中國(guó)腎移植受者免疫抑制治療指南(2016版)

中國(guó)腎移植科學(xué)登記系統(tǒng)數(shù)據(jù)中心（ＣＳＲＫＴ）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，２０１５年我國(guó)共完成腎移植手術(shù)７１３１例，僅次于美國(guó)居世界第２位。第一頁(yè)，共31頁(yè)。免疫抑制誘導(dǎo)治療文本內(nèi)容群體反應(yīng)性抗體水平高再次移植移植腎功能延遲恢復(fù)（ＤＧＦ）誘導(dǎo)治療第二頁(yè)，共31頁(yè)。誘導(dǎo)治療方案ＫＤＩＧＯ指南建議，除受者和供者是同卵雙生姐妹或兄弟之外，所有的腎移植受者都需要接受誘導(dǎo)治療以預(yù)防排斥反應(yīng)。目前的誘導(dǎo)治療方案是在移植術(shù)前、術(shù)中或術(shù)后立即給予生物制劑———白介素２受體拮抗劑（ＩＬ２ＲＡ）或淋巴細(xì)胞清除性抗體。第三頁(yè)，共31頁(yè)。推薦1推薦在腎移植術(shù)前或術(shù)中即開(kāi)始聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑（１Ａ）。推薦2推薦將使用抗體誘導(dǎo)治療納入腎移植受者的初始免疫抑制方案中（１Ａ）。第四頁(yè)，共31頁(yè)。（１）推薦將ＩＬ２ＲＡ（白介素２受體拮抗劑）作為誘導(dǎo)治療的一線用藥（１Ｂ）。（２）對(duì)排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高的腎移植受者，建議使用淋巴細(xì)胞清除性抗體［如家兔抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ｒＡＴＧ）、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ＡＴＧＦ）］進(jìn)行誘導(dǎo)治療（２Ｂ）。第五頁(yè)，共31頁(yè)。急性排斥反應(yīng)危險(xiǎn)因素人類(lèi)白細(xì)胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ，ＨＬＡ）錯(cuò)配位點(diǎn)較多（Ａ級(jí)）；受者較年輕（Ｂ級(jí)）；供者年齡較大（Ｂ級(jí)）；群體反應(yīng)性抗體（ｐａｎｅｌｒｅａｃｔｉｖｅａｎｔｉｂｏｄｙ，ＰＲＡ）＞０（Ｂ級(jí)）；術(shù)前存在或術(shù)后出現(xiàn)供者特異性抗體（Ｂ級(jí)）；血型不匹配（Ｂ級(jí)）；移植腎功能延遲恢復(fù)（Ｂ級(jí)）；冷缺血時(shí)間＞２４ｈ（Ｃ級(jí)）；第六頁(yè)，共31頁(yè)。免疫抑制治療的初始方案免疫抑制維持治療是一個(gè)長(zhǎng)期的治療方案，在移植術(shù)前或術(shù)中即開(kāi)始啟動(dòng)。初始治療用藥可與誘導(dǎo)治療用藥合并或不合并使用。起始方案普遍使用聯(lián)合藥物治療以達(dá)到充分的免疫抑制療效，同時(shí)降低單個(gè)藥物的毒性。由于急性排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)在移植術(shù)后３個(gè)月內(nèi)最高，所以在這一時(shí)間段內(nèi)應(yīng)給予充足的劑量，待移植腎功能穩(wěn)定后再逐漸減量以降低藥物毒性。第七頁(yè)，共31頁(yè)。推薦４：推薦在維持方案中聯(lián)合使用免疫抑制劑（包括ＣＮＩ和抗增殖類(lèi)藥物），包括或不包括糖皮質(zhì)激素（１Ｂ）。推薦５：建議在腎移植術(shù)前或術(shù)后使用他克莫司或環(huán)孢素（ＣｓＡ）（２Ｂ）。第八頁(yè)，共31頁(yè)。（１）選擇他克莫司作為ＣＮＩ用藥方案（２Ｂ）。口服初始劑量應(yīng)為０.０５～０.２５ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），分２次口服，維持治療根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。（２）選擇ＣｓＡ作為ＣＮＩ用藥方案（２Ｃ）。ＣｓＡ的使用劑量為６～８ｍｇ／（ｋｇ·ｄ），維持治療根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量。第九頁(yè)，共31頁(yè)。推薦６：建議將ＭＰＡ類(lèi)藥物作為抗增殖類(lèi)的一線用藥（２Ｂ）。第十頁(yè)，共31頁(yè)。（１）嗎替麥考酚酯（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ，ＭＭＦ）劑量為腎移植術(shù)前１２ｈ或移植術(shù)后２４ｈ內(nèi)開(kāi)始口服，劑量一般為每次０.５～１.０ｇ，每日２次，維持治療根據(jù)臨床表現(xiàn)或血藥濃度調(diào)整劑量。（２）麥考酚鈉腸溶片推薦的起始劑量為３６０～７２０ｍｇ，每日２次。（３）排斥反應(yīng)不會(huì)引起ＭＰＡ藥代動(dòng)力學(xué)改變，無(wú)需減少劑量或中斷治療。ＤＧＦ的受者無(wú)須調(diào)整劑量。第十一頁(yè)，共31頁(yè)。推薦７：抗增殖類(lèi)二線用藥。腎移植術(shù)前巨細(xì)胞病毒（ＣＭＶ）感染高危受者，建議選擇咪唑立賓作為抗增殖二線用藥，推薦劑量為１５０～２００ｍｇ／ｄ（２Ｂ）。第十二頁(yè)，共31頁(yè)。推薦８：如使用西羅莫司，推薦在移植腎功能完全恢復(fù)、手術(shù)傷口愈合之后開(kāi)始使用（１Ｂ）。第十三頁(yè)，共31頁(yè)。免疫抑制劑的長(zhǎng)期維持治療目前國(guó)內(nèi)外最常用的免疫抑制維持治療方案是以ＣＮＩ為基礎(chǔ)的三聯(lián)免疫抑制方案，即環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合一種抗增殖類(lèi)藥物（如ＭＰＡ類(lèi)藥物或咪唑立賓等）加糖皮質(zhì)激素。主張腎移植免疫抑制方案中撤除ＣＮＩ或糖皮質(zhì)激素的觀點(diǎn)尚存在很大爭(zhēng)議。第十四頁(yè)，共31頁(yè)?？傊I移植術(shù)后免疫穩(wěn)態(tài)的建立是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，鑒于個(gè)體差異性和免疫系統(tǒng)復(fù)雜性，不可能采用統(tǒng)一免疫抑制模式，應(yīng)遵循選擇性、協(xié)調(diào)性和特異性的用藥原則。第十五頁(yè)，共31頁(yè)。推薦９：如未發(fā)生急性排斥反應(yīng)，建議移植術(shù)后２～４個(gè)月采用低劑量的免疫抑制維持方案（２Ｃ）。推薦１０：建議持續(xù)應(yīng)用以ＣＮＩ為基礎(chǔ)的免疫抑制方案，如無(wú)特殊情況，不建議停用ＣＮＩ（２Ｂ）。推薦１１：出現(xiàn)ＭＰＡ類(lèi)藥物相關(guān)的腹瀉、腹脹等消化道癥狀、骨髓抑制或丙型肝炎病毒（ＨＣＶ）復(fù)制活躍、ＣＭＶ、ＢＫ病毒感染等情況時(shí)，推薦減量或停用ＭＰＡ類(lèi)藥物或轉(zhuǎn)換應(yīng)用二線抗增殖類(lèi)藥物，如咪唑立賓（２Ｂ）。第十六頁(yè)，共31頁(yè)。推薦１２：免疫抑制劑血藥濃度的監(jiān)測(cè)

