多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合熊去氧膽酸治療藥物源性

觀察熊去氧膽酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療藥物誘導(dǎo)的膽汁淤積(druginducedcholesasis,DIC)

的療效.方法將85例DIC患者隨機(jī)分為2組,治療組43例,聯(lián)合應(yīng)用熊去氧膽酸和多烯磷脂酰膽堿治療;對(duì)照42例,應(yīng)用熊去氧膽酸治療.療程均為4周.結(jié)果兩組患者治療后肝功能和血脂指標(biāo)均有不同程度的改善(P<0.05).結(jié)論熊去氧膽酸聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療DIC有明顯療效.

研究目的現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四

熊去氧膽酸(UDCA)已廣泛用于膽汁淤積性肝病的內(nèi)科治療.鑒于其為親水性膽酸,有拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒作用和促進(jìn)膽汁酸排泄的作用.故考慮用于藥物源性膽汁淤積肝損傷(DIC)的治療,多烯磷脂酰膽堿為有減少氧應(yīng)激與脂質(zhì)過(guò)氧化,抑制肝細(xì)胞凋亡,降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)活化等功能,從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損害.現(xiàn)就兩藥聯(lián)合治療藥物源性膽汁淤積證(DIC)的療效做一評(píng)價(jià)。

現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四臨床資料

85例DIC患者均為2006年5月至2008年5月本院住院及門(mén)診患者,診

斷標(biāo)準(zhǔn)符合入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～70歲問(wèn),性別不限;符合CIOMS(國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì))DIIL診斷建議標(biāo)準(zhǔn)

(1)血清ALT或DBil≥3UIN;

(2)血清AST、ALP、TBil≥lUIN且其中任何1項(xiàng)≥2UIN.

入選標(biāo)準(zhǔn):膽汁淤積型:ALP>2ULN.ALT／ALP≤2;

資料與方法現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四臨床資料

排除標(biāo)準(zhǔn):

(1)各型病毒性肝炎(慢性乙型肝炎攜帶者HBVDNA陽(yáng)性)、脂肪肝、自身免疫性肝病

(2)晚期腫瘤;

(3)晚期肝硬化;

(4)其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病.現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四

方法

治療組服用熊去氧膽酸膠囊250mg,易善456mg,每日三餐口服;

對(duì)照組僅用易善復(fù)膠囊456mg,每日三餐口服,兩組療程均為四周.資料與方法現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四

1.3療效標(biāo)準(zhǔn)主要療效評(píng)估肝功能生化指標(biāo)：總膽紅素(TBil)、結(jié)合膽紅素(DBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、Y一谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、次要評(píng)價(jià)指血脂指標(biāo):甘油三酯(TG)高密度脂蛋白(HDL-C).

資料與方法現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)

計(jì)兩組療效比較采用χ2檢驗(yàn),治療前后各觀察指標(biāo)采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

資料與方法現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四

兩組治療前后生化指標(biāo)變化情況:治療前兩組血清酶

(ATL、AlP、GGT、TBIL、DBIL、HDL-C)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),療程結(jié)束后,治療組血清酶(ALT、TBIL、DBIL、ALP)治療后與對(duì)照組治療后比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.O5)血脂(HDL-C)較對(duì)照組顯著性升高(P<0.05)(見(jiàn)表).

資料與方法現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四結(jié)

果現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四DIC(druginducedcholesasis)的主要特征是肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致的膽汁分泌與排泄障礙.與其他肝細(xì)胞損傷不同,DIC主要以血清中ALP升高為主,及GGT,5'-核苷酸酶水平升高,ALT與AST升高多不明顯或輕度升高.本研究病歷為臨床診斷為藥物源性膽汁淤積,有抗結(jié)核藥物,抗生素類(lèi),中藥等服藥史.討

論現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四臨床資料

服藥20天到一個(gè)月發(fā)病臨床表現(xiàn)為惡心,嘔吐,黃疸,小便赤黃,乏力,食欲減退,腹脹腹痛不明顯,經(jīng)病史,家族史,既往史及病毒血清學(xué)檢測(cè),自身免疫抗體檢測(cè),及彩超檢查,排除病毒性肝損傷,自身免疫性肝病,家族遺傳性膽汁淤積證?，F(xiàn)在是11頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四多烯磷脂酰膽堿是構(gòu)成所有細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜的重要組成部分.多烯磷脂酰膽堿進(jìn)人人機(jī)體后,能特異性地與肝細(xì)胞膜結(jié)合,起到穩(wěn)定、保護(hù)、修復(fù)肝細(xì)胞膜.促進(jìn)肝細(xì)胞再生,增加肝細(xì)胞膜對(duì)病毒、藥物、毒物和自由基的防御能力.實(shí)驗(yàn)證明,多烯磷脂酰膽堿能通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化而減輕肝細(xì)胞的損傷.多烯磷脂酰膽堿在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中,能降低肝臟的脂肪浸潤(rùn)和炎性反應(yīng),有促進(jìn)肝細(xì)胞再生、減少纖維化、增加免疫應(yīng)答等作用,討論現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四討論

UCDA用于臨床治療已有45年以上的歷史了,它是毒性最小的一種膽汁酸,可保護(hù)各種細(xì)胞膜免受其他毒性膽汁酸的侵害.UDCA需要長(zhǎng)期服用,如溶石治療需使用1～2年,而慢性膽汁淤積性疾病可能需要終身治療.膽汁淤積性肝病患者使用UDCA治療最長(zhǎng)可達(dá)12年以上.PBC患者對(duì)UDCA的耐受性良好,較常發(fā)生的副作用是暫時(shí)的腹瀉,可自行緩解.少數(shù)病例可能有較弱的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生,導(dǎo)致瘙癢加重,這種情況可通過(guò)減少劑量得到緩解.有報(bào)道患者長(zhǎng)期服用UDCA達(dá)18年久亦未發(fā)現(xiàn)副作用發(fā)生?，F(xiàn)在是13頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四討論

