碳氧鍵和碳硫鍵的合成優(yōu)秀公開課

-氧鍵和碳-硫鍵的合成

有機(jī)合成藥物中除碳-碳鍵和碳-氮鍵外，還有許多以醇、醚、酯以及以羰基等官能團(tuán)形式存在的碳-氧鍵和碳-硫鍵。這些化學(xué)鍵的存在，既可以構(gòu)成藥物的基本骨架，也可以改變藥物的親酯性能或親水性能。比如有些碳-氧鍵是藥物分子結(jié)構(gòu)必需的(如醚鍵)，也有的碳-氧鍵是為了改變藥物的吸收、分布或消除，優(yōu)化藥物的生物利用度(如酯鍵或羧基等)。例：酯化反應(yīng)：氯霉素酯化氯霉素棕櫚酸酯(無味氯霉索)

羧芐青霉素易被胃酸分解，不能口服。而其茚滿酯不被胃酸分解，可口服。乙酰水楊酸和水楊酸正己醇酯在消化道中吸收，到血液中再分解成水楊酸，發(fā)揮藥效。3.1碳-氧鍵的合成一、醇鍵的形成在一個(gè)化學(xué)合成藥物或者中間體中經(jīng)常含有羥基。羥基可以增加藥物的極性，改變藥物分子在體內(nèi)的分布。藥物合成中間體通過引入羥基形成各種其他的官能團(tuán)。例如：形成羥基再消除可以改變雙鍵在分子中的位置；也可以通過引入羥基再氧化使相應(yīng)的碳轉(zhuǎn)變?yōu)轸然?；還可以通過引入羥基而形成手性分子等。本章只討論通過形成新的碳-氧化學(xué)鍵而形成羥基的情況，不討論對于通過含氧原子官能團(tuán)轉(zhuǎn)換形成羥基的情況。

降壓藥物肼屈嗪(hydralazine)中間體羥基苯酞的合成，是先將苯酞用氯氣氯化，再水解得到。肼屈嗪2．含氮化合物的脫氨基芳香胺與亞硝酸鈉作用生成的重氮鹽很容易分解，在酸性溶液中加熱重氮鹽，重氮基可以被羥基取代，常用的重氮鹽是硫酸氫重氮鹽，分解反應(yīng)一般在硫酸溶液中進(jìn)行。這個(gè)方法廣泛使用于制備酚類化合物，特別是制備定位關(guān)系不易得到的酚。例如間硝基苯酚的合成。

此反應(yīng)一般在40～50%的硫酸溶液中進(jìn)行，否則，生成的酚與未起反應(yīng)的重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng)。重氮鹽酸鹽不適用于這個(gè)反應(yīng)。有機(jī)合成中常通過生成重氮鹽的途徑使氨基轉(zhuǎn)變成羥基，以此制備一些不能由芳香族磺酸鹽堿熔而制得的酚類。3．羥基加成到烯烴烯烴加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工業(yè)價(jià)值。不對稱烯烴加水時(shí)，羥基都是連在雙鍵中含氫較少的碳原子上。肩并肩重疊形成p鍵.p鍵重疊程度較小,鍵較不牢固不能自由旋轉(zhuǎn).p電子云分散，流動(dòng)性大，易受外電場影響而變形，致使p鍵極化度較大。這就是烯烴分子中的雙鍵易發(fā)生反應(yīng)的緣故。

加次鹵酸（X2+H2O）

CH3-CH=CH2+Cl2+H2O———>

CH3-CH—CH2 (Cl-OH) OHCl

加水：通常烯烴不易與水直接反應(yīng)，但在硫酸等強(qiáng)酸存在下，烯烴可與水加成生成醇。加成時(shí)遵循馬氏規(guī)則。

CH3-CH=CH2+H2O———>CH3-CH-CH3

OH

再比如合成抗病毒藥物茚地那韋(indinavirsulfate)的關(guān)鍵起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氫-1H-2-茚醇的制備，以1H-茚為原料與溴和水反應(yīng)得到中間體，然后再經(jīng)環(huán)合保護(hù)構(gòu)型轉(zhuǎn)換生成。例如強(qiáng)心藥辛胺醇(heptaminol)的制備。(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氫-1H-2-茚醇1H-茚(2)有機(jī)過氧酸及其酯類：有機(jī)過酸的應(yīng)用主要是雙鍵環(huán)氧化和羥基化，以及把羧基轉(zhuǎn)化成酯基。常用的有機(jī)過氧酸：過氧甲酸、過氧乙酸、過氧苯甲酸、過氧三氟乙酸等。2(3)Grignard反應(yīng)MECHANISM例如甾體激素藥物羥孕酮(hydroxyprogesterone)和美屈孕酮(medrogostone)中間體的合成。

