抑郁相關(guān)疼痛機(jī)制性治療

目錄抑郁障礙與疼痛概述抑郁障礙與疼痛病理生理相關(guān)機(jī)制抑郁障礙相關(guān)疼痛臨床診療第一頁，共38頁?！疤弁词且环N由急性或潛在組織損傷引起的或以這些損傷來描述的不愉快的感覺及情感體驗”“疼痛是繼血壓、體溫、呼吸、脈搏、之后的第5大生命體征”——第10屆國際疼痛大會共識疼痛定義第二頁，共38頁。疼痛分類急性疼痛慢性疼痛傷害感受性疼痛神經(jīng)病理性疼痛病理生理學(xué)角度疼痛持續(xù)時間第三頁，共38頁。慢性疼痛在疼痛中發(fā)病率最高慢性疼痛是人群中比較常見的問題，是人們就醫(yī)最常見的原因之一慢性疼痛的發(fā)生率羅秋華,等.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.2000;27(4):219-222.第四頁，共38頁。慢性疼痛的病因及發(fā)病機(jī)制羅秋華,等.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.2000;27(4):219-222.疼痛作為一個癥狀綜合征，其病因非常復(fù)雜，既可以是軀體疾病所致，也可以由精神疾病引起疼痛的病理機(jī)制包括心理機(jī)制和生理機(jī)制大多數(shù)疼痛研究者一致認(rèn)為心理因素或精神因素在慢性疼痛的發(fā)生、發(fā)展、持續(xù)或加重中起著關(guān)鍵性作用第五頁，共38頁。慢性疼痛在抑郁患者中常見抑郁患者的比例(%)SilversteinB.AmJPsychiatry.1999;156(3):480-482.第六頁，共38頁。疼痛→抑郁抑郁→疼痛疼痛?抑郁疼痛→抑郁→更多的疼痛羅秋華,等.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.2000;27(4):219-222.疼痛與抑郁之間關(guān)系密切第七頁，共38頁。抑郁癥在慢性疼痛人群中的發(fā)生率非常高，比在慢性內(nèi)科疾病患者中高，是普通人群的3倍以上慢性疼痛患者臨床上可診斷為抑郁癥的發(fā)生率是30-60%若僅考慮重性抑郁癥時，其發(fā)生率為8-50%慢性疼痛的抑郁發(fā)生率30-60%羅秋華,等.國外醫(yī)學(xué)精神病學(xué)分冊.2000;27(4):219-222.疼痛是抑郁癥患者常見軀體癥狀第八頁，共38頁。抑郁癥患者中35%患者不伴有疼痛65%患者伴有疼痛研究表明抑郁伴有的疼痛癥狀包括：頭痛背痛頸痛四肢/關(guān)節(jié)痛胸痛骨盆疼痛腹痛全身痛14項有關(guān)抑郁癥伴發(fā)疼痛的研究的平均發(fā)生率發(fā)生率不受精神科專業(yè)機(jī)構(gòu)、初級保健機(jī)構(gòu)的影響抑郁障礙患者疼痛的發(fā)生率高BairMJ,etal.ArchInternMed.2003;163:2433-2445.第九頁，共38頁。抑郁障礙相關(guān)疼痛同時存在

嚴(yán)重影響患者社會功能不能工作的比例(%)駱艷麗.中華神經(jīng)科雜志.2007;2:123-125.第十頁，共38頁。疼痛影響抑郁障礙治療結(jié)局55-85歲人群的3年縱向調(diào)查獲得臨床治愈的抑郁癥患者(%)疼痛與抑郁癥密切相關(guān)，需要加強(qiáng)治療措施GeerlingsSW.etal.SocPsychiairEpidemiol.2002;37:23-30.單純抑郁癥患者抑郁癥伴隨疼痛患者(n=102)(n=119)第十一頁，共38頁。疼痛是伴有實質(zhì)性或潛在性組織損傷而引起的一種不愉快感覺或精神體驗慢性疼痛在疼痛中最常見，疼痛與抑郁障礙高度相關(guān)抑郁障礙患者疼痛的發(fā)生率高疼痛是抑郁障礙常見軀體癥狀小結(jié)第十二頁，共38頁。目錄抑郁障礙與疼痛概述抑郁障礙與疼痛病理生理相關(guān)機(jī)制抑郁障礙相關(guān)疼痛臨床診療第十三頁，共38頁。疼痛和抑郁存在共同的致病基礎(chǔ)羅秋華,等.國外醫(yī)學(xué).精神病學(xué)分冊.2000;27(4):219-222.血清及尿中的褪黑素水平低腦脊液中的5-HIAA低血小板單胺氧化酶低皮質(zhì)醇分泌亢進(jìn)睡眠腦電圖中的快眼動睡眠潛伏期縮短腦脊液中內(nèi)啡肽因子I水平正?；蛟龈摺谑捻摚?8頁。StahlSM.JClinPsychiatry.2002;63:382-3835-HT和NE缺乏是抑郁焦慮障礙的生化基礎(chǔ)，

