原發(fā)性肝癌綜合治療

原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，死亡率：惡性腫瘤中第三位，部分肝癌高發(fā)區(qū)第一位。我國(guó)每年約有13萬人死于肝癌，不治療，平均生存期僅為1-3個(gè)月早期發(fā)現(xiàn)并手術(shù)切除有可能做到根治。但能手術(shù)切除者僅為10%左右，非手術(shù)治療方法是目前治療肝癌的重要手段。第一頁(yè)，共57頁(yè)。目前常用的非手術(shù)治療方法經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療（TACE）、間質(zhì)毀損治療（經(jīng)皮無水酒精(PEI)或醋酸注射治療、射頻治療、微波治療、冷凍治療、高強(qiáng)度聚焦超聲治療）、放射治療（移動(dòng)照射技術(shù)、超分割放療、立體定向三維適形放療、放射性核素內(nèi)照射治療、近距離放療等）、免疫和生物治療，第二頁(yè)，共57頁(yè)。一、外科治療早期切除二期切除復(fù)發(fā)癌再切除肝移植。第三頁(yè)，共57頁(yè)。早期切除的前提是早期診斷?？稍诟呶Ｈ巳褐虚_展AFP及B超檢測(cè)。CO2超聲造影對(duì)小肝癌的檢出率可達(dá)95%[1,2]。二期切除：腫瘤縮小50%時(shí)方可進(jìn)行，距術(shù)前TACE的時(shí)間一般在2-3個(gè)月比較合適。肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，術(shù)后1個(gè)月及時(shí)行DSA檢查可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)癌。肝移植是治療肝癌的有效手段，患者需無門靜脈癌栓，無肝靜脈癌栓，無膽管癌栓，無肝門淋巴結(jié)和肝外臟器轉(zhuǎn)移。第四頁(yè)，共57頁(yè)。二、經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞肝動(dòng)脈灌注化療肝動(dòng)脈栓塞治療。第五頁(yè)，共57頁(yè)。1、TACE作用機(jī)制阻斷腫瘤的血供，使瘤體缺血而壞死，提高局部化療藥物濃度，增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，減輕毒副作用；控制腫瘤所致的出血；緩解腫瘤所致的頑固性疼痛；刺激機(jī)體的免疫反應(yīng)。第六頁(yè)，共57頁(yè)。2、TACE病例選擇：一般情況：①無明顯心、肺、腎器質(zhì)性病變，②肝功能正?；蜉p度損害，肝功能Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)；局部情況：①腫瘤多發(fā)，且分布在肝臟左右兩半，②腫瘤較大，瘤側(cè)肝臟未發(fā)生代償性增大，體積小于全肝的50%，③腫瘤較小，但有嚴(yán)重的肝硬化，全肝體積明顯縮?。虎芙?cè)肝臟門靜脈內(nèi)無癌栓，或雖有癌栓，但門靜脈支仍有血流通過；⑤肝內(nèi)膽管及肝外膽管內(nèi)無癌栓；⑥肝癌肝切除術(shù)后期腫瘤復(fù)發(fā)，病人不適宜或不愿意再次手術(shù)者。第七頁(yè)，共57頁(yè)。3、TACE禁忌癥嚴(yán)重肝、腎功能不全；嚴(yán)重黃疸門靜脈主干癌栓或主干被侵犯，完全阻塞時(shí)為絕對(duì)禁忌，仍有部分血流時(shí)為相對(duì)禁忌大量腹水；全身廣泛轉(zhuǎn)移；腫瘤已超過肝臟4/5第八頁(yè)，共57頁(yè)。TACE常用方案⑴、碘油抗癌藥物常規(guī)化療栓塞法⑵、夾心面包法⑶、肝節(jié)段動(dòng)脈化療栓塞：⑷、肝動(dòng)脈-門靜脈聯(lián)合療法⑸、肝動(dòng)脈與肝靜脈雙途徑療法：⑹、雙介入療法：第九頁(yè)，共57頁(yè)。TACE常用方案⑺、球囊導(dǎo)管阻塞法：⑻、升壓療法⑼、藥物微球栓塞治療：⑽、植入式藥盒：。⑾、熱化療：第十頁(yè)，共57頁(yè)。TACE療效：