降壓藥甲基多巴的一條合成工藝就是通過烯烴環(huán)氧化得到中間體，然后再進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成。環(huán)氧→酯

烯烴用過氧酸氧化形成環(huán)氧化合物，不經(jīng)過分離直接進(jìn)行水解，得到反式1,2-二醇。RCR'CHR''+

O3RCR'OCOOHR''H2OZn/H++

H2O2RCOR'+OCHR''臭氧化物（4）氧化成其它化合物

為避免產(chǎn)物中的醛被H2O2氧化，通常在鋅粉＋醋酸或H2/Pt存在下分解臭氧化物。H2O臭氧氧化

烯烴經(jīng)臭氧氧化，然后還原水解，是有機(jī)物確定雙鍵位置的經(jīng)典方法，其機(jī)理公認(rèn)的是由Griegee(克里吉)提出的機(jī)理：過氧化物氧化COOCH325．其他方法的羥基生成反應(yīng)

(1)烯烴的氧化烯烴用KMnO4或OsO4氧化例：KMnO4的氧化反應(yīng)

KMnO4在一般有機(jī)溶劑中不溶，多在水溶性介質(zhì)和與水混溶的有機(jī)共溶劑中進(jìn)行。如乙醇、叔丁醇、丙酮、吡啶和乙酸，有時(shí)可加一些乳化劑。還可利用相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）。在較強(qiáng)的堿性條件下——可以生成順式二醇化合物再例如環(huán)己烯用OsO4氧化生成順式1,2-環(huán)己二醇。

糖皮質(zhì)激素曲安奈德(triamcinoIoneacetonide)合成中間體的C16位和C17位順式二羥基就是由雙鍵用OsO4氧化而得。MECHANISM由1-甲基環(huán)己烯可以合成2-甲基-1-環(huán)戊醇。

治療皮膚病藥物丁苯羥酸(bufexamac)中間體的制備，是將l-溴丁烷和對羥基苯乙酮在碳酸鉀存在下醚化。

國產(chǎn)抗癌藥嘧啶苯芥(uraphetin)以對乙酰氨基苯酚為原料，首先與氯乙酸乙酯進(jìn)行酚羥基烴化，得到中間體，然后再經(jīng)甲?；?、環(huán)合、氮原子上羥乙基化和氯化等步驟得到日標(biāo)化合物。2．醇加成到烯烴醇在堿性條件下與烯烴加成生成醚，一般情況下加成符合馬氏規(guī)則。丙烯腈在堿性條件下先與水進(jìn)行加成得到氰基乙醇（反馬氏規(guī)則，為什么？），產(chǎn)物再與另一分子丙烯腈加成生成2,2’-氰基乙醚，其可用于制備利膽藥二羥基二丁基醚(dihydroxydibutylether)。

3．醇與環(huán)氧化合物作用環(huán)氧化合物容易與醇發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，生成羥基醚。開環(huán)反應(yīng)可以被酸或堿催化，而且酸及堿催化開環(huán)的反應(yīng)過程是不相同的，因此往往生成不同的產(chǎn)物。

2,6-二甲基苯酚與環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成抗心律失常藥物美西律(mexiletine)的中間體。β-阻斷劑類心血管藥物，大部分都是酚羥基與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)生成醚鍵。例如抗高血壓藥物美托洛爾(metoprolol)中間體的合成。4.鹵代烴與醇鈉反應(yīng)(Williamsonreaction)：鹵代烴與醇鈉在無水條件下反應(yīng)生成醚。5.PTC反應(yīng)利用相轉(zhuǎn)移催化能合成醚類。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質(zhì)子而形成負(fù)離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉(zhuǎn)移到有機(jī)相與烷基化試劑反應(yīng)。ROH+NaOHNa+OR－

+

H2O

Na+OR－

X－

X－水相ROH[Q+X－]

[Q+OR－]+X－不可逆反應(yīng)：[Q+OR－]+R’XR’OR+[Q+X-]有機(jī)相‖優(yōu)點(diǎn)(與Williamson相比較)