也是各種軀體癥狀的生化基礎(chǔ)額葉皮層下丘腦小腦基底節(jié)邊緣區(qū)睡眠中樞中縫核藍(lán)斑5-HTNE5-HT能神經(jīng)元主要集中在中腦的中縫核NE能神經(jīng)元主要集中在藍(lán)斑5-HT和NE能神經(jīng)元的上行神經(jīng)纖維多相伴投射腦部的共同區(qū)域有些投射部位卻不同，如5-HT能神經(jīng)纖維投射到基底節(jié)（調(diào)節(jié)運(yùn)動）和睡眠中樞（調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律）

，NE能神經(jīng)纖維投射到額葉皮層（調(diào)節(jié)認(rèn)知功能和注意力）和小腦（調(diào)節(jié)精細(xì)運(yùn)動）

5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元下行神經(jīng)纖維抑制消化器官和骨骼肌肉系統(tǒng)感覺的上行傳遞，調(diào)節(jié)痛覺的產(chǎn)生第十五頁，共38頁。5-HT和/或NE耗竭是疼痛產(chǎn)生的主要原因FieldsHL,etal.AnnRevNeuro.1991;14:219–245ACC：前扣帶回；

PAG：導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)

(5-HT);DLPT：腦橋被蓋背外側(cè)(NE);RVM：延髓頭端內(nèi)側(cè)區(qū)；T:丘腦;H:下丘腦延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)(RVM)有兩種細(xì)胞：“oncells”,易化痛覺“offcells”，抑制痛覺，這些細(xì)胞正常情況下抑制對周圍刺激的感知；當(dāng)5-HT和/或NE耗竭時這種抑制作用減弱導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)