腫瘤縮小，癥狀緩解，AFP下降，部分原先不能手術(shù)的患者可獲得二期手術(shù)機(jī)會(huì)。二者聯(lián)合應(yīng)用療效比單獨(dú)應(yīng)用要高許多。日本大宗病例統(tǒng)計(jì)，單純肝動(dòng)脈灌注化療的1、2年生存率為18-41.7%和10-16.1%，而肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)用的1、2年生存率為34.6-66.9%和33.8-42.0%。國(guó)內(nèi)林貴[7]等報(bào)道345例肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌，單純灌注化療組1年生存率11.1%，而化療加栓塞組為65.2%。第十一頁(yè)，共57頁(yè)。TACE并發(fā)癥和不足

嚴(yán)重栓塞后綜合癥、異位栓塞（膽囊栓塞、脾栓塞、肺栓塞）、上消化道出血、肝膿腫、肝破裂、穿刺部位血腫及下肢栓塞形成、造血系統(tǒng)并發(fā)癥。由于腫瘤的邊緣部分多由門靜脈供血，隨著腫瘤的增大門靜脈供血增多，大于5cm的肝癌幾乎全部是雙重供血，所以TACE后容易復(fù)發(fā)，且絕大多數(shù)在原腫塊邊緣部復(fù)發(fā)，限制了其遠(yuǎn)期療效。第十二頁(yè)，共57頁(yè)。三、超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)局部注射治療超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)局部注射治療包括無水乙醇注射、醋酸注射、熱鹽水注射和熱蒸餾水注射。PEI是由日本學(xué)者1983年首先采用，適用于治療直徑小于3cm的肝癌，其優(yōu)點(diǎn)為操作簡(jiǎn)便、安全、療效肯定、費(fèi)用低，目前已經(jīng)成為治療小肝癌的首選方法之一。第十三頁(yè)，共57頁(yè)。1、機(jī)制：無水乙醇是非特異性組織蛋白變性凝固劑，可使浸潤(rùn)區(qū)腫瘤壞死，在血供豐富區(qū)進(jìn)針，常可穿入腫瘤供應(yīng)血管，引起腫瘤血管栓塞，瘤細(xì)胞壞死。第十四頁(yè)，共57頁(yè)。2、方法：穿刺時(shí)患者平臥或左側(cè)臥位，用普通探頭檢查肝臟，確定穿刺點(diǎn)，常規(guī)消毒，局部麻醉，在超聲引導(dǎo)下，穿刺針穿入腫瘤近下緣，注射無水乙醇致乙醇沿血管向瘤外擴(kuò)散止，重復(fù)3-4次，然后再退針至未增強(qiáng)區(qū)，腫瘤直徑大于2cm時(shí)需多方向穿刺注射，至整個(gè)腫瘤均勻增強(qiáng)。第十五頁(yè)，共57頁(yè)。3、療效：江原正明：1、2、3年生存率分別為88.7%、66.5%、52.5%，Ishiih等：1、2、3、4年生存率分別為97.5%、86.2%、71.5%、48.5%；郭佳[9]等：腫瘤直徑小于3cm者1、3年生存率為98.1%和80.0%，直徑3-5的病人1、3年生存率為89.6%和42%。第十六頁(yè)，共57頁(yè)。4、不足和并發(fā)癥不足：對(duì)較大的肝癌療效不夠理想，部分血管豐富血流快的腫瘤可把注入的無水乙醇迅速?zèng)_走，而起不到殺瘤效果。并發(fā)癥：肝區(qū)疼痛、門靜脈血栓、自限性腹腔出血、相應(yīng)的肝功能改變、膽囊炎等。第十七頁(yè)，共57頁(yè)。5、其他注射療法醋酸注射療法、熱鹽水注射、熱蒸餾水注射療法與無水乙醇注射療法的適應(yīng)癥、治療方法相接近。由于醋酸的浸潤(rùn)穿透力比無水乙醇更強(qiáng)，浸潤(rùn)范圍更大，因此有人報(bào)道其療效優(yōu)于PEI，。李新豐[10]等用醋酸注射治療肝癌17例，近期有效率為88.2%，療效令人滿意，且副反應(yīng)也比注入無水乙醇小，但目前尚未見大樣本臨床報(bào)道。另外兩種方法的臨床療效有待于進(jìn)一步觀察。第十八頁(yè)，共57頁(yè)。四、射頻消融治療