：

①相轉(zhuǎn)移催化合成醚類具有操作簡單，且反應(yīng)速度和產(chǎn)率都有所提高；②因?yàn)榉磻?yīng)在非極性介質(zhì)中進(jìn)行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負(fù)離子的溶劑化作用，有利于反應(yīng)的進(jìn)行；③醇或酚的負(fù)離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負(fù)電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負(fù)電荷間距離大，所以前者的負(fù)離子的活性高于后者。

例1：脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨(TBAI)存在下，在石油醚中與硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率60~93%。ROH+(CH3)2SO4TBAI,50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O++

例2：應(yīng)用PTC也可以合成芳基烷基醚類。－萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O－烷基化反應(yīng)。用－萘酚與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng),再以異丙胺胺化，可合成腎上腺素受體阻斷劑普萘洛爾(心得安)。HOHClCH2CHCH2OOCH2CCH2O+PTC

老工藝：收率50-60%，副產(chǎn)物多，精制困難。新工藝(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品質(zhì)量好。

普萘洛爾(心得安)，屬于β-受體阻滯劑?？芍委熜慕g痛和心律失常，也可用于治療高血壓。例3：局部麻醉藥普莫卡因合成的最后一步。

例4：鄰位香蘭醛采用PTC進(jìn)行甲醚化，使收率提高24%以上。OHCHOOMeOMeOMeCHO(CH3)2SO4,TEBA,40%NaOH6．環(huán)醚的形成鹵代醇分子內(nèi)消去鹵化氫反應(yīng)形成環(huán)氧化合物，實(shí)質(zhì)是分子內(nèi)的Williamson醚合成，反應(yīng)常在堿催化下進(jìn)行，堿可以用鈉氫、碳酸鉀、三乙胺、二乙基氨基鋰等。例如用這個(gè)方法可以合成心血管類藥物硝苯洛爾(nifenalol)的中間體2-(4-硝基苯基)環(huán)氧乙烷。

烯烴或含有雙鍵的化合物與過氧化物(過氧化氫或有機(jī)過氧酸)作用，常生成環(huán)氧乙烷衍生物，是藥物合成的重要中間體。

這個(gè)反應(yīng)還經(jīng)常用于合成含氧的雜環(huán)化合物，例如止吐藥那扎西隆(nazasetron)中間體的合成。

三、酯鍵的形成

1．醇及酚類的?；技胺宇愅ㄟ^酰化反應(yīng)可以合成酯，酰化劑可以用羧酸、酸酐或酰氯。羧酸與醇作用脫水生成酯是最常見的方法，一般用于結(jié)構(gòu)簡單的化合物，官能團(tuán)在酸性脫水劑存在下或高溫不發(fā)生副反應(yīng)等。

例如中樞神經(jīng)興奮藥甲氯芬酯(meclofenoxate)的合成。

?；劝Y(jié)構(gòu)簡單的羧酸對一些復(fù)雜醇羥基的?；?，也包含結(jié)構(gòu)復(fù)雜的羧酸對簡單醇羥基的?；?。例如用2-(6-甲氧基萘)乙酸對甲醇進(jìn)行酰化，得到中間體2-(6-甲氧基萘)乙酸甲酯，進(jìn)一步可以合成非甾體抗炎藥萘普生(naproxen)。

用丁酸酐對噻嗎洛爾(timolol)的羥基進(jìn)行丁酰化成丁酰噻嗎洛爾，提高了藥物的脂溶性。

噻嗎洛爾:用于治療高血壓病、心絞痛、心動(dòng)過速，對輕、中度高血壓療效較好，無明顯不良反應(yīng)，可與利尿劑合用。對治療青光眼，特別是原發(fā)性、開角型青光眼有良好效果。

如果生成的酯化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，為提高反應(yīng)活性和防止副反應(yīng)發(fā)生，需要采用較溫和條件進(jìn)行酯化，這時(shí)可以選用酰氯作?；瘎＠鐕娡芯S林(pentoxyverine)的制備以及尼麥角林(nicergoline)中間體的制備。噴托維林(咳必清):兼有中樞性和末梢性鎮(zhèn)咳作用。尼麥角林：急性或慢性腦血管障礙或腦代謝功能不良。2．羧酸或羧酸鹽的烷基化羧酸在堿性條件下或者羧酸鹽與鹵代烴反應(yīng)是合成酯的經(jīng)典方法，但是一般情況下，羧酸鹽只能與活性鹵代烴反應(yīng)才能得到滿意的結(jié)果。這個(gè)反應(yīng)的主要副產(chǎn)物是鹵代烴消除生成的烯烴衍生物，如果將反應(yīng)在DMF、DMSO或六亞甲基磷酰胺等非質(zhì)子極性溶劑中進(jìn)行，則可以避免副反應(yīng)的發(fā)生，而且反應(yīng)條件溫和，收率較高。