下行調(diào)節(jié)機(jī)制---間接控制脊髓后角的疼痛傳導(dǎo)杏仁核疼痛易化疼痛抑制ACCTHPAGDLPT后角RVM第十六頁，共38頁。增強(qiáng)NE和5-HT功能可抑制疼痛BlierP,AbbotFV.JPsychiatryNeurosci.2001;26:37–43.前額葉皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)5-羥色胺通路去甲腎上腺素通路藍(lán)斑中縫核神經(jīng)病理性疼痛與痛覺上行通路的興奮增強(qiáng)和抑制降低有關(guān)下行通路調(diào)節(jié)上傳信號NE和5-HT是痛覺下行抑制通路的主要神經(jīng)遞質(zhì)增強(qiáng)NE和5-HT功能可以加強(qiáng)中樞的疼痛抑制第十七頁，共38頁。疼痛與抑郁有共同的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)5-HT和NE缺乏是抑郁焦慮障礙的生化基礎(chǔ)，也是疼痛產(chǎn)生的主要原因增強(qiáng)NE和5-HT功能可抑制疼痛小結(jié)第十八頁，共38頁。目錄抑郁障礙與疼痛概述抑郁障礙與疼痛病理生理相關(guān)機(jī)制抑郁障礙相關(guān)疼痛臨床診療第十九頁，共38頁。抑郁障礙相關(guān)疼痛的臨床特征123抑郁的嚴(yán)重程度與疼痛的嚴(yán)重程度相關(guān)，有疼痛癥狀患者比沒有疼痛患者的抑郁程度更重抑郁和疼痛癥狀的患者，抑郁和疼痛癥狀加重時，兩者之間的聯(lián)系會更加明顯疼痛和抑郁的存在，嚴(yán)重影響患者的社會功能駱艷麗.中華神經(jīng)科雜志.2007;2:123-125第二十頁，共38頁。抑郁障礙相關(guān)疼痛診療注意事項駱艷麗.中華神經(jīng)科雜志.2007;2:123-125不能盲目將軀體癥狀與某些可能的器質(zhì)性疾病聯(lián)系起來，易導(dǎo)致誤診漏診抑郁癥患者最常見的主訴，即軀體不適癥狀，是正確診療重要影響因素50%抑郁患者只有軀體不適主訴，其中60%的軀體癥狀與疼痛相關(guān)抑郁患者軀體主訴多，如乏力、失眠和疼痛，多與器質(zhì)性疾病無關(guān)患者的軀體主訴，尤其是疼痛，極易影響對抑郁的識別第二十一頁，共38頁。抑郁障礙相關(guān)疼痛治療原則030201對疼痛加以識別防止抑郁障礙的漏診明確診斷具有抑郁障礙和疼痛的患者，應(yīng)該選擇更有效的治療方法，有效緩解疼痛和抑郁提高患者的生活質(zhì)量，及早恢復(fù)患者社會功能駱艷麗.中華神經(jīng)科雜志.2007;2:123-125第二十二頁，共38頁。臨床常用治療抑郁障礙相關(guān)疼痛的藥物123三環(huán)類抗抑郁藥物SSRIs類藥物SNRI類藥物：文拉法辛、度洛西汀駱艷麗.中華神經(jīng)科雜志.2007;2:123-125第二十三頁，共38頁。疼痛性軀體癥狀對SSRIs治療的反應(yīng)差A(yù)RTIST=ARandomizedTrialInvestigatingSSRITreatment積極情緒抑郁情緒ARTIST研究顯示：抑郁的情緒障礙和軀體癥狀對SSRI類抗抑郁藥物的反應(yīng)不同，伴疼痛性軀體癥狀的患者對治療的反應(yīng)差GrecoT,etal.JGenInternMed.2004;19(8):813-818.第二十四頁，共38頁。SNRIs通過雙通道作用治療疼痛療效好NE和5-HT下行纖維投射到痛覺的傳入神經(jīng)元，直接或間接抑制痛覺的傳入抑郁焦慮障礙患者的NE和5-HT遞質(zhì)減少，對痛覺上行傳導(dǎo)的抑制作用減弱，因此軀體疼痛癥狀較多SNRI通過抑制NE和5-HT的再攝取，提高其濃度，從而改善疼痛癥狀司天梅,主譯.《Stahl精神藥理學(xué)精要—神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用》第3版.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.北京.2011;679-680第二十五頁，共38頁。存在相關(guān)癥狀的患者比例62例抑郁癥患者的訪談評定結(jié)果顯示抑郁患者伴發(fā)癥狀中，頭痛所占比例最高，高達(dá)35.5%季建林,王虹.中國心理衛(wèi)生雜志.2002;16(9):605-608.頭痛是最常見的抑郁相關(guān)性疼痛第二十六頁，共38頁。度洛西汀治療抑郁患者頭痛效果不佳28天內(nèi)頭痛發(fā)作平均天數(shù)(天)TaylorAP.Headache.2007;47:1200-1203.一項度洛西汀治療頭痛的回顧性研究，65例患者服用度洛西汀治療頭痛，度洛西汀30-90mg,qd.，療程至少2個月，評價患者頭痛改善情況，結(jié)果顯示，正常組頭痛改善平均天數(shù)僅2.88天，抑郁組頭痛改善平均天數(shù)為2.75天，治療2個月后，頭痛改善療效不佳治療前治療2個月后度洛西汀治療2個月后頭痛改善情況P=0.21P=0.57P=0.03P=0.30P=0.07*****###*正常組：無抑郁焦慮患者；**焦慮組：單純焦慮患者和焦慮合并抑郁患者；***非焦慮組：單純抑郁和無抑郁焦慮患者；#抑郁組：單純抑郁和焦慮合并抑郁患者；##非抑郁組：單純焦慮和無抑郁焦慮患者*第二十七頁，共38頁。COMPARE研究結(jié)果表明：