推薦檢測(cè)ＣＮＩ的血藥濃度（１Ｂ級(jí)）。檢測(cè)頻率至少應(yīng)該達(dá)到：移植術(shù)后短期內(nèi)隔日檢測(cè)，直至達(dá)到目標(biāo)濃度（２Ｃ級(jí)）；在更改藥物或受者狀況出現(xiàn)變化可能影響血藥濃度時(shí)，隨時(shí)測(cè)定（２Ｃ）；出現(xiàn)腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應(yīng)時(shí)，隨時(shí)測(cè)定（２Ｃ）建議用于監(jiān)測(cè)ＣｓＡ血藥濃度的指標(biāo)（２Ｄ）：服藥后１２ｈ谷濃度；服藥后２ｈ血藥濃度或濃度時(shí)間曲線下面積（ＡＵＣ）第十七頁(yè)，共31頁(yè)。在ＣｓＡ＋ＭＰＡ類(lèi)藥物＋激素的三聯(lián)方案中的

ＣｓＡ的血藥谷濃度1.

術(shù)后１個(gè)月內(nèi)２００～３５０ｎｇ／ｍｌ2.

１～３個(gè)月１５０～３００ｎｇ／ｍｌ

3.

３～１２個(gè)月１００～２５０ｎｇ／ｍｌ

4.

１年以上大于５０ｎｇ／ｍｌ

第十八頁(yè)，共31頁(yè)。ＣｓＡ的目標(biāo)血藥峰濃度參考值：1.

術(shù)后１個(gè)月內(nèi)１０００～１５００ｎｇ／ｍｌ

2.１～３個(gè)月８００～１２００ｎｇ／ｍｌ3.