口服UDCA后,在空腸主要以非離子擴(kuò)散吸收,而后在回腸以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收.UDCA在肝臟中與甘氨酸、?；撬岬冉Y(jié)合后,分泌入膽管分支及小腸中,連續(xù)口服藥理劑量的UDCA(每日13～15mg/kg)后,可成為肝內(nèi)及體循環(huán)內(nèi)主要的膽酸,占總膽汁酸的比例可達(dá)40%～50%,最初的研究表明,UDCA具有改變膽汁酸池組成、保護(hù)肝細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、增加膽汁中碳酸氫鹽等作用?，F(xiàn)在是14頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四討論

最近的研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用于膽汁淤積性肝病中,UDCA作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子,有促進(jìn)受損肝細(xì)胞膽汁分泌功能,抑制肝細(xì)胞凋亡和細(xì)胞保護(hù)等作用.目前,UDCA已廣泛地應(yīng)用于治療各種膽汁淤積性肝病,大量研究表明UDCA能改善肝功能,尤其對(duì)于PBC患者有明確療效,能夠延長(zhǎng)生存期,改善預(yù)后.但UDCA用于治療PSC、ICP、CF、GVHD等相關(guān)肝病中,其對(duì)疾病的病程及生存率的積極作用尚未明確,有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四因此,本研究聯(lián)合使用熊去氧膽酸和易善復(fù)治療DIC治療結(jié)果顯示,HDL-C較對(duì)照組顯著性升高(P<0.05).因此,病因治療方法的基礎(chǔ)上,聯(lián)合使用熊去氧膽酸和多烯磷脂酰膽堿治療DIC患者,可以改善肝功和血脂代謝,是一種行之有效的治療方法,值得臨床推廣。

討論現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四生物膜的結(jié)構(gòu)糖蛋白膽固醇膜外液體環(huán)境糖酯類(lèi)糖類(lèi)胞漿鑲嵌蛋白質(zhì)表層蛋白質(zhì)磷脂雙分子層進(jìn)入體內(nèi)的異物或藥物等,很多都是首先作用于細(xì)胞膜,然后影響細(xì)胞內(nèi)的生理過(guò)程.膜中的磷脂減少或消失可明顯影響酶的生物活性現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）易善復(fù)直接修復(fù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四熊去氧膽酸的藥理作用促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其

重吸收通過(guò)依賴Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的機(jī)制促進(jìn)肝細(xì)胞的胞吐作用，使膽汁酸向膽小管排泌；競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽酸在回腸的重吸收，降低內(nèi)源性膽酸的濃度?，F(xiàn)在是19頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四BSEPMRP2AE2UDCA促進(jìn)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白插入膽小管膜

Cainflux,a-PKC

++p38Ras/Raf,Erk-1/2TUDCAMAPKBeuersetal.,Gastroenterology1996Kurzetal.,Gastroenterology2001現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四(二)、拮抗疏水性膽酸的細(xì)胞毒作用，保護(hù)肝細(xì)胞膜膽汁淤積時(shí)，滯留的各種疏水性膽酸發(fā)揮細(xì)胞毒作用。●親水的UDCA以甾體核與膜無(wú)極性區(qū)結(jié)合起到膜穩(wěn)定作用，保護(hù)富含膽固醇的肝細(xì)胞膜免受疏水性膽鹽的破壞?！衽cCDCA結(jié)合形成非毒性的微膠粒，CDCA處于中央，外層由UDCA組成，這樣UDCA便可阻斷CDCA對(duì)細(xì)胞膜的損害作用?，F(xiàn)在是21頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四(三)、抑制肝臟膽固醇的合成、促進(jìn)其轉(zhuǎn)化和排泄●UDCA可抑制肝中甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降?！裢瑫r(shí)UDCA可以保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)膽固醇的轉(zhuǎn)化和排泄，抑制腸道膽固醇的吸收?，F(xiàn)在是23頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四(四)、溶解膽固醇性結(jié)石●

UDCA降低甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，使脂肪酸在肝中轉(zhuǎn)化成膽固醇的速率明顯下降，減少膽汁中膽固醇及其酯的含量?！?/p>

UDCA可提高膽汁中磷脂的含量，使游離的膽固醇結(jié)晶成微膠粒狀態(tài)而溶解，從而起到溶石利膽的作用?，F(xiàn)在是24頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四(五)、免疫調(diào)節(jié)作用(六)、抑制細(xì)胞凋亡(七)、炎癥抑制作用(八)、清除自由基和抗氧化作用

現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四口服一定劑量?jī)?yōu)思弗后UDCA在膽汁中的水平現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四UDCA對(duì)膽汁酸池組成的影響經(jīng)UDCA治療3個(gè)月后，膽汁酸組成比例發(fā)生改變。每日劑量：12～16mg/kg體重（STIEHLetal.1980)膽汁中CDCA/UDCA的比例（%）治療前治療3個(gè)月后現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有30頁(yè)\編輯于星期四膽汁淤積性肝病慢性肝病(病毒性、酒精性、藥物性等)伴肝內(nèi)膽汁淤積原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)

脂肪肝膽固醇性結(jié)石各型肝炎膽汁返流性胃炎膽源性胰腺炎異體器官移植排異反應(yīng)適

應(yīng)

證現(xiàn)在是28頁(yè)\一