20世紀(jì)80年代中期，日本學(xué)者開始了射頻消融治療肝腫瘤的探索，但當(dāng)時(shí)使用的是單電極，每次治療所能損毀的最大體積是1.6cm3。90年代意大利學(xué)者發(fā)明集束電極（多彈頭）射頻裝置，并用于肝腫瘤的治療，取得較好療效。第十九頁(yè)，共57頁(yè)。1、原理：

肝癌細(xì)胞對(duì)熱的耐受能力比正常組織細(xì)胞差，局部加溫至39-40度可使腫瘤細(xì)胞停止分裂，達(dá)到41-42度可殺死癌細(xì)胞或引起DNA損傷。射頻治療技術(shù)通過特制的射頻（460KHz）能激發(fā)組織細(xì)胞進(jìn)行等離子震蕩、離子相互撞擊產(chǎn)生熱量達(dá)80-100度，組織脫水導(dǎo)致局部凝固性壞死，同時(shí)腫瘤周圍血管凝固形成反應(yīng)帶，不能繼續(xù)向腫瘤供血，有利于防止轉(zhuǎn)移。經(jīng)過高溫作用滅活后的腫瘤組織細(xì)胞免疫表形變化，可充當(dāng)瘤苗發(fā)生特殊的抗腫瘤作用。第二十頁(yè)，共57頁(yè)。2、應(yīng)用途徑：B超或CT引導(dǎo)下使電極針經(jīng)皮膚插入到治療部位經(jīng)腹腔鏡途徑；經(jīng)手術(shù)途徑第二十一頁(yè)，共57頁(yè)。3、方法術(shù)前做超聲精確定位，射頻能量應(yīng)由小到大序貫治療，開始能量為20-30W，在10分鐘內(nèi)增加至90W，當(dāng)阻抗到999歐姆時(shí)，停止治療。瘤體小于5cm者可一次性完成治療直徑在3cm-5cm或大于5cm的腫瘤，不同側(cè)面同時(shí)插上數(shù)根射頻針，分時(shí)分批重復(fù)治療。射頻產(chǎn)生的固化灶范圍應(yīng)超過腫瘤邊界0.5-1cm.第二十二頁(yè)，共57頁(yè)。3、療效：

自覺癥狀明顯改善，瘤體血流中斷或消失，瘤體縮小，AFP降低或轉(zhuǎn)陰。國(guó)外Livraghi[11]等報(bào)道1年完全消融率52%-67%，1、3、5年生存率分別為96%、64%和40%。國(guó)內(nèi)張智堅(jiān)等[12]報(bào)道直徑小于5cm的肝癌射頻治療后完全凝固壞死率達(dá)85.9%，小肝癌AFP陰轉(zhuǎn)率75%-87.5%，總有效率86.9%-96.1%。第二十三頁(yè)，共57頁(yè)。5、并發(fā)癥：

主要由穿刺直接損傷組織臟器所引起，也可由射頻治療產(chǎn)生的高溫所至的熱損傷引起。常見癥狀有疼痛、發(fā)熱、氣胸、血?dú)庑亍ⅫS疸和服水、膽汁性腹膜炎、空腔臟器穿孔、肝膿腫等。第二十四頁(yè)，共57頁(yè)。五、微波治療