３～１２個(gè)月６００～１０００ｎｇ／ｍｌ4.１年以上大于４００ｎｇ／ｍｌ

第十九頁(yè)，共31頁(yè)。在他克莫司＋ＭＰＡ類(lèi)藥物＋激素的三聯(lián)方案中，他克莫司的目標(biāo)谷濃度參考值：術(shù)后１個(gè)月內(nèi)１０～１５ｎｇ／ｍｌ１～３個(gè)月８～１５ｎｇ／ｍｌ３～１２個(gè)月５～１２ｎｇ／ｍｌ１年以上５～１０ｎｇ／ｍｌ第二十頁(yè)，共31頁(yè)。對(duì)于新生抗供體特異性抗體（ｄｅｎｏｖｏｄｏｎｏｒｓｐｅｃｉａｌａｎｔｉｂｏｄｙ，ｄｎＤＳＡ）陽(yáng)性且腎功能穩(wěn)定的腎移植受者，建議維持他克莫司谷濃度大于６ｎｇ／ｍｌ。第二十一頁(yè)，共31頁(yè)。推薦１３：如果使用ＩＬ２ＲＡ或淋巴細(xì)胞清除性抗體作為誘導(dǎo)治療用藥，ＣＮＩ類(lèi)藥物目標(biāo)藥物濃度可適當(dāng)減低。推薦１４：建議監(jiān)測(cè)ＭＰＡ類(lèi)藥物的血藥濃度（２Ｄ）。推薦１５：建議監(jiān)測(cè)西羅莫司血藥濃度（２Ｃ）。第二十二頁(yè)，共31頁(yè)。急性排斥反應(yīng)的治療推薦１６：推薦在治療急性排斥反應(yīng)前進(jìn)行活檢，除非活檢會(huì)明顯延遲治療（１Ｃ）。推薦１７：建議對(duì)亞臨床和臨界急性排斥反應(yīng)進(jìn)行干預(yù)（２Ｄ）。推薦１８：推薦使用糖皮質(zhì)激素作為急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)的初始用藥（１Ｄ）。第二十三頁(yè)，共31頁(yè)。（１）建議對(duì)發(fā)生急性排斥反應(yīng)時(shí)未使用皮質(zhì)激素的受者加用或恢復(fù)維持劑量的潑尼松（２Ｄ）。（２）對(duì)于激素沖擊治療效果不佳或復(fù)發(fā)的急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)，建議使用淋巴細(xì)胞清除性抗體或者抗Ｔ細(xì)胞抗體ＯＫＴ３（２Ｃ）。第二十四頁(yè)，共31頁(yè)。推薦１９：建議使用如血漿置換、靜脈應(yīng)用免疫球蛋白（ＩＶＩＧ）、抗ＣＤ２０單克隆抗體、淋巴細(xì)胞清除性抗體等單一或聯(lián)合方案治療急性抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（ＡＭＲ），可聯(lián)用或不聯(lián)用糖皮質(zhì)激素（２Ｃ）；推薦２０：發(fā)生急性排斥反應(yīng)的受者，如未使用ＭＰＡ類(lèi)藥物，則建議加用ＭＰＡ類(lèi)藥物。正在使用硫唑嘌呤者建議換用ＭＰＡ類(lèi)藥物（２Ｄ）。第二十五頁(yè)，共31頁(yè)。慢性移植腎損傷的治療推薦２１：推薦對(duì)于所有不明原因腎功能下降的受者進(jìn)行移植腎活檢，以發(fā)現(xiàn)潛在的可能原因（１Ｃ）。推薦２２：有ＣＡＩ以及ＣＮＩ毒性反應(yīng)的組織學(xué)證據(jù)的受者，建議減量、撤除或替代ＣＮＩ（２Ｃ級(jí)）。對(duì)有ＣＡＩ，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（ｅＧＦＲ）＞４０ｍＬ／（ｍｉｎ·１７３ｍ２），尿蛋白／尿肌酐比值＜５００ｍｇ／ｇ（或其他等效蛋白尿評(píng)估方法）的受者，建議使用哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（ｍＴＯＲｉ）替代ＣＮＩ（２Ｄ）。第二十六頁(yè)，共31頁(yè)。藥物之間的相互影響移植術(shù)后給予免疫抑制劑治療是維持移植腎功能和腎移植遠(yuǎn)期良好療效的關(guān)鍵。然而，免疫抑制劑治療范圍窄，藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異大是其臨床合理用藥的主要難題；其血藥濃度與療效和毒性密切相關(guān)，安全合理用藥極為重要。第二十七頁(yè)，共31頁(yè)。影響血藥濃度的重要因素是藥物的相互作用。研究表明，鈣通道阻滯藥（ＣＣＢ）可能促進(jìn)ＣｓＡ的吸收、增加生物利用度、減少容積分布、抑制肝臟微粒體氧化酶，從而抑制了ＣｓＡ的代謝、減慢了ＣｓＡ在肝臟的分解，增加ＣｓＡ血藥濃度。臨床上當(dāng)ＣｓＡ與ＣＣＢ合用時(shí)可明顯減少ＣｓＡ的用量。第二十八頁(yè)，共31頁(yè)。ＣｓＡ與ＭＭＦ之間存在相互作用，ＣｓＡ可使ＭＭＦ的血藥濃度平穩(wěn)增加，而ＭＭＦ卻不影響ＣｓＡ的血藥濃度。我國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)，護(hù)肝中成藥五酯膠囊亦可使他克莫司的血藥濃度顯著提高。此外，腎移植受者除免疫抑制劑外常聯(lián)用抗感染藥（如抗真菌藥、抗結(jié)核藥）、非甾體鎮(zhèn)痛藥、利