文拉法辛改善抑郁癥狀同時，更好改善疼痛癥狀*P0.001vs.安慰劑.?P<0.01vs.對照藥.?P<0.05vs.對照藥.§P<0.001vs.對照藥.軀體癥狀：頭痛背痛肌肉痛喪失精力疲乏對31個雙盲隨機(jī)對照研究的原始資料的合并分析*?*?**?***§*§*文拉法辛(n=3,273)SSRIs(n=3,217)安慰劑(n=932)有癥狀改善的患者(總體軀體癥狀條目得分=0)%(氟西汀,帕羅西汀,舍曲林,西酞普蘭,氟伏沙明).EntsuahR,YishengL.Presentedat:APAAnnualMeeting;May17-22,2003;SanFrancisco,Calif.第二十八頁，共38頁。文拉法辛有效預(yù)防偏頭痛一項回顧性、開放性研究,入組56個CTTH病人和114個偏頭痛病人，之前使用過平均5種(0-18種)預(yù)防頭痛藥物，均顯示無效。文拉法辛XR劑量從37.5mg/d開始，平均有效劑量為150mg/d平均每月發(fā)作次數(shù)頭痛發(fā)作中重度頭痛發(fā)作P<0.0001P<0.001偏頭痛患者LeonC.Headache2000;40:572-580第二十九頁，共38頁。頭痛發(fā)作中重度頭痛發(fā)作P<0.0001P<0.001緊張性頭痛患者平均每月發(fā)作次數(shù)LeonC.Headache2000;40:572-580.一項回顧性、開放性研究,入組56個CTTH患者和114個偏頭痛患者，之前使用過平均5種(0-18種)預(yù)防頭痛藥物，均顯示無效。文拉法辛XR劑量從37.5mg/d開始，平均有效劑量為150mg/d文拉法辛有效預(yù)防緊張性頭痛第三十頁，共38頁。文拉法辛在其他各類疼痛治療中的應(yīng)用文拉法辛治療各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)性痛（如糖尿病神經(jīng)病變、多發(fā)性神經(jīng)病、乳腺癌治療后、皰疹性神經(jīng)痛和非典型面痛）的隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，結(jié)果顯示疼痛癥狀不同程度緩解部分研究報道了文拉法辛用于纖維肌痛、慢性背痛、乳房切除術(shù)后疼痛綜合征治療1RowbothamMC,Pain.2005;113(1-2):248.2SindrupSH,Neurology.2003;60:1284-1289.3TasmuthT,EuroJPain.2002;6:17-24.第三十一頁，共38頁。文拉法辛有效改善各種疼痛文獻(xiàn)患者類型隨訪時間分組、給藥劑量患者例數(shù)結(jié)果SindrupSH20031痛性多神經(jīng)病變4周三交叉研究安慰劑文拉法辛225mg/kg丙咪嗪150mg29與安慰劑組相比，文拉法辛治療后，可顯著降低患者的疼痛總和評分（P=0.004）、疼痛發(fā)作評分（P=0.015）、持續(xù)疼痛評分（P=0.0042）以及壓痛評分（P=0.011），全面改善患者的疼痛癥狀RowbothamMC20042痛性糖尿病性神經(jīng)病變6周安慰劑文拉法辛75mg/d文拉法辛150-225mg/d818282與安慰劑組相比，文拉法辛治療后，可顯著降低VAS疼痛強(qiáng)度評分（P<0.001），顯著降低疼痛強(qiáng)度TasmuthT20023乳腺癌治療伴隨的神經(jīng)痛10周交叉研究：文拉法辛37.5mg/d其中11例增加劑量至75mg/d安慰劑13與安慰劑組相比，文拉法辛治療后，可顯著緩解患者疼痛癥狀（P<0.05），降低患者疼痛強(qiáng)度（P<0.05）以及運(yùn)動中的疼痛強(qiáng)度（P<0.01）ForssellH20044非典型性面痛4周，洗脫2周后再交叉給藥4周交叉研究：文拉法辛（每周期前兩周37.5mg/d，后兩周75mg/d）安慰劑1515與安慰劑組相比，文拉法辛治療后，可顯著緩解患者疼痛癥狀（P<0.010）1.SindrupSH,etal.Neurology,2003;60:1284-12892.RowbothamMC,etal.Pain,2004;110:697-7063.TasmuthT,etal.EurJ

Pain,2002;6(1):17-244.ForssellH,etal.JOrofacPain,2004;18(2):131-137第三十二頁，共38頁。文拉法辛有效改善各種疼痛文獻(xiàn)患者類型隨訪時間分組、給藥劑量患者例數(shù)結(jié)果SullivanM20091骨關(guān)節(jié)痛10周文拉法辛150-225mg/d18與給藥前相比，文拉法辛治療可顯著降低BPI評分（P=0.03），提高疼痛緩解30%以上的患者比例達(dá)50%LeeH20032功能性胸痛4周安慰劑組文拉法辛75mg/d2122與安慰劑相比，文拉法辛治療顯著提高癥狀緩解大于50%的患者比例（P<0.001）AmrYM20103乳腺切除術(shù)后疼痛6個月安慰劑加巴噴丁300mg/d文拉法辛37.5mg/d505050與加巴噴丁和對照組相比，文拉法辛治療可顯著降低疼痛評分（vs加巴噴丁，P<0.0001；vs對照組，P<0.0001）ReubenSS20044乳腺切除術(shù)后疼痛6個月對照組文拉法辛75mg/d4748與對照組相比，文拉法辛治療后，顯著改善患者的胸壁痛（P=0.0002）、手臂痛（P=0.003）和腋痛（P=0.0009）1.SullivanM,etal.PainMed,2009;10(5):806-8122.LeeH,etal.AmJGastroenterol,2010;105:1504-15123.AmrYM,YousefA.ClinJPain,2010;26(5):381-3854.ReubenSS,etal.JPainSymptomManage,2004;27:133-139第三十三頁，共38頁。指南推薦：

文拉法辛是神經(jīng)病理性疼痛的一線用藥EFNS（歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)盟）指南（2010）：SNRIs（如