鎮(zhèn)咳藥奧昔拉定(oxeladin)中間體和肌肉松弛藥布替他酯(butetamate)都用此法進(jìn)行酯化。

這類反應(yīng)如果采用相轉(zhuǎn)移催化條件，則可以使反應(yīng)在中性、溫和條件下進(jìn)行，產(chǎn)物的收率和質(zhì)量都好。鎮(zhèn)咳藥肌肉松弛藥3．酮的Baeyer-Villiger(貝耶爾-菲林格)反應(yīng)某些酮類可以被過氧酸直接氧化成酯或內(nèi)酯，反應(yīng)過程中，與羰基碳相連的碳-碳鍵斷裂，氧原子插入形成酯。常用的過氧酸有過氧三氟乙酸、過氧苯甲酸、間氯過氧苯甲酸(m-CPBA)等。反應(yīng)機(jī)理：

過酸先與羰基進(jìn)行親核加成，然后酮羰基上的一個(gè)烴基帶著一對電子遷移到-O-O-基團(tuán)中與羰基碳原子直接相連的氧原子上，同時(shí)發(fā)生O-O鍵異裂。因此，這是一個(gè)重排反應(yīng)。具有光學(xué)活性的3-苯基丁酮和過酸反應(yīng)，重排產(chǎn)物手性碳原子的構(gòu)型保持不變，說明反應(yīng)屬于分子內(nèi)重排：不對稱的酮氧化時(shí)，在重排步驟中，兩個(gè)基團(tuán)均可遷移，但是還是有一定的選擇性，按遷移能力其順序?yàn)椋喝┭趸臋C(jī)理與此相似，但遷移的是氫負(fù)離子，得到羧酸。反應(yīng)實(shí)例：

傳統(tǒng)的Baeyer-Villiger反應(yīng)由于使用的有機(jī)過氧酸價(jià)格昂貴、毒性大，其運(yùn)輸和儲(chǔ)存均受到很大的限制，因而限制了其商業(yè)應(yīng)用。而用單加氧酶生物催化的Baeyer-Villiger反應(yīng)產(chǎn)生的許多中間體或產(chǎn)物可以被用來生產(chǎn)多種化學(xué)產(chǎn)品和藥物，在工業(yè)生物催化中有很好的應(yīng)用前景。4．酯交換通過酯交換反應(yīng)可以從一種酯制備另一種酯，該反應(yīng)可用于從低沸點(diǎn)酯制備高沸點(diǎn)酯。這個(gè)方法也特別適合于由結(jié)構(gòu)簡單的酯制備結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酯。

治療胃病的藥物格隆溴銨(glycopyrroniumbromide)中間體的合成。羧基交換發(fā)生酸解，即以羧酸的大羧基換酯的小羧基。酯-酯烷基交換發(fā)生酯解。四、碳-氧雙鍵(羰基)的形成

1．從含氮化合物的變換含有氰基的化合物與Grignard試劑作用是合成酮的最簡便方法之一，因?yàn)镚rignard試劑不與中間體酮亞胺加成，副產(chǎn)物較少。CH3CH2CN

+

C6H5MgBrCH3CH2C=NMgBrC6H5純醚CH3CH2C=OC6H5H2O,H+D

,

91%鄰氯苯甲腈與環(huán)戊基溴化鎂反應(yīng)生成酮，是合成麻醉藥鹽酸氯胺酮(ketaminehydrochloride)的關(guān)鍵中間體。氯胺酮:具有鎮(zhèn)痛作用的靜脈全麻藥。K粉，high粉

麻醉藥福莫卡因(fomocaine)的中間體也是由腈與Grignard試劑反應(yīng)而得。2．從碳-碳重鍵的變換碳-碳雙鍵(烯)和三鍵(炔)都可以被氧化生成羰基(酮)化合物。Wacker(威克)反應(yīng)乙烯在水溶液中，在氯化銅及氯化鈀的催化下，用空氣氧化得到乙醛：烯烴經(jīng)Wacker氧化可以得到酮，這是合成酮的一種重要方法，末端烯烴一般被氧化成甲基酮。反應(yīng)機(jī)理例如呼吸興奮藥洛貝林(lobeline)的合成?！具m應(yīng)癥】：主要用于各種原因引起的中樞性呼吸抑制。臨床上常用于新生兒窒息，一氧化碳中毒等。3.2碳