微波是一種高頻電磁波，頻率為300-30000MHz，波長(zhǎng)1-1000mm。自20世紀(jì)60年代應(yīng)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，80年代在腫瘤治療中得到廣泛應(yīng)用，近年來微波組織凝固治療肝癌受到廣泛重視和研究。第二十五頁(yè)，共57頁(yè)。1、原理：主要是利用熱效應(yīng)。腫瘤組織含水量高達(dá)89%，而正常組織一般為65%，微波使腫瘤組織內(nèi)極性分子高速震蕩互相摩擦產(chǎn)生熱能，在高水分和低水分組織界面處出現(xiàn)微波的滯留和熱點(diǎn)，瘤內(nèi)產(chǎn)生高熱，組織蛋白變性、凝固和壞死，殺滅癌細(xì)胞。另外，固化后的腫瘤可刺激宿主產(chǎn)生抗腫瘤免疫力，使宿主抗擊腫瘤細(xì)胞的攻擊能力明顯增強(qiáng)。第二十六頁(yè)，共57頁(yè)。2、途徑：開腹情況下微波刀切除或微波固化肝腫瘤，腹腔鏡下微波固化，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波固化肝腫瘤，方法選用要根據(jù)腫瘤的部位、大小、深度及病人對(duì)手術(shù)的耐受情況而定。第二十七頁(yè)，共57頁(yè)。3、方法14G穿刺針穿入腫塊內(nèi)，抽出針芯，導(dǎo)入微波天線，根據(jù)情況選擇不同功率、作用時(shí)間（功率30-60W，時(shí)間200-1800秒），多點(diǎn)多部位分段凝固治療，治療次數(shù)：直徑小于1.5cm者1-2次，大于1.5cm者3-4次。，一般每周2次。第二十八頁(yè)，共57頁(yè)。４、療效：

腫塊縮小，甲胎蛋白下降，全身情況明顯好轉(zhuǎn)，疼痛減輕，Seki等[13]

治療120例患者，，AFP轉(zhuǎn)至正常的占86.2%，腫瘤縮小占61.1%，總的５年生存率為78.3%。董寶瑋等[14]治療177例患者，92.4%的結(jié)節(jié)完全壞死，1-5年生存率分別為90.1%、76.9%、68.3%、64.2%和57.8%。第二十九頁(yè)，共57頁(yè)。５、并發(fā)癥：無嚴(yán)重并發(fā)癥。治療期間有上腹輕微熱感，部分有輕微的疼痛；治療后有輕微的低熱，轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶一過性增高。第三十頁(yè)，共57頁(yè)。六、冷凍治療

利用超低溫使腫瘤快速形成不可逆凝固性壞死冷凍區(qū)，可有效保存足夠肝組織，對(duì)臨近大血管損傷小，且可誘發(fā)機(jī)體免疫功能，因而簡(jiǎn)便安全。早期采用液氮為冷媒適用于術(shù)中應(yīng)用，近年來發(fā)展的氬氦靶向治療系統(tǒng)（氬氦刀）可在超聲或CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺治療。第三十一頁(yè)，共57頁(yè)。1、機(jī)制：

細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和冰晶的機(jī)械損傷；細(xì)胞脫水和皺縮，尤其是結(jié)合水減少，將改變蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)，產(chǎn)生聚合作用；細(xì)胞電解質(zhì)毒性濃縮和pH值改變；細(xì)胞膜脂蛋白成分變性；血流淤積和微血栓形成。第三十二頁(yè)，共57頁(yè)。2、氬氦刀治療機(jī)理：在接近氬氦刀的區(qū)域，溫度迅速下降至-140度左右，冰晶迅速在細(xì)胞內(nèi)外形成，其后解凍期內(nèi)包膜的破裂及再水化作用將導(dǎo)致細(xì)胞死亡，離氬氦刀稍遠(yuǎn)的區(qū)域溫度下降相對(duì)稍慢，冰晶將在微靜脈和微動(dòng)脈內(nèi)形成，因細(xì)胞壁阻礙細(xì)胞內(nèi)的冰晶形成，溶液將從形成的冰晶內(nèi)濾除，使得細(xì)胞間液張力過強(qiáng)，未冷凍的周圍肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞將脫水以平衡，由此造成的化合物梯度將引起血管的膨脹，并在解凍期造成微血管的破裂，這樣給細(xì)胞造成的短期缺氧將造成靶區(qū)內(nèi)幸存的細(xì)胞死亡。第三十三頁(yè)，共57頁(yè)。3、方法：B超探頭行腫瘤術(shù)前定位，穿刺針----金屬導(dǎo)絲----鞘管套----氬氦刀順著穿刺鞘插入腫瘤固定開啟氬氦刀，刀尖區(qū)應(yīng)在1分鐘內(nèi)降至-120度以下，持續(xù)冷凍15-20min,冰球范圍超過腫瘤邊緣1cm以上，開啟氦氣加熱，溫度加熱至30度以上，再重復(fù)一次冷-熱循環(huán)，結(jié)束后B超引導(dǎo)下以明膠海綿及止血生物膠填塞穿刺道止血。第三十四頁(yè)，共57頁(yè)。4、療效：

