(yīng)加強考慮非發(fā)酵菌感染可能3.治療無效后的目標治療根據(jù)病原學(xué)和藥敏結(jié)果選用藥物第三十頁，共33頁。經(jīng)驗性抗菌藥物治療的調(diào)整經(jīng)驗性抗菌藥物治療后2-4d后低危高危無法解釋的發(fā)熱無法解釋的發(fā)熱持續(xù)性發(fā)熱病情不穩(wěn)定住院（如果是門診患者），靜脈應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物熱退培養(yǎng)陰性持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L確診感染根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和（或）感染部位調(diào)整抗菌藥物對于確診感染，持續(xù)應(yīng)用抗菌藥物7-14d或更長，直至ANC≥0.5×109/L持續(xù)性發(fā)熱病情穩(wěn)定熱退培養(yǎng)陰性經(jīng)驗性抗菌藥物治療不變，對感染部位進行評估持續(xù)口服或靜脈應(yīng)用抗菌藥物直至ANC≥0.5×109/L新發(fā)