張積仁等[15]

，直徑小于3cm的腫瘤術(shù)后增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化，直徑大于3cm的腫塊90%被破壞，AFP均有下降，半數(shù)恢復(fù)正常。張傳珉[16]等，1、3、5年生存率分別為73.6%、43.1%和10.3%，70.1%的患者病灶縮小，。第三十五頁(yè)，共57頁(yè)。5、并發(fā)癥：

術(shù)中術(shù)后肝腫瘤出血；急性肌紅蛋白尿；溫度過低出現(xiàn)寒戰(zhàn)甚至冷休克；膽瘺、氣胸、腸瘺等肝臟周圍組織損傷后出現(xiàn)的并發(fā)癥。第三十六頁(yè)，共57頁(yè)。七、高強(qiáng)度聚焦超聲治療高強(qiáng)度聚焦超聲是近年來發(fā)展起來的高溫治療腫瘤的新技術(shù)，是一種利用既能聚焦定位又能瞬間產(chǎn)生高溫的超聲加熱裝置，其英文縮寫為HIFU(highintensityfocusedultrosound,)，國(guó)內(nèi)稱之為“海扶”刀。第三十七頁(yè)，共57頁(yè)。1、原理：

超聲波的可聚集性和軟組織穿透性焦點(diǎn)區(qū)高能量超聲產(chǎn)生瞬間高溫效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)和聲化學(xué)效應(yīng)等復(fù)合效應(yīng)使靶區(qū)內(nèi)組織完全毀損熱效應(yīng)是最重要的效應(yīng)，空化效應(yīng)是破壞細(xì)胞的另一主要作用機(jī)理，該效應(yīng)通過HIFU焦點(diǎn)處產(chǎn)生的強(qiáng)烈正負(fù)壓力破壞細(xì)胞的膜性結(jié)構(gòu)（細(xì)胞膜、核膜），將腫瘤細(xì)胞撕裂成碎片，從而殺死腫瘤細(xì)胞。第三十八頁(yè)，共57頁(yè)。2、方法：B超探頭定向移動(dòng)，將病灶分為多個(gè)不同的連續(xù)切面，治療探頭作X、Y、Z軸方向的運(yùn)動(dòng)，由深到淺治療各個(gè)切面內(nèi)靶組織，每次交叉覆蓋1/5，直至全部覆蓋預(yù)定靶區(qū)，治療范圍超過腫瘤邊界1cm.。第三十九頁(yè)，共57頁(yè)。3、治療效果：

。Yang[17]

等，56只肝癌大鼠，第3、7、14、21、28天腫瘤抑制率分別為：65.4%、88.2%、92.1%、89.1%、93.1%，重慶醫(yī)科大學(xué)，治療123例肝癌，60%有癌灶縮小，穿刺活檢有效率達(dá)97%，92%伴AFP下降，局部復(fù)發(fā)率11%，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。第四十頁(yè)，共57頁(yè)。4、并發(fā)癥和不足并發(fā)癥：無嚴(yán)重并發(fā)癥，常見一過性肝酶升高。不足：超聲聚焦區(qū)域小，治療腫瘤需反復(fù)多次進(jìn)行，由于肋骨和胃腸等臟器對(duì)高強(qiáng)度超聲的吸收和反射，使治療入路受到限制。第四十一頁(yè)，共57頁(yè)。八、放射治療外放射治療放射性核素內(nèi)照射治療近距離治療第四十二頁(yè)，共57頁(yè)。1、外放射治療

常規(guī)的單純外放療對(duì)原發(fā)行肝癌的療效不佳，近年來，由于移動(dòng)照射技術(shù)，超分割放射技術(shù)、立體定向三維適形放射治療技術(shù)的應(yīng)用，肝癌的放射治療得到較大發(fā)展。第四十三頁(yè)，共57頁(yè)。超分割放射技術(shù)超分割放射技術(shù)則改變了每天照射一次的放療方案，改為一天照射兩次，中間間隔6小時(shí)，并加大了單次照射劑量，多與肝動(dòng)脈化療合用，有文獻(xiàn)報(bào)道[19]，該方法的1、3、5年生存率為90.8%，63.1%、23.1%，明顯高于常規(guī)放射治療結(jié)合肝動(dòng)脈化療。第四十四頁(yè)，共57頁(yè)。移動(dòng)照射技術(shù)移動(dòng)照射技術(shù)即將整個(gè)放射野分區(qū)輪番照射，在肝癌的治療中一般不單獨(dú)應(yīng)用，多結(jié)合健脾理氣的中藥治療，或結(jié)合TACE，療效比單純放射治療或TACE要高。有文獻(xiàn)報(bào)道[18]，二者結(jié)合治療原發(fā)性肝癌的有效率為40.4-66.7%，3年生存率21.4-81.0%，可以有效的控制大肝癌第四十五頁(yè)，共57頁(yè)。立體定向三維適形放射治療立體定向三維適形放射治療技術(shù)使射線從三維方向上進(jìn)行非共面多野投照，提高靶區(qū)精確性并確保靶區(qū)劑量分布均勻，可提高靶區(qū)劑量，降低正常組織照射量，從而提高局部控制率，降低并發(fā)癥的發(fā)生。第四十六頁(yè)，共57頁(yè)。2、放射性核素內(nèi)照射治療肝癌內(nèi)照射治療是指利用碘油或微球等物質(zhì)作為放射性核素的載體，將放射性核素微球注入癌腫病灶區(qū)域，從腫瘤內(nèi)部進(jìn)行放射治療。第四十七頁(yè)，共57頁(yè)。原理放射性核素微球平均直徑22微米，經(jīng)動(dòng)脈進(jìn)入腫瘤后對(duì)腫瘤有栓塞治療的作用核素發(fā)出的的射線在組織中的穿透距離約1cm,在腫瘤內(nèi)可殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)腫瘤外的正常肝組織的照射量很低，第四十八頁(yè)，共57頁(yè)。方法通過選擇性動(dòng)脈插管通過超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射第四十九頁(yè)，共57頁(yè)。常用的放射性核素：90Y、32P、125I、131I、186Re、188Re90Y、32P通常以玻璃微球?yàn)檩d體，125I、131I、186Re、188Re常與碘油混合或與單克隆抗體結(jié)合。第五十頁(yè)，共57頁(yè)。療效：

Yan[22]

等90Y玻璃微球半年后14例患者生存，1年生存率30%。嚴(yán)律南[23]等32P玻璃微球1-3個(gè)月腫瘤縮小50%者17例，6、18、24個(gè)月生存率分別為75%、54%、33%。Risse[24]等攜131I的碘油，一次治療后有效率35%。Maini[25]等131I標(biāo)記碘油和明膠海綿2年內(nèi)5個(gè)腫瘤縮小，7個(gè)無惡化，2年生存率70%。第五十一頁(yè)，共57頁(yè)。并發(fā)癥和不足并發(fā)癥：①肺損害：放射性微球通過肝動(